Invasiva svampinfektioner Gisela Otto VO Infektionssjukdomar SUS Lund 181109
Svamp/Fungus > 100 000 arter ca 100 arter humanpatogena ca 500 arter associerade till human sjukdom majoriteten opportunister Eukaryota mikrober med cellvägg fra saprofyter - jord och organiskt material inhalation, peroralt intag eller traumatiskt
Svamp Jästsvamp Candida albicans, glabrata, krusei, parapsilosis, guillermondi, Sacharomyces Cryptococcus Malazzesia Histoplasma* Pneumocystis Mögelsvamp Aspergillus fumigatus, flavus, terreus Mucormycosis mucor, rhizopus, rhizomucor, absidia Fusarium Penicillium Scedosporium
Invasiva Svampinfektioner Successiv ökning av invasiva svampinfektioner Invasiv candida Candidemi Disseminerad candidainfektion Kirurgisk buk Invasiv aspergillos Pneumocystis jiroveci Mucormycosis Fusarium Kryptokockos Endemisk invasiv svamp (Blastomycos, Histoplasmos, Coccidioidomycos) Scedosporium, m m Febril neutropeni empirisk svampbehandling
Diagnostik Odlingar Blod Candida, Cryptococcus, andra invasiva jästsvampar, Fusarium 3 odlingar sensitivitet 50 75% för Candida. Tid till positivt fynd. överväg svampflaska (mycosis) vid hög risk Fokala tex luftvägar Mögelsvamp låg sensitivitet. Specificitet kontamination/kolonisation Resistensbestämningar problematiska Mikroskopi Mikroskopi bakt lab Rek vid aspergillus, mycormykos, andra trådsvampar. Högre sensitivitet än enbart odling. Färgningar. Immunofluoroscens pneumocystis lägre sens vid icke HIV-PCP. Specificitet 100 % PAD, cytologi
Diagnostik Nukleinsyrepåvisning PCR Pneumocystis jirovecii-pcr Luftvägar Sens BAL ca 100 %. NPV 100%. Låg specificitet. Kvantitativt PCR? Generell svamp-pcr 18S (rrna-gen) Låg sens. Kräver högt innehåll av svamp. Aspergillus-PCR fortf ej standard Blod, luftvägar Sens ca 80 %, spec ca 78 %. Likvärdigt GM Bilddiagnostik CT, MR, ultraljud mm Immunsuppression/defekt minskad visualisering Pulm; CT >>> slätrtg
Diagnostik Biomarkörer Beta-D-glukan - (1 3)-β-D-glukan De flesta arter utom Cryptococcus, Mucorales. Högt NPV. Två prover Pneumocystis sens ca 94 %, spec ca 84 %. Höga värden. Invasiv aspergillus och candida sens ca 80 %, spec ca 88% Falskt positiv? blodprod, gamma, betalaktamantibiotika, kompresser, bakteriella inf, kontamination, hemodialys, bypass Galaktomannan (= Aspergillus-antigen) Främst Aspergillus spp. Bäst neutropena. Sämre vid antimykotika. Serum; sens 78 %, spec 85 %, cut off 0,5. Variation studier. BAL; sens 93 %, spec 87 %, cut off 0,5---0.8? Falskt positiv? mögel tex penicillium, vissa bakterier, antibiotika (pip/taz) Arabinitolkvot Candidarter ej glabrata och krusei Få studier, varierande resultat. Låg sens icke-neutropena. Lund och Umeå. Cryptokockantigen Mycket hög sens och spec. Bäst likvor.
Antifungala medel Azoler (triazoler) flukonazol (Diflucan, Flukonazol) voriconazol (Vfend, Voriconazol) itrakonazol (Sporanox)* posaconazol (Noxafil) (isavuconazol (Cresemba)) Polyener amfotericin B (Fungizone) lipidformulering av amfotericin B (Ambisome) Echinocandiner caspofungin (Cancidas, Caspofungin) micafungin (Mycamine) anidulafungin (Ecalta) Flucytocin (Ancotil)
Candida C albicans, C glabrata, C krusei, C tropicalis, C parapsilosis, C guillermondi m fl Normalflora slemhinnor, magtarmkanal mm Stomatit, esofagit, bronkit, candiduri pneumoni extremt ovanligt Invasiv candida Lokala infektioner t ex bukhåla, urinvägar, skelett Hematogent disseminerade infektioner Candidemi Akut disseminerad candidiais (ADC) Kronisk disseminerad candidiasis (CDC)
Riskfaktorer för candidemi CVK TPN Bredspektrumantibiotikum Stor kirurgi fra buk Immunosuppression Steroider Neutropeni Cytostatika Njursvikt Brännskada, omfattande Malnutrition Prematuritet
Candida diagnostik odling och direktmikroskopi ögonbedömning - endoftalmit/chorioretinit ultraljud, CT, MR - abscesser, mikroabscesser D/L-arabinitolkvot i urin, b-d-glukan serum kolonisationsodlingar antigentester samt PCR - under utveckling och utvärdering. antikroppstester av litet värde
Candidemi/Akut disseminerad candidiasis Ospecifika symtomen, antibiotikarefraktär feber Candidemi Svår sepsis hos ca 7 % -> septisk chock 15 % Ökad mortalitet - ca 30 % IVA patienter Försenad eller inadekvat terapi, kvarvarande CVK Organengagemang ögon (endoftalmit/chorioretinit), hud, njurar, hjärta (endokardit), skelett och CNS
Candidemi
Candidachorioretinit
Kronisk disseminerad candidiasis Hematologiska patienter med neutropenifas Abscesser i fr a lever och mjälte andra organ t.ex. njurar och lungor Låggradig feber, sjukdomskänsla, buksmärtor samt stegring av ALP symptom oftast korrelerade till återkomst av neutrofiler
Hepatosplenal candidiasis
Terapi vid invasiv candidainfektion Inled intravenöst Fortsätt blododla behandling vid fungemi fortsättes tom 2 veckor efter negativ blododling. Blododlingar ofta fortsatt positiva i flera dygn trots adekvat terapi (studie 19 resp 10% efter 4 resp 7 d). Efter förbättring peroralt fluconazol/voriconazol/posaconazol Ögonundersökning inom 2 veckor endoftalmit/chorioretinit behandlas 6 12 v Akut diss candidiasis 1 3 mån, beror på ISS* Kron diss candidiasis lång behandlingstid (mån, år), beror på ISS* *ISS= Immunsuppressionsstatus
Terapi vid invasiv candidainfektion Flukonazol, vorikonazol, posakonazol Caspofungin, anidulafungin, micafungin Ambisome Behandla alltid candidemi Risk nedslag olika organ. Bedöm ögonbottnar. Vid sepsis echinocandin! caspofungin 70 mg/m 2 x1 dag 1, sen 50 mg/m 2 x 1 micafungin 100mg x 1 om >40 kg, 2 mg/kg/d om < 40kg
Varför echinocandin vid candidasepsis? Brett candidaspektrum Resistens ovanligt Fungicidi Relativt få biverkningar Relativt få läkemedelsinteraktioner Biofilmsaktivitet Jmf RCT visar superiority vs fluconazol outcome terapi, mortalitet Rekommendation ESCMID 2012, SITI/ISC 2013, ITALIC 2013 osv
Terapi vid olika candidaarter C albicans fluconazol 12 mg/kg x1 dag 1, sen 6 12 mg/kg mg x 1 svår sepsis, instabil echinokandin initialt, efter stabilisering flukonazol C parapsilosis fluconazol 12 mg/kg x1 dag 1, sen 6 12 mg/kg mg x 1 echinokandin ok C glabrata, C krusei caspofungin 70 mg/m 2 x1 dag 1, sen 50 mg/m 2 x 1 micafungin 100mg x 1 om >40 kg, 2 mg/kg/d om < 40kg Ambisome 3 ( 5) mg/kg x 1 voriconazol laddningsdos x 2 i 24 tim, sen ordinarie dos x 2, enligt vikt och ålder posaconazol
Intravasala katetrar Intravasala katetrar ska avlägsnas vid fungemi fritt intervall, nytt kärl mortalitetsökning om ej Om ej går rekommenderas terapi med Echinokandiner Ambisome
Candida i luftvägar - lunga Kolonisation kontamination Aktuell patogen? VAP studier ökad mortalitet (OR 2,38) och LOS Trauma studier mfl ej behandling, ej skillnad outcome Studie inflammatoriska markörer (samma), ökad mortalitet CANTREAT study n=61 anidulafungin vs placebo outcome ingen skillnad. = marker of disease severity and inflammation
Intrabdominell candidainfektion IAC -/+ fungemi (10 15%), hög attributable mortality (40 50 %) Riskfaktorer svår akut pancreatit, nekrotiserande nylig operation inkl transplantation, upprepade op, GI läckage multipel candidakolonisation m m Empirisk behandling vid intraabdominell infektion med starka riskfaktorer kan övervägas upprepade op, GI-perforation, anastomosläckage, multipla kolonisationslokaler Behandla ej positiva dränodlingar om > 24 tim Behandla adekvata odlingar även om andra patogener
Indikation behandling inom intensivvård och efter större kirurgi Säkerställd invasiv candidainfektion skall behandlas Växt jästsvamp i blododl fr perifert kärl el CVK normalt steril vätska, tex likvor, led- el pleuravätska prov taget sterilt från ej dränerad abscess peritonealdialysvätska vid peritonit Jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal Kliniska infektionssymptom överväg behandling vid; Växt jästsvamp på CVK-spets i peritonealvätska vid peritonit efter föregående tarmläckage från icke-steril lokal vid misstänkt lokalt invasiv svampinfektion Antibiotikarefraktär feber/inflammation hos koloniserad pat m multipla riskfaktorer utan annan påtaglig inflammationsorsak
Aspergillus Mögelsvamp. Vanlig i omgivningsmiljön. Inandning av sporer. Kolonisation/Infektion Undvik byggarbetsplatser, komposter, ladugårdar, silos, rota ej i fuktiga och mögliga hus mm. Aspergillom i preformerade hålrum tex lunga, sinus Allergisk bronkopulmonell aspergillos Invasiv aspergillos spridning till fra lunga, CNS, sinus, tracheobronker och andra organ angioinvasiv
Riskfaktorer Långvarig neutropeni allohsct cytostatikainducerad neutropeni Höga doser steroider Kronisk cellulär immundefekt organtransplantation lunga 3 15 %, hjärta-lunga, lever immunsuppression vid autoimmun sjd osv AIDS Svår GVHD med steroidbehandling CMV-infektion Tidigare invasiv svampinfektion CGD 1-2 % av IVA-patienter har växt i luftvägsodlingar < 1% om ej steroider kolonisation eller infektion?
Invasiv aspergillos Antibiotikarefraktär feber Hosta, hemoptys och andningskorrelerade bröstsmärtor Hjärnabscess, ev. med akuta cerebrovaskulära symtom CT/HR-CT positiv odling från BAL och sterila borstprov (en pos = låg spec) biopsi med histologi och odling antigentest - galaktomannan BAL > serum - b-d-glukan - ospec
Ref. Stark P, UCSD. Orr, Cancer 1978. Air Crescent Sign
Behandling invasiv aspergillos Primär terapi 1) Voriconazol laddningsdos x 2 i 24 tim, sen ordinarie dos x 2, enligt vikt och ålder Alternativ terapi 2) Ambisome 3-5 mg/kg/d iv x 1 3) (isavuconazol Cresemba) Salvage posaconazol echinocandin - Caspofungin, Cancidas Samma dosering oavsett organmanifestation
Behandlingsduration Läkningsförlopp på CT/MR Obs! 7-10 d tillväxt Följ inflammatorisk reaktion, förhöjt galaktomannan Utveckling av underliggande immunförsvar Minska immunsuppression BM-återhämtning (ej GCSF) Minst 6-12 veckor, vid fortsatt immunsuppression minst 12 veckor Immunstatus - utveckling Lokalisation Förbättringsutveckling Sekundärprofylax vid immunsuppression
Voriconazol Absorberas snabbt och nästan helt. Varierande konc! Elimination via leverns P450-isoensymer Dåliga metaboliserare 3 5 % Interaktioner frekvent, kolla FASS! Koncentrationsbestämning Efter 1 vecka Fra peroral terapi, även terapisvikt, biverkningar, tveksam absorption, leversvikt, svåra infektioner, interaktioner >1 mg/ml - <5,5 mg/ml dalvärde Biverkningar synförändringar 30 %, övergående, hallucinationer leverpåverkan ca 15 %, hudreaktioner 15%, fra fotosens/fotodermatos, ökad risk hudcancer långtid elektrolytpåverkan, hypoglykemi, konfusion/psykiska spt
Amfotericin B Intravenöst Lipidformuleringen mindre toxisk Biverkningar vanliga följ blodbild, njurfunktion och elektrolyter. Hydrera patienten. Vid invasiv aspergillusinf rek Ambisome 5 mg/kg iv
Övriga Posaconazol Godkänt för terapiresistent IA eller intolerans Rel likvärdig in vitro aktivitet jmfr vorikonazol men kliniska studier saknas Biverkan fra GI-störning Ej vid vorikonazol-svikt Caspofungin Godkänt för terapiresistent IA eller intolerans Studier primärterapi saknas Få interaktioner, väl tolererat Godkänt invasiv candida aspergillus vid intolerans eller terapiresistens empirisk svampbehandling vid neutropen feber
Empirisk svampbehandling vid febril neutropeni Empiriska svampbehandling från start vid svår sepsis/septisk chock Antibiotikarefraktär feber hos neutropena högrisk patienter (NEJM 2002, Corey L) Svampinfektion känslig för empirisk terapi 40% Resistent svampinfektion 5% Bakterieinfektion 10% Toxoplasmos, mycobakterier, legionella m fl 5% Virusinfektion 5% GVHD 10% Läkemedelsfeber, tumörnekros mm 25% Tillägg empirisk svampbehandling övervägs efter 4 7 dgr om fortsatt eller återkommande feber hos neutropen högriskpatient med förväntad neutropeni > 7 dgr och ej känd febergenes
Empirisk svampbehandling vid febril neutropeni caspofungin (Cancidas) (anidulafungin (Ecalta), micafungin (Mycamine) ) voriconazol (Vfend) om suspekt aspergillus Ambisome 3 5 mg/kg x 1 ev posakonazol, ev flukonazol (om opåverkad, ej resistensrisk, ej profylax) Empirisk behandling fortgår tills diagnos alternativt tills N > 0,5 alternativt annan bedömning Pågående svampprofylax innebär påtagligt minskad risk svampinfektion fra om antimögelprofylax
Mucormycosis (fd zygomykos) Näst vanligaste mögelinfektionen hos immunsupprimerade Rhizopus, rhizomucor, mucor, absidia, lichtheimia mfl Inhalation av sporer Riskfaktorer: diabetes, steroider, SOT, HSCT, järn-overload, IVM, brännskada Rhinocerebral (start sinuit), pulmonell, gastrointestinal, kutan eller disseminerad sjukdom Angioinvasiv, vävnadsdestruerande PAD, odling (ej GM, ej BDG) kolonisation/kontamination/infektion Kirurgi + antifungal terapi 1. Ambisome 5 mg/kg - iv flera veckor tills klinisk klar förbättring 2. isavuconazol om ej Ambisome 3. posaconazol/isavuconazol step-down, salvage minst 12 veckor utvärdera klinik, rtg-bild och immunsuppressionsstatus
Fusarium Mögelsvamp hyalohyphomycosis. > 100 arter Jord, luft, vatten, växter. Global fr a inhalation, även hudskador Fusarium solani, F oxysporon, F verticillioides, F profileratum.. Invasiv, disseminerad inf - mortalitet 60-80 (100) % mkt grav immundefekt (allosct +/- GVHD, neutropena hematologiska maligniteter) Feber + hudutslag angioinvasiv och vävnadsdestruerande tromboser, infarkter, nekroser, svarta lesioner slemhinnor, hud hud (75 %) multipla, smärtsamma, erytematösa papler - svarta nekroser lunga, sinus, multipla organ Blododlingar positiva 40 60 %. Odlingar + PAD. BDG pos, GM neg i regel. Ambisome 5 (-10) mg/kg/d iv Voriconazol, ev posaconazol, ev isavuconazol Step-down ev peroralt voriconazol/isavuconazol/posaconazol Minska immundefekt!
Pneumocystis Pneumocystis jiroveci hela världen, fra norra halvklotet luftburen i miljön, smitta person-person 5 15 % av allo HSCT resp SOT utan profylax interstitiell pneumoni torrhosta, hypoxi feber, låg - hög successivt - abrupt insjuknande mortalitet obehandlad 90 100 %, behandlad 35 50 % (svår 65 %) diagnostik Rtg pulm, HR-CT thorax immunofluoroscens på BAL, sputum PCR på BAL, sputum, munsvalgsköljvätska negativ PCR BAL högt negativt prediktivt värde Ct värde lågt talar för infektion 1,3b-D-glukan mycket hög känslighet vid PCP, ofta höga nivåer, ej specifikt LD
Ground-glass
Behandling Pneumocystis Trimetoprim-sulfamethoxazole 15 resp 75 mg/kg/d iv el po tredubbel normaldos Clindamycin + primaquine Pentacarinat iv nefrotox Ev prednisolon vid uttalad hypoxi, andningspåverkan Mild måttlig PCP; Trimetoprimsulfa Clindamycin + Primaquine (trimetoprim + dapson, atovaquone) 21 dgr, förbättring inom 7 dgr Profylax (ALL, allosct, SOT, autosct lymfom, steroider >20 mg/d i > i mån fr a komb IS) Trimetoprim-sulfa - dagligen alt dubbel dos tre ggr/vecka alt 2 d/vecka m m Pentacarinatinhalation, ev Pentamidin iv (atovakvon (Wellvone), dapson (Avlosulfon) )
Kryptokockos Cryptoccous neoformans Subakut meningit feber, långvarig huvudvärk, tecken till intrakraniell tryckstegring och personlighetsförändring Även andra organ, tex hud Ingångsport oftast lungor lungsymptom DM, odling likvor och blod, antigenpåvisning likvor, serum, BDG negativ Ambisome + flucytosin i 14 dgr, därefter flukonazol i högdos 8 veckor + underhållsterapi 6 12 mån (Tcellsdysfunktion styr) Alt Ambisome i 4 6 v följt av flukonazol