Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Tidig reumatoid artrit (RA) symtomduration 3 år Åtgärd: Behandling utan formaliserad styrning Rad: D08.04 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-08 i PubMed identifierade inga systematiska översikter men 1 enkelblind RCT [1] och 3 öppna RCT [2-4] med relevans för frågan. Efter granskning exkluderades två RCT [3-4] där alla behandlingsgrupper styrdes enligt fastställt protokoll och det fanns alltså ingen kontrollgrupp för konventionell behandling utan formaliserad styrning. Då kvarstod 2 RCT som granskades enl. nedan. Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år, Eponym Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Grigor C, 2004, TICORA [1] RCT, enkelblind 110 st 69 % kvinnor 54 år DAS28 4,6 RF 73 % SR 34 HAQ 1,9 Sjd-duration 20 mån Röntgenscore* 32 (Medelvärden i kontrollgruppen; inga signif skillnader med intervention) K: Rutin I: Schema med uppföljning 1 gång/månad och upptrappning av behandling vid otillräcklig effekt på DAS28 enl specifikt schema (50) Funktion (HAQ) Förbättring HAQ 0,47 vs 0,97 0,50 P<0,0025 Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Förbättring av DAS28 3,5 vs 1,9 1,6 Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI EULAR remission 65 % vs 16 % 49 % OR 9,7 95 % KI (3,9-23,9) Respons ACR70 eller EULAR good response ACR 70 respons 71 % vs 18 % 53 % OR 11 KI (4,5-27) EULAR good response K:82 % vs 44 % 38 % OR 5,8 KI (2,4-13,9)
Verstappen, 2007, CAMERA [2] RCT, Öppen * Sharp-van der Heijde score (0-448) 299 st, 66 % kvinnor Medelålder 53 år RF 625 SR 39 HAQ 1,2 Röntgenscore* 2,2 (Medelvärden i kontrollgruppen; inga signif skillnader med intervention) Inkl: Sjukdomsduration < 1 år I: Datorstyrd uppföljning efter i förväg uppsatta mått som bedömdes en gång/månad. Om respons inte uppnåddes stegvis ökning till 30 mg MTX/vecka (uppnåddes på 18 veckor). Fortsatt ingen respons MTX subkutant, MTX + Cyclosporin. Respons gav evaluering om sustained response och därefter stegvis minskning av MTX. K: Konventionell strategi med läkarbedömning var 3:e månad och samma eskalering av DMARD som i interventionsgruppen enl ovan. Förbättring HAQ 0,44 vs 0,39 0,05 NS Ej rapporterat Remission: Ej definierad enl ACR eller EULAR kriterier (innebär DAS28<3,34) Enligt denna definition: 35 % vs 14 % P<0,001 ACR 70 Ej rapporterat EULAR good response Ej rapporterat
Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Grigor C, 2004 [1] Acr 20/50 respons ACR 50 RESPONS 84 % vs 40 % 44 % OR 6,1 95 %KI (2,5-14,9) Progress av röntgenscore Larsen Sharp van Der Heijde (SHS) (modifierade) SENS SHS 4,5 vs 8,5 4,0 P=0,02 18 mån Röntgen Progress > mkvs Progress av Sharp van Der Heijde >6 poäng/år Ej rapporterat Vas global hälsa Förbättring VAS global hälsa 51 vs 21 30 Vas smärta Antal svullna leder Antal ömma leder Förbättring VAS smärta 45 vs 20 25 Förbättring svullna leder 11 vs 8 3 P=0,0028 Förbättring ömma leder 20 vs 12 8 P=0,0003 Verstappen, 2007, CAMERA [2] ACR 20 RESPONS 91 % vs 64 % 27 % OR 5,7 95 %KI (1,9-16,7) ACR50 respons 58 % vs 46 % 12 % P=0,018 efter 1 år ACR20 respons ej rapporterat SHS, 2 år K: medel 2,1 95 % KI (1,3-2,8) I: medel 1,9 95 %KI (1,0-2,7) p=0,9 Ej rapporterat AUC K: 31,2 KI (16,2 44,6) I: 19,0 (11,5 35.4) P<0,001 AUC K: 19,0 (9,5 34,1) I: 12,0 (5,0 24,3) P=0,001 AUC K: 4,7 (2,8-7,6) I: 2,7 (1,5-5,2) P<0,001 AUC K: 5,5 (2,8-9,2) I: 3,6 (1,9-6,0) P<0,001
Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling styrd av DAS28 eller DAS med förändringar enligt fastställt protokoll vs behandling utan formaliserad styrning Patientpopulation: Tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk/förändring i kontrollgruppen (Range) Absolut effekt mean eller range Relativ effekt (95 % CI) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 0,47 resp 0,39 0,05-0,50 Stor heterogenicitet mellan studierna och stora skillnader i utfall Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 1,6 1,9 Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) 18 16 % 49 % OR 9,7 95 % KI (3,9-23,9) Definition av remission i CAMERA uppfyller ej EULAR eller ACR-kriterier Respons enligt ACR70 kriterierna 18 18 % 53 % OR 11 95 % KI (4,5-27) Respons enligt ACR20 kriterierna 18 64 % 27 % OR 5,7 95 % KI (1,9 16,7)
Respons enligt ACR50 kritierna 18 40 % resp 46 % 12 % resp 44 % EULAR good response 110 (RCT) 18 44 % 38 % OR 5,8 95 % KI(2,4 13,9) Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad enligt van der Heijde 110(1 RCT) 18 resp 2 år 8,5 resp 2,1 4,0 resp 0,2 Stor heterogenicitet mellan studierna, baseline-nivåer högre i TICORA. Skillnader i utfall. VAS global hälsa 30 resp 12,2 I CAMEREA uppmätt med area under the curve 31,2 resp 21 VAS smärta 25 resp 7 I CAMERA uppmätt med area under the curve 20 resp 19 Svullna leder 3 resp 2 I CAMERA uppmätt med area under the curve 8 resp 4,7 Ömma leder 8 resp 2,1 I CAMERA uppmätt med area under the curve 12 resp 5,5
Kommentarer: Kliniskt relevanta skillnader observerades i åtminstone någon av de ingående studierna för samtliga avgörande effektmått. De två studierna hade jämförbara inklusionskriterier och ingående patienter och kontroller var jämförbara avseende sjukdomsaktivitet, ålder och sjukdomsduration. Ett observandum var stora baseline-skillnader i röntgenscore enligt SHS vilket är förvånande med tanke på övrig homogenicitet mellan baselinedata. För övrigt är resultaten något problematiska att sammanställa eftersom studierna, trots gemensam nämnare att styra behandling i interventionsgruppen efter DAS28 mot remission, i övrigt ej är likvärdiga avseende behandlingsstrategier och ej heller avseende uppföljningstid. Studierna använde sig t ex av olika farmakologiska behandlingsstrategier (TICORA med Sulphasalazine som initialt preparat, CAMERA med MTX som dito) och eskalering av behandlingen skilde sig också. TICORA studien gav även möjligheter till extra kortisoninjektioner (ej tillåtna i CAMERA) som kan spela en roll för resultaten, inte minst skillnader i utfall avseende ledfunktion. Remission i CAMERA-studien var ej definierat enligt EULAR eller ACR-kriterier vilket också försvårade sammanställning av dessa studier. Sammantaget tyder resultaten från vardera studien på att behandling med konventionella DMARD, styrd av evaluering med DAS28 inriktat på uppnående av remission leder till förbättrad klinisk effekt avseende klinisk remission och respons enl. ACR70 eller EULAR good response jämfört med behandlingsstrategi utan sådan styrning. Även röntgenologisk progress och funktion kan i viss mån dämpas mer effektivt med denna strategi, men där är resultaten ej lika tydliga. De viktiga effektmåtten global hälsa, smärta, ömma och svullna leder förbättrades även mer i båda studierna med intensiv behandling jämfört med kontrollgruppen. De redovisade studierna gäller huvudsakligen patienter med måttlig till hög sjukdomsaktivitet utan tidigare DMARD behandling. Referenser 1. Grigor, C, Capell, H, Stirling, A, McMahon, AD, Lock, P, Vallance, R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004; 364(9430):263-9. 2. Verstappen, SM, Jacobs, JW, van der Veen, MJ, Heurkens, AH, Schenk, Y, ter Borg, EJ, et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an openlabel strategy trial). Ann Rheum Dis. 2007; 66(11):1443-9. 3. Mottonen, T, Hannonen, P, Leirisalo-Repo, M, Nissila, M, Kautiainen, H, Korpela, M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet. 1999; 353(9164):1568-73. 4. Goekoop-Ruiterman, YP, de Vries-Bouwstra, JK, Allaart, CF, van Zeben, D, Kerstens, PJ, Hazes, JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(11):3381-90.
Litteratursökningar Databas via Databasvärd 2008-05-08 Ämnet Reumatologi Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Tillstånd 1 Odifferentierad artrit - tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog Tillstånd 2 Tidig Reumatoid artrit - Sjukdomsduration < 3 år 1. FT/tiab undifferentiated arthritis[tiab] 124 2. MH "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] AND "Early Diagnosis"[Mesh] 3. 1 or 2 241 4. 3 AND systematic[sb] 9 5. 6. ("Radiography"[Mesh] OR "Radiology"[Mesh] OR "radiography "[Subheading]) 7. 4 and 6 35 8. 122 714895 9. "Diagnostic Imaging"[Mesh] 1208148 10. 3 and 9 37 11. 12. ("magnetic resonance spectroscopy"[tiab] NOT Medline[SB]) OR "magnetic resonance spectroscopy"[mesh Terms] OR magnetic resonance[text Word] 13. 3 and 12 19 14. 15. "ultrasonography"[subheading] OR ("ultrasonography"[tiab] NOT Medline[SB]) OR "ultrasonography"[mesh Terms] OR ("ultrasonics"[tiab] NOT Medline[SB]) OR "ultrasonics"[mesh Terms] OR ultrasound[text Word] 16. 3 and 15 10 17. 338572 286966 18. "arthritis"[mesh Terms] OR Arthritis[Text Word] 179476 19. ("magnetic resonance spectroscopy"[tiab] NOT Medline[SB]) OR "magnetic resonance spectroscopy"[mesh Terms] OR magnetic resonance[text Word] 20. 18 and 19 AND systematic[sb] 40 21. 18 and 15 AND systematic[sb] 30 22. 18 and 6 AND systematic[sb] 91 23. 24. "methotrexate"[mesh Terms] OR methotrexate[text Word] 25. 3 and 25 21 338572 33704 26. "Antirheumatic Agents"[Mesh] 46365 27. Dmard[tiab] 704 28. 26 or 27 46545
29. 3 and 28 56 30. 31. 18 and 24 AND systematic[sb] 122 32. "arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR Rheumatoid Arthritis[Text Word] 33. 32 and 12 AND systematic[sb] 14 34. 32 and 15 AND systematic[sb] 14 92539 35. "Remission Induction"[Mesh] 22147 36. 35 and 32 AND systematic[sb] 12 37. tight control[tiab] 943 38. 37 and 32 22 39. "Time Factors"[Mesh] 765003 40. remission[tw] 81870 41. 32 and 40 and 26 447 42. "Early Diagnosis"[Mesh] 3347 43. 41 and 42 15 44. disease activity[tiab] 15033 45. 32 and 44 4023 46. 32 and 44 AND systematic[sb] 99 47. 45 and 42 31 48. 32 and 40 and 42 20 49. 42 and 12 and 32 17 50. 42 and 15 and 32 9 51. 52. 53.