Tourettes syndrom Aripiprazol 1 och 2 (Ecopipam en ny farmakologisk princip Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip) Guanfacin extended release Ny behandlingsalgoritm
Aripiprazol vid tics/ts Yoo, H. K., et al. (2013). "A multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study of aripiprazole in children and adolescents with Tourette's disorder." Journal of Clinical Psychiatry 74(8): Design 10-veckor multicenter, dubbelblind, RND PBOkontrollerad Barn och tonåringar (ålder 6-18 år) N=61 Tourette enl. DSM-IV Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) >= 22 Outcome: YGTSS förändring Aripiprazol 15.0 PBO 9.6 Outcome: CGI-I (mycket förbättrad) Aripiprazol 66% PBO 45%
Deskriptiva uppgifter Dosering Patientpopulationen överensstämmer med svenska patienter vad gäller kön och ålder Anmärkningsvis lite samsjuklighet med ADHD, ingen OCD Hög dos aripiprazole
Signifikant skillnad till Aripiprazols fördel Nytta/risk förhållande? Consort figur
Biverkningar aripiprazole vs PBO Aripiprazole was generally well tolerated no subjects discontinued medication because of intolerability 75.0%/71.4% in the aripiprazole/placebo treatment had emergent adverse events all graded as mild to moderate in severity
Biverkningar: aripiprazole vs PBO EPS: inga i någon av grupperna Vikt:: Aripiprazole: + 1.6 (2.0), P =.0001; PBO: - 0.2 (1.7), P =.56 - Signifikant gruppskillnad (P =.0055) BMI: aripiprazole + 0.5 (0.8), P =.0050; PBO - 0.1 (0.8), signifikant gruppskillnad (P =.0142) Bukomfång: aripiprazole +1.7 (3.7), P =.0062; placebo group + 0.1 [2.7], Signifikant gruppskillnad (P =.02) Insulin: ökning i aripiprazole grp (P =.0236): Prolactin: minskning i aripiprazole grp 6.0 (4.8) (P <.0001) äv. gruppskillnad mot PBO (P <.0001)
Design Vilken är den relativa nyttan av lägre respektiv högre doser aripiprazole? Är aripiprazole bättre än PBO
Consort diagram över RCT Anmärkningsvärt många sites (76 stycken => knappt 2 patienter/site Litet bortfall (< 10%) Diagnos Tourette baserat på KSADS Yale Global Tic Severity Scale Total Tic Score (YGTSS-TTS) 20 vid screening och baseline (randomization); Tics orsakar funktionspåverkan
LS mean (SE) change from baseline YGTSS Aripirazole >PBO högdos BL-> vecka 8 YGTSS: motor, vocal, & impairment ( p < 0.0001, p = 0.0001, and p = 0.0001, respective Lågdos BL -> vecka 8 YGTSS motor & impairment ( p = 0.0002 resp. p = 0.0033) vocal p= 0.0563) Tydlig dos-response relation Litet PBO-svar.
Biverkningar av aripiprazol Aripiprazol hade mer vanliga biverkningar än PBO, liten skillnad över dosgrupperna Så allvarliga biverkningar att behandlingen fick avbrytas förekom väsentligen i högdosgruppen Större viktökning( 7%) i låg-dos (18.2%) än i högdos gruppen (9.3%) eller placebogruppen (9.1%)
Slutsatser: aripiprazol vid TS kan användas med tillförsikt Nu finns två RCT med signifikant skillnad mot PBO god evidens (1A-B*) Tolereras väl MEN: god kontroll över viktökning måste ske, risk för metabola effekter kan ske över längre behandlingstid Aripiprazol nytta/risk kvot är inte oproblematisk Anmärkningsvärt höga doser aripirazol i kinesiska studien Är symptomen så svåra att behandling är motiverad Kan riskerna hanteras i det enskilda fallet *det fattas en systematisk review där heterogeniteten mellan studierna bedömts
Ecopipam en selektiv D 1 /D 5 antagonist Utvecklad som anti-obesitas LM, heller ingen anti-psykos verkan DRD1/mRNA uttryck i CNS är högst i dorsala striatum (caudateus och putamen) och i ventrala striatum (nucleus accumbens och «olfactory tubercle»). Lägre nivå av DRD1/mRNA uttryck förekommer i basolaterala amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus, och hypothalamus. NL/ANL har väsentligen D2 blockerande effekt D1 Tics handling med mål ( SFA) = målinriktat beteende (=OCD) Effekt även vid Tx-resistent OCD? - TS-lika symptom som upprepning, nuddning, arrangeringstvång m.fl.? D2 D1 D1 Vuxen data om effekt på tics/ts Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam RCT vid TS hos barn och ungdomar Ålder: 7-17, N=40 Samsjuklighet accepterad SSRI ok om stabil, stimulantia, DAblockare eller DA-agonister excluderade Inkl: TS och YGTSS >=20 Outcome: YGTSS, + ADHD-RS & CY- BOCS AE inkl. SI, Lab, EKG, vital signs, vikt Design: PBO-kontrollerad crossover, ITT, LOCF Doser mg/d : 50 om < 35 kg; 100 mg/d > 35 Svaghet: kort FU Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam efficacy YGTSS 4 veckor (motor & ljud tics): Ecopipam: YGTSS = - 5.6, SD=8.6 PBO: YGTSS = - 3.4, SD=5.8 p=.05 CGI 4 veckor (mkt/väldigt mkt förbättrad) Ecopipam/PBO: 38/18%, p=.08 Ingen effekt på ADHD/OC-spt ( ) AE: mild sedering, huvudvärk, GI spt marginellt mer än i PBO, SI=0 Inga psykiatriska AE mätta Viktpåverkan = 0, EKG/lab/ vital signs = 0 Påverkan från samsjuklighet ej rapporterad Första studien av D1-blockad i B&U-åren vid tics/ts Måttlig effekt på tics över 4 veckor Tolereras väl Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam vid TS Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam vid tics/ts Tolererades väl Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam vid tics/ts En enda studie => evidensen är svag, data stöds något av öppen vuxenstudie Bör inkluderas i algoritmen Då varken CBIT/HR eller aripiprazol ger effekt eller tolereras OCH DA-blockerande läkemedel med bättre evidens givit dålig kvot effekt/ae Då CBIT/HR gett dålig effekt och det finns särskilda skäl att undvika DA-blockerande LM, ex. vid fetma, diabetes, andra motoriska problem (än TS).. Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Deutetrabenzine (SD-809) vid TS Öppen studie för att utforska säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt vid TS Refererad av Coffey AACAP 2017
Var och hur verkar Deutetrabenzine Deutetrabenzine hämmar den vesiculära monoamintransportern typ 2 (VMAT2) Den tömmer därigenom presynaptisk dopamin effekt på syndrom med hyperkinesi inklusive tics? Ny farmakologisk princip för behandling vid TS Frågan om biverkningar ter sig särskilt viktig
Metoder Ålder: 12-18 year, N=23 Dosering: upp till 36 mg/day under 6 veckor Mål: adekvat kontroll av tics med bibehållen tolerabilitet för LM Underhållsdos: maxdos bibehölls under 2 veckor Fristående blindad symptomskattning med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och tic impact med TS-Clinical Global Impression (TS-CGI). Sekundära utfallsmått: Patient Global Impression of Change (PGIC). Säkerhet bedömdes med biverkningsskala (AEs), vital signs, kroppslig undersökning, 12-lead EKG, lab och andra skalor
Result - Mean (SD) BL 8 veckor YGTSS Total Tic Score - BL 31.6 (7.9) -> 11.6 (8.2) (37.6% reduktion (p<0.0001). TS-CGI förbättring 1.2 (0.81) poäng (p<0.0001). PGIC 75% av patienterna upplevede sig som bättre eller väldigt mycket bättre Genomsnittlig dos vid behandlingsslut = 32.1 mg/dag Utsättning av SD-809: statistiskt signifikant ökning på flera YGTSS delpoäng Inga allvarliga eller svåra AE rapporterades. Konklusion: SD-809 tolererades väl och gav kliniskt meningsfull förbättring av ticsen
Murphy TK, et al. (2017) Extended-Release Guanfacine Does Not Show a Large Effect on Tic Severity in Children with Chronic Tic Disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. Guanfacin extended release GXR vid TS Placebo kontrollerad RCT med GXR YGTSS/CGI state of the art mätmetoder Rigorös metodologi med Yale Child Study Centre som oberoende kvalitetsmonitor Konstighet: att man inte stratifierat RND för ADHD så att man fått samma fördelning i grupperna
Consort figur
Characteristics of Study Participants at Baseline (N= 34) Tics störning adekvat fördelat över grupperna Tics svårighetsgrad något ojämnt fördelad motortics ADHD skevt fördelad Dosering GXR: 2.6 + 1.1 mg & modal dos v 8 var 3mg (1-4 mg) Dosering PBO: 3.3 + 0.8 & modal dos v 8 var 4mg (2 4 mg)
YGTSS total score samt motor/vocal sub-scores Tic Symptom Self-Report (TSSR) parent severity rating GXR = PBO: F(1, 27) = 0.18, n.s. GXR: ES= 0.35 / PBO: ES = 0.38 BL 26.25 ± 6.61 -> 23.56 ± 6.42 BL 27.67 ± 8.7 -> 24.72 ± 10.54
Andra sekundära analyser Tics Severity SR (parent rating): GXR vs PBO n.s. GXR: ca 27 -> ca 16, ES = 0.55 n.s. PBO: ca 25 -> ca 23.5, ES = 0.06 CGI-I=Bättre/MKT bättre: GXE=PBO (19% vs. 22%] ADHD symptomen (ADHD RS): GXR=PBO GXR: ca 20 -> ca 15.5, ES = 0.33 n.s. PBO: ca 18 -> ca 14, ES = 0.19 YGTSS förändring vid TS+ADHD (n = 12): GXR=PBO, 2 poäng skillnad i båda grupperna
Adverse Events by Treatment Group in the 8-Week Trial Fler signifkanta skillnader vad gäller biverkningar än vad gäller effekt Trötthet/sedation Iriitabilitet, depression mm psyk AE Muntorrhet, HV,
Guanfacine ext. release Ecopipam och deutetrabenzine Påverkas behandlingsalgoritmen vid TS? Guanfacine/clonidine korttids. vs GXR? Design problem obalans ADHD i GRPer? Guanfacin effect inte helt motbevisad MEN extra noggrannhet i monitoreringen Ecopipam bara en studie alternativ till ondasetron vid behandlingsresistens deutetrabenzine bara en pilotstudie alternativ till ondasetron och ecopipam vid behandlingsresistens om alla behandlingar prövats
Tics Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm OCD more Impairing ADHD more Impairing tics interference/pain 1:st line CBIT/HR Treat OCD then assess Tic severity Treat ADHD then assess Tic severity Clonidine or Guanfacine Effective Monitor Ineffective or Not tolerate HR 2:nd line aripiprazole Effective Intolerable side effects Inadequate benefit Monitor Coffey AACAP 2010, 2014, samt PsyFarm 2018, modiferad Ivarsson 2018-12-04 Intolerable side effects Inadequate benefit ANL-Monitor Asses efficacy/monitor 3:rd line DA-Rec blocking meds: risp, Halo, pimo.. 5HT3 ondansetron ecopipam, (deutetrabenzine)