Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Tidig reumatoid artrit (RA) symtomduration 12 månader Åtgärd: Bestämning av anti-ccp antikroppar + RF vs. bestämning enbart av anti-ccp antikroppar vs. bestämning enbart av RF Rad: D05.01-D05.03 Metod: Vid litteratursökning i PubMed 2008-07-09 identifierades 26 systematiska översikter och 145 RCT med söktermer enligt sammanställning av litteratursökning nedan. Vid kompletterande sökning i PubMed 2008-12-03 identifierades 252 översiktsstudier, 39 RCT och 150 kliniska studier (se sammanställning av litteratursökning). Samtliga abstracts från båda söktillfällena granskades för att identifiera studier som berörde anti-ccp antikroppars och/eller RF med avseende på prediktion av sjukdomsförlopp vid tidig RA med symtomduration < 12 månader. Det saknades systematiska översikter och RCT med adekvat avgränsning. Två kliniska studier med adekvat avgränsning hittades. Tabell 1. Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Prediktion av utveckling av lederosio-ner på röntgen Effektmått B Prediktion av förändring av Sharp/vd heijde score Effektmått C Prediktion av Förändring av Larsen score Övrigt Meyer, 2003 [1] Prospektiv kohortstudie. Uppföljningstid 5 år Tidig RA < 12 mån symtom vid inklusion. Minst 4 av 1987 års ACR-kriterier för RA N = 191 Bestämning av anti-ccp1 antikroppar (ELISA; Immunoscan RA; Eurodiagnostica) cut-off 50 arbiträra enheter/ml OR 2,5 C (95 % KI 1,2-5,0) Sens C 67 % Spec C 57 % PPV C 64 % NPV C 58 % Bestämning av RF (inhouse ELISA) cut-off 20 IU/ml OR 0,7 C (95 % KI 0,3-1,5) Sens C 69 %
Spec C 24 % PPV C 47 % NPV C 45 % Bestämning av anti-ccp och RF (enligt ovan) OR A 2,5 (95 % KI 0,9-6,8) Sens A 72 % Spec A 49 % PPV A 37 % NPV A 81 % OR B 1,8 (95 % KI 0,4-7,8) Sens B 67 % Spec B 55 % PPV B 40 % OR A 2,3 (95 % KI 1-5,5) Sens A 67 % Spec A 54 % PPV A 61 % NPV A 59 % Forslind, 2004 [2] Prospektiv kohortstudie Uppföljningstid 2 år Tidig RA < 12 mån symptom vid inclusion. Minst 4 av 1987 års ACR-kriterier N = 379 Bestämning av anti-ccp2 antikroppar (ELISA; Immunoscan RA; Eurodiagnostica) cut-off >25 U/ml NPV B 73 % OR CX 3,6 (95 % KI 2,3-5,7) Sens CX 71 % Spec CX 65 % PPV CX 65 % OR C 2,9 (95 % KI1,8-4,6) Sens C 68 % Spec C 58 % PPV C 64 % X = Utfallsvariabel är radiologisk ledskada definierad som Larsen score 10 (medianvärde efter 2 år). Ej helt ekvivalent
Bestämning av RF (Agglutinationstest; Serodia RA; Fujirebio Inc) cut-off 20 IU/ml NPV CX 66 % OR CX 2,7 (95 % KI 1,7-4,3) Sens CX 73 % Spec CX 61 % PPV CX 61 % NPV CX 63 % NPV C 62 % OR C 2,6 (95 % KI 1,6-4,1) Sens C 72 % Spec C 50 % PPV C 61 % NPV C 62 % med lederosioner (avgörande effektmått), då det är möjligt att uppnå Larsen score 10 med bara grad I- förändringar (se beskrivning av Larsen score i bilaga). NS = not significant Bestämning av anti-ccp antikroppar + RF (enligt ovan) OR anti-ccp D 4,7 (95 % KI 2,5-8,7) OR D anti-ccp 3,0 (95 % KI 1,7-5,2) OR RF D NS OR D RF NS Sens D 79 % Sens D 75 % Spec D 77 % Spec D 75 % PPV D 79 % PPV D 77 % NPV D 77 % NPV D 73 % A = För både anti-ccp och RF positiva vid inklusion, ej korrigerat för andra variabler B = För RF neg och anti-ccp pos vid inklusion, ej korrigerat för andra variabler C =Univariat analys. D = Multivariat analys med inklusionsvärden för: Larsen score, anti-ccp, RF, SR, CRP, ålder, rökstatus, kön
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Kan mätning av anti-ccp antikroppar och RF säkrare prediktera utveckling av lederosioner på röntgen och progress av ledröntgenförändringar än mätning av vardera antikropp var för sig? Patientpopulation: Tidig RA symtomduration 12 månader Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Studiekvalitet Överförbarhet Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer OR 3 anti-ccp 3,6 (95 % KI 2,3-5,7) Sens 3 anti-ccp 71 % Spec 3 anti-ccp 65 % 1 Framgår ej om användning av DMARDs och steroider skilde sig mellan grupperna Prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen 570(2) Vissa men inte allvarliga begränsningar 1 Effektmåttet i den ena studien ej helt ekvivalent med det fördefinierade 2 PPV 3 anti-ccp 65 % NPV 3 anti-ccp 66 % OR 3 RF 2,7 (95 % KI 1,7-4,3) Sens 3 RF 73 % Spec 3 RF 61 % PPV 3 RF 61 % Låg (++) 2 Utfallsvariabel i [2] är radiologisk ledskada definierad som Larsen score 10 (medianvärde efter 2 år). Ej helt ekvivalent med lederosioner, då det är möjligt att uppnå Larsen score 10 med bara grad I- förändringar (se beskrivning av Larsen score i bilaga). Kort uppföljningstid i [2] 3 Data finns bara i en studie [2] NPV 3 RF 63 % OR anti-ccp + RF
2,5-4,7 (95 % KI 0,9-8,7) Sens anti-ccp + RF 72-79 % Spec anti-ccp + RF 49-77 % PPV anti-ccp + RF 37-79 % NPV anti-ccp + RF 77-81 % OR anti-ccp 2,5-2,9 (95 % KI 1,2-5,0) Sens anti-ccp 67-68 % Spec anti-ccp 57-58 % Prediktion av förändring av Larsen score eller Sharp/van der Heijde score 570(2) Vissa men inte allvarliga begränsningar 1 Något kort uppföljningstid i [2] PPV anti-ccp 64 % NPV anti-ccp 58-62 % Låg (++) OR RF 0,7-2,6 (95 % KI 0,3-4,1) Sens RF 69-72 %
Spec RF 24-50 % PPV RF 47-61 % NPV RF 45-62 % OR anti-ccp + RF 2,3-3,0 (95 % KI 1-5,5) Sens anti-ccp + RF 67-75 Spec anti-ccp + RF 54-75 % PPV anti-ccp + RF 61-77 % NPV anti-ccp + RF Kommentarer: För prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen har anti-ccp antikroppar något högre OR, specificitet, PPV och NPV, men något lägre sensitivitet jämfört med RF. Kombinationen anti-ccp antikroppar och RF har något högre NPV, men är i övrigt likvärdig med antikropparna var för sig. För prediktion av förändring av röntgenscore har anti-ccp antikroppar något högre OR, specificitet, PPV än RF och likvärdig sensitivitet och NPV som RF. Kombinationen av anti-ccp antikroppar och RF har något högre specificitet, PPV och NPV jämfört med antikropparna var för sig. OR för kombinationen av anti-ccp antikroppar och RF är på samma nivå som OR för bara anti-ccp antikroppar. Framför allt skillnaden i NPV mellan kombinationen anti-ccp antikroppar och RF och antikropparna var för sig är kliniskt relevant. Studiekvaliteten nedsätts av att det inte anges i någondera av studierna om användningen av DMARDs och/eller steroider skilde sig mellan grupperna. Validiteten nedsätts av att utfallsvariabel utveckling av radiologisk ledskada i [2] ej helt överensstämmer med fördefinierat effektmått utveckling av lederosioner på röntgen. Det saknas underlag för evidensgradering av det avgörande effektmåttet prediktion av funktionshinder (HAQ), samt de viktiga effektmåtten prediktion av SENS, global funktion, arbetsförmåga och mortalitet. 59-73 %
Referenser: 1. Meyer, O, Labarre, C, Dougados, M, Goupille, P, Cantagrel, A, Dubois, A, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis. 2003; 62(2):120-6. 2. Forslind, K, Ahlmen, M, Eberhardt, K, Hafstrom, I, Svensson, B. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-ccp). Ann Rheum Dis. 2004; 63(9):1090-5.
Litteratursökningar PubMed 2008-07-09, 2008-12-09 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek RA Bestämning av anti-ccp och RF 080709 1. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80915 2. rheumatoid arthritis[tiab] NOT medline[sb] 2257 3. early rheumatoid arthritis[tiab] 897 4. 52 or 53 or 54 82867 5. cyclic citrullinated peptide*[tiab] 374 6. anti-ccp antibodies[tiab] 161 7. "cyclic citrullinated peptide "[Substance Name] 295 8. anti-cyclic citrullinated peptide[tiab] 265 9. anti-cyclic citrullinated protein*[tiab] 6 10. ("Biological Markers/analysis"[Mesh] OR "Biological Markers/diagnostic use"[mesh] OR "Biological Markers/immunology"[Mesh]) 186749 11. "Autoantibodies"[Mesh:NoExp] 44439 12. "Peptides, Cyclic"[Mesh] 83546 13. 56-63 (OR) 310135 14. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7248 15. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 159 16. 65 or 66 7404 17. 64 or 67 316260 18. 68 and 55 8948 19. 68 and 55 Limits: Humans, Systematic Reviews 26 20. 68 and 55 Limits: Humans, Randomized Controlled Trial Prognostiska faktorer 080709 145 21. ("Arthritis, Rheumatoid/blood"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/chemistry"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/classification"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/diagnosis"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/genetics"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/immunology"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/pathology"[Mesh]) AND Limits: Humans, English, Systematic Reviews 22. 72 Limits: published in the last 5 years, Humans, Randomized Controlled Trial, English 23. prognostic factor*[tiab] or predict*[tiab] 573858 24. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80915 25. rheumatoid arthritis[tiab] NOT medline[sb] 2257 26. 75 or 76 82844 27. 77 and 74 2383 28. 77 and 74 Limits: Humans, Systematic Reviews 32 162 144
29. 77 and 74 Limits: Humans, Randomized Controlled Trial RA Bestämning av accp och RF 081203 97 30. "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 81918 31. rheumatoid arthritis[tiab] NOT medline[sb] 2566 32. early rheumatoid arthritis[tiab] OR early RA[tiab] 1273 33. 52-54 (OR) 84217 34. cyclic citrullinated peptide*[tiab] 409 35. anti-ccp antibodies[tiab] 172 36. "cyclic citrullinated peptide "[Substance Name] 327 37. anti-cyclic citrullinated peptide*[tiab] 306 38. anti-cyclic citrullinated protein*[tiab] 6 39. ("Biological Markers/analysis"[Mesh] OR "Biological Markers/diagnostic use"[mesh] OR "Biological Markers/immunology"[Mesh]) 192298 40. "Autoantibodies"[Mesh:NoExp] 45138 41. "Peptides, Cyclic"[Mesh] 84795 42. anti citrullinated peptide*[tiab] or CCP[tiab] or CCP2[tiab] 1459 43. 158-166 (OR) 318432 44. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7273 45. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 188 46. 168-169 (OR) 7458 47. 167 or 170 324583 48. 171 and 157 9132 49. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, English, Danish, Norwegian, Swedish, Systematic Reviews 50. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Review, English, Danish, Norwegian, Swedish 51. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Randomized Controlled Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 52. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish Prognostiska faktorer 2008-12-09 13 252 39 150 53. prognostic factor*[tiab] or predict*[tiab] 596983 54. ("Arthritis, Rheumatoid/genetics"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid/immunology"[Mesh]) 17949 55. rheumatoid arthritis[tiab] NOT medline[sb] 2600 56. 178 or 179 20545 57. 180 and 177 725 58. 180 and 177 Limits: Systematic Reviews 7 59. 180 and 177 Limits: Randomized Controlled Trial 12 60. 180 and 177 Limits: Clinical Trial 46 61. 180 and 177 Limits: Publication Date from 2008 127
PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga: Förkortningar och förklaring av effektmått Anti-CCP antikroppar = anti-kroppar mot cyclic citrullinerad peptid/protein Anti-CCP 1= tidigare testmetod Anti-CCP2 = senare testmetod med något högre sensitivitet än anti-ccp1 OR = odds ratio Sens = sensitivitet Spec = specificitet ACR = American College of Rheumatology 1987 års ACR-kriterierna för RA= 1. Morgonstelhet 1 timme. 2. Artrit i minst 3 ledområden. 3. Artrit i hand. 4. Symmetrisk artrit. 5. Reumatoida noduli. 6. Positiv reumafaktor (RF). 7. Typiska röntgenförändringar i handskelett. Minst 4/7 kriterier ska vara uppfyllda, kriterie 1-4 i minst 6 veckor Larsen score= Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner vid granskning av röntgenbilder av hand-och fotskelett. De leder/ledområden som ingår graderas enligt en skala I-V, där grad I-förändringar innebär mjukdelssvullnad eller periartikulär urkalkning eller minskad ledbroskhöjd, men inga säkra erosioner. Total Sharp score modifierad enligt van der Heijde= Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder av hand-och fotskelett. SENS =Simple erosion narrowing score. Förenklad metod att kvantifiera ledskador genom att summera antalet leder med erosioner och minskad ledbroskhöjd Ledfunktion mätt med HAQ= health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0= ingen upplevd funktionsnedsättning).