Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Artros i knä och höft, när grundbehandling inte givit tillräckligt resultat Åtgärd: COX-hämmare (icke selektiva COX-hämmare och selektiva COX-hämmare) Rad: B08.02, B08.03 Metod: Litteratursökning utförd 2008-05-09 med en uppdatering 2010-04-14 samt 2011-10-11. Effekt på smärta och funktion SÖ Bjordahl 2004. Översikten innehöll 23 randomiserade kontrollerade studier med totalt 10845 patienter diagnostiserade med knäledsartros och avsåg effekterna på smärta och funktion av behandling med COX-hämmare, såväl oselektiva som selektiva cox-2 läkemedel inkluderades. Samme författare publicerade en liknande SÖ, som även inkluderade opioidanalgetika, med sökning till och med november 2005 (Bjordahl 2007), i denna översikt listas 25 randomiserade kontrollerade studier med COX-hämmare med totalt 9964 patienter med knäledsartros. SÖ Chen 2008. Denna HTA-rapport studerade effekten av cox-2 hämmare vid artros (Chen 2008) och inkluderade studier fram till november 2003. Denna SÖ rör såväl reumatoid artrit som artros. Avseende studier på artros så listas 15 RCT för celecoxib och 2 RCT för etoricoxib vid artros. Endast tre preparat är aktuella för Sverige, dvs. meloxikam, celecoxib och etoricoxib. SÖ Moore 2010 som sammanfattar 7 RCT på etoricoxib med sammanlagt 3554 patienter med artros och en duration av minst 6 veckor. 2
Tabell 1 Författare år Patientpopulation Intervention Effektmått Effektmått Effektmått Smärta Fysisk funktion Biverkningar Bjordahl 2004 Bjordahl 2007 SÖ Kvalitetsbedömning enl. JADAD SÖ Kvalitetsbedömning enl. JADAD 23 RCT:s N=10 845 Artros i knä Median ålder 62.5 år Kvinnor: 67.9% Symptom-duration: median 8.2 år Baslinje-smärta VAS 64.1 25 RCT:s N=9964 Artros i knä Baslinje-smärta VAS: 64.3 NSAID (såväl oselektiva COXhämmare som COX-2 hämmare) Placebo Varierande studielängd NSAID (såväl oselektiva COXhämmare som COX-2 hämmare) Placebo Reduktion av smärta VAS skillnad mot placebo på 100 mm VAS 10.1 (7.4-12.8) Effektstorlek: 0.32 (0.24-0.39) Subgrupp utan krav på flare: 10 RCT (n=4565) VAS skillnad mot placebo 5.9 (3.8-7.9) mm Effektstorlek: 0.23 (0.16-0.31) Medelvärde 95 % konfidensintervall (KI) Reduktion av smärta mätt som maximal skillnad mot placebo i mm på 100 mm VAS 1-4 veckor 10.2 (8.8-11.6) 12 veckor 9.8 (6.9-12.8) Data ifrån 11 RCT med 7433 patienter funktionell disabilitet (functional disability) kombinerad effektstorlek 0.29 (0.18-0.4 ) Medelvärde (95 % KI) - - Förekomst av biverkningar 9.2 % Medelvärde (95 % KI) 3
Författare år Patientpopulation Intervention Effektmått Effektmått Effektmått Smärta Fysisk funktion Biverkningar Chen 2008 SÖ Kvalitetsbedömning enl. JADAD RA och artros 12 RCT Meloxikam 27 RCT 4 RCT Etoricoxib Medelålder redovisas ej Andel kvinnor Redovisas ej Endast data som avser artros redovisas Meloxikam celecoxib etoricoxib (rofecoxib) (Etodolac) (valdecoxib) (lumiracoxib) Placebo Oselektiva NSAID Varierande studielängd Endast data för preparat godkända i Sverige redovisas VAS smärtdifferens jämfört med placebo Meloxikam -5.3 (-10.5; 0.1) -10.4 (-12.4; -8.3) Etoricoxib -15.2 (-24.9; -5.6) VAS smärtdifferens jämfört med NSAID: Meloxikam 1.7 (0.8 2.8) 1.73 (-1.24; 4.7) Etoricoxib -0.42 (-2.94 ; 2.1) Medelvärde (95 % KI) Biverkningar jämfört med placebo Meloxikam 1.11 (0.94-1.31) 1.06 (1 1.12) Etoricoxib 1.05 (0.89 1.25) Studieavbrott pga. biverkningar jämfört med placebo Meloxikam 1.25 (0.72-2.2) 1.0 (0.64 1.58) Etoricoxib 0.79(0.19 3.23) Moore 2010 SÖ 7 RCT N=3554 Artros i knä eller höftled Medelålder 62 år Kvinnor: 66 % Etoricoxib 30 mg (n=1486) Etoricoxib 60 mg (n=711) 200 mg (n=714) 1000 mg (n=513) 2400 mg (n=618) NNT smärtreduktion 50 % på WOMAC 12 veckor Etoricoxib 30 mg 5.1 (4.1-6.9) Etoricoxib 60 mg 4.7 (3.3-8.1) 200 mg 5.8 (4.2-9.5) 1000 mg 4.8 (3.3-8.5) - - 4
Placebo 2400 mg 8.4 (5.1-24) Bingham 2008. Denna metaanalys av två identiska studier som jämförde celecoxib 200 mg med etoricoxib 30 mg på patienter med artros i knä eller höftled anger en så kallad OMERACT-OARSI responder rate på 63.5 % med celecoxib och 66.5 % med etoricoxib, jämfört med 43 % i placebogruppen. Detta motsvarar ett NNT på 5 för att uppnå en responder efter 26 veckors behandling. Samma författare (Bingham 2009) analyserade även hur snabbt som svaret på behandlingen uppkom. I tabellen redovisas svaret för 12 veckors behandling. Tabell 2 Författare år Patientpopulation Intervention Effektmått Effektmått Effektmått Smärta Fysisk Funktion Biverkningar Bingham 2008 Metaanalys av två identiska studier 2 RCT N=1207 Artros i knä eller höftled Medelålder 62 år Kvinnor: 66 % Flare 200mg (n=488) Etoricoxib 30 mg (n=475) Placebo (n=244) 26 veckor OMERACT-OARSIresponder : Förbättring av smärta eller fysisk funktion med 50 % och 20 mm eller förbättring med 20 % med absolut förändring av 10 mm av två av nedanstående: 1)smärta, 2) funktion 3) Patientens globalskattning Funktion och smärta har vägts in i samma effektmått OARSI responder - Bingham 2009 Metaanalys av två identiska studier 2 RCT N=1207 Artros i knä eller höftled 200mg (n=488) Etoricoxib 30 mg Etoricoxib: 66.2 % (p<0.001 vs. placebo) : 63.5 % (p<0.001 vs. placebo) Placebo: 43 % 12 veckor OMERACT- OARSI responder Etoricoxib: 59.8 % (p<0.001 vs. placebo) Funktion och smärta har vägts in i samma effektmått OARSI - responder - 5
(Flare vid NSAID utsättning) Medelålder: 62 år Kvinnor: 66 % (n=475) Placebo (n=244) : 57 % (p<0.001 vs. placebo) Placebo: 34 % COX-hämmares effekt på smärta och funktion har även jämförts mot paracetamol, men dessa studier identifierades ej i samband med den systematiska litteratursökningen inför denna genomgång: SÖ Lee 2004 jämför effekten av COX-hämmare (NSAID) med paracetamol (även kallad acetaminophen) vid knä eller höftledsartros. Sju RCT med 1252 deltagare med en medelålder på 61.1 år, varav 71 % kvinnor inkluderades. SÖ Towheed 2006 Denna Cochranerapport inkluderar 15 RCT med 5986 deltagare. Av dessa jämförde 10 RCT paracetamol (även kallat acetaminophen) med NSAIDs på 4205 patienter. Paracetamol var mindre effektivt än NSAIDs avseende smärtreduktion, globalskattning och funktionsförbättring. Avseende biverkningar noterades ingen signifikant skillnad mellan paracetamol och NSAID, men risken för en GI biverkning var högre I NSAID gruppen (RR 1.47, (95 % CI 1.08 to 2.00). 19 % av patienterna i gruppen traditionella NSAID och 13 % i paracetamolgruppen hade en GI-biverkning. Studielängden var dock endast 6 veckor i medeltal. Tabell 3 Författare år Patientpopulation Intervention Effektmått Effektmått Effektmått Smärta Fysisk Funktion Biverkningar Lee 2004 Towheed 2006 SÖ Kvalitetsbedömning enl. JADAD 7 RCT N=1252 Artros i knä eller höftled Medelålder 61 år NSAID: Acemetacin Floctafenin Kvinnor: 71 % Paracetamol SÖ Cochrane 15 RCTs n=5986 Paracetamol WMD (100 mm) mot paracetamol (24-84 dagar) VAS vila 6.33 (9.24 3.41) ES: 0.23 VAS gång 5.76 (8.8-2.52) ES: 0.23 Effekt storlek (SMD) 95 % KI Vilosmärta, - Studieavbrott pga. biverkningar: Varken 50 fot (cirka 17 m) gångtid, HAQ eller NSAID: 8.4 % Paracetamol: 6.4 % RR 95 % KI Studieavbrott pga. GI 6
12 RCT jämförde paracetamol med NSAID. ± Misoprostol -0.20 ( -0.36; -0.03) -0.19 (-0.35; -0.03) Global smärta (overall pain) -0.25 ( -0.33; -0.17) -0.31 ( -0.40;-0.21) HAQ smärta -0.26 ( -0.45; - 0.07) WOMAC pain -0.24 ( -0.38; -0.09) -0.37 ( -0.50; -0.24) WOMAC total -0.46 (-0.73; -0.19) -0.25 ( -0.39; -0.11) Lequesne funktionsindex visade en bättre effekt med NSAID än med paracetamol. biverkningar var 2 gånger vanligare med NSAID än med paracetamol 2.00 (1.05; 3.81), GI biverkningar coxiber mot paracetamol 0.98 (0.8-1.2) Traditionella NSAID mot paracetamol 1.47 1.08; 2.00) Smärta vid rörelse icke stat signifikant: 0.04 (- 0.20; 0.28) -0.03 (-0.27; 0.21) 7
Säkerhet: Hjärtinfarkt, död, kardiovaskulära händelser De säkraste uppgifterna om ett läkemedels säkerhet får man av RCT. Det är dock mycket svårt att upptäcka ovanliga händelser i kliniska prövningar, för detta krävs stora (ofta mycket stora), observationella eller epidemiologiska studier. RCT En ökad risk för hjärtinfarkt och död med COX-2 hämmare misstänktes redan i samband med en säkerhetsstudie där rofecoxib jämfördes med naproxen, den så kallade VIGOR studien (Bombardier 2000). I denna studie var risken för hjärtinfarkt fem gånger högre för rofecoxib än för naproxen. En RCT som jämförde rofecoxib med placebo på patienter med familjär kolonpolypos visade en ökad risk för hjärtinfarkt i denna grupp (APPROVE studien) (Bresalier 2005). Detta resultat anses vara anledningen till att rofecoxib drogs tillbaka av tillverkaren MSD. Även celecoxib studerades vid familjär kolonpolypos och även för detta preparat sågs en ökad risk för kardiovaskulära händelser (Solomon 2005). Tillverkaren Pfizer valde att inte dra tillbaka detta läkemedel. En sammanställning av alla RCT på celecoxib som jämför risken för hjärtinfarkt har publicerats (Solomon 2008). Doserna av celecoxib var dock mellan 400mg och 800 mg per dag (200 mg dagligen rekommenderas vid artros). Patienter som hade behandlats med celecoxib hade 11.2 kardiovaskulära händelser (dvs. kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt eller tromboembolism) per 1000 patientår att jämföras med 7.5 händelser per 1000 patientår för placebo. Detta motsvarar en hazard ratio på 1.6 med 1.1-2.3 som 95 % konfidensintervall. Då risken för kardiovaskulära händelser är dosberoende är relevansen för dessa resultat osäker vad gäller rekommenderad dos för celecoxib, 200 mg vid artros. Etoricoxib har inte jämförts mot placebo i en långtidsstudie. Däremot föreligger data ifrån långtidsstudier med diklofenak eller naproxen som komparator. Antalet fall med hjärtinfarkt var dock mycket lågt i båda grupperna så att en statistisk signifikant skillnad ej kunde ses. Den SÖ av Curtis som analyserade studier av etoricoxib redovisar data på dödlighet och kardiovaskulära händelser i jämförelse med såväl naproxen, diklofenak och ibuprofen. För ibuprofen föreligger endast data ifrån 54 patientår, vilket är för lite för analys av sällsynta händelser. Även antalet händelser och observationstid för diklofenak är lågt och försvårar tolkningen. Incidensen av hjärtinfarkt och död och antal patientår i naproxengruppen är relativt låg och försvårar en säker tolkning av data. För det sammanslagna effektmåttet plötslig död, hjärtinfarkt och stroke har man något fler händelser och man får ett visst stöd för hypotesen att naproxen skulle ha en bättre kardiovaskulär säkerhet än etoricoxib. Det dosberoende sambandet för biverkningar bör beaktas, och där rapporterade samband i vissa fall gäller högre doser än de i Sverige för artros rekommenderade. 8
En aspekt som måste beaktas vid tolkningen av kardiovaskulära händelser i kliniska prövningar med COX-2 hämmare, speciellt avseende etoricoxib, är samtidig behandling med lågdos ASA. I den stora så kallade MEDAL analysen på patienter med artros eller reumatoid artrit (Combe 2009), som jämförde etoricoxib med diklofenak behandlades mellan 30 och 50 % av patienterna med lågdos ASA vid baseline och patienterna uppmuntrades att ta lågdos ASA. I studien av Reginster 2007 anges att upp till en tredjedel av patienterna hade tillåtelse att behandlas med lågdos ASA. I studien av Leung 2002 exkluderades patienter med kardiovaskulära riskfaktorer. Eftersom ASA användning inte omnämns som exklusionskriterium kan man anta att det var tillåtet. Om och hur många patienter som behandlades med lågdos ASA framgår ej. I sammanställningen av RCT för celecoxib av Solomon 2008 förefaller risken för celecoxib ligga på samma nivå som placebo avseende död och hjärtinfarkt. För att analysera risken för död är det för få händelser. Avseende incidensen av hjärtinfarkt verkar den vara nästa dubbelt så hög som i placebogruppen. För det sammanslagna effektmåttet kardiovaskulär händelse förefaller risken var cirka 30 % högre med celecoxib än för placebo. Att den högsta dosen celecoxib hade en ökad incidens stödjer ett orsakssamband. Återigen bör påpekas att doserna av celecoxib i sammanställningen av Solomon 2008 motsvarar 400-800 mg per dygn, och att relevansen därför är osäker för en rekommenderad dos för artros om 200 mg per dygn eftersom biverkningsrisken är dosberoende. I SÖ av Kearney 2006 förefaller risken för vaskulär död med celecoxib ligga på en liknande nivå som placebo och naproxen. och även diklofenak verkar ha en något ökad risk jämfört med placebo. Avseende risken för hjärtinfarkt så ligger naproxen under placebo, medan såväl ibuprofen, diklofenak och celecoxib ligger 30 till 50 procent över placebo. Trelle 2011 jämför i en SÖ/nätverks-MA risken för myokardinfarkt (primärt utfallsmått), stroke, kardiovaskulär död, och död av alla orsaker (sekundära utfallsmått) för 7 olika COX-hämmare. Data hämtades från 31 RCT med sammanlagt 116429 patienter och 115000 patientår. En generellt ökad risk för nämnda kardiovaskulära biverkningar konstaterades för de undersökta substanserna naproxen, ibuprofen,, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, och lumiracoxib, jämfört med placebo. uppvisade den största riskökningen för stroke (3.36, 1.00-11.6), följt av diklofenak (2.86, 1.09-8.36). Etoricoxib (4.07, 1.23-15.7) och diklofenak (3.98, 1.48-12.7) visade den största riskökningen för kardiovaskulär död.. Av de undersökta substanserna uppvisade naproxen den generellt lägsta risken för kardiovaskulära biverkningar, och någon säker riskökning påvisades inte för naproxen för vare sig primärt eller sekundära utfallsmått i denna studie. 9
Tabell 4 RCT Författare år Patientpopulation Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Curtis 2006 SÖ Etoricoxibstudier > 4 veckor 12 RCT 5 Artros 3 RA 1 RA/artros 1 AS 2 Low back pain Uppgift om medelålder och andel kvinnor saknas Etoricoxib: 60,90,120 mg - Placebo - 1000 mg - 2400mg - 150 mg Dödlig hjärtinfarkt, dödlig stroke eller plötslig död Etoricoxib 9/4002 PY 2.2 /1000 PY 2/1727 PY 1.4 /1000 PY / 2 / 501 PY 4.5 /1000 PY Icke dödlig hjärtinfarkt Etoricoxib 13/4002 PY 3.2/1000 PY 5/1727 PY 2.9/1000 PY / 0/501 PY Plötslig död, hjärtinfarkt, stroke Etoricoxib 33/4002 PY 8.2 / 1000 PY 7/1727 PY 4.1/1000 PY /diklofenak: 3/501 PY 6 /1000 PY Solomon 2008 SÖ 6 RCT 7950 patienter Medelålder 64 år 50 % kvinnor -Adenom prevention -Alzheimer - diabetes 400 mg 200 mg x 2 400 mg x 2 Placebo PY=patientår Kardiovaskulär eller cerebrovaskulär död Placebo 13/6943 PY 1.9/1000 PY 400mg 5/3159 PY 1.6/1000 PY 200mg x2 8/3563 PY 2.2 /1000 PY Icke dödlig hjärtinfarkt Placebo 16/6943 PY 2.3/1000 PY 400 mg 11/3159 PY 3.5/1000 PY 200mg x 2 16/3563 PY 4.5/1000 PY Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke Placebo 44/6943 PY 6.3/1000 PY 400 mg 25/3159 7.9/1000 PY 200mg x2 28/3563 7.8/1000 PY 10
maculaödem 400mg x2 6/2404 PY 2.5/1000 PY 400mg x 2 11/2404 PY 4.6/1000 PY 400mg x2 22/2404 9.2/1000 PY Författare år Patientpopulation Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Kearney 2006 SÖ 138 RCT Studier med information om kardiovaskulära händelser (41 RCT) Etoricoxib (17 RCT) Lumiracoxib Valdecoxib Vaskulär död Placebo 28/11769 PY 2.4/1000 PY Hjärtinfarkt Placebo 39/11769 PY 3.3/1000 PY Hjärtinfarkt, Stroke, vaskulär död Placebo 103/11769 PY 8.8/1000 PY Placebo Andra NSAID 23/8976 PY 2.6/1000 PY # Etoricoxib 3 /753 PY 2.6/1000 PY 44 /8976 PY 4.9/1000 PY # Etoricoxib 2 /753 PY 2.7/1000 PY 84/8976 PY 9.4/1000 PY Etoricoxib 7/753 PY 9.3/1000 PY Trelle 2011 SÖ Nätverks-MA 31 RCT 116429 patienter 115000 patientår Endast data för preparat godkända i Sverige redovisas # Få händelser och relativt få patientår - osäkra data Etoricoxib Placebo 23 /10978 PY 2.1/1000 PY 16/5160 PY 3.1/1000 PY 25/6913 PY 3.6/1000 PY Kardiovaskulär död (RR 95 % ki) 0,98 (0,41-2,37) 2,39 (0,69-8,64) 30 /10978 PY 2.7/1000 PY 21/5160 PY 4.1/1000 PY 32/6913 PY 4.6/1000 PY Hjärtinfarkt 0,82 (0,37-1,67) 1,61 (0,50-5,77) 81/10978 PY 7.4/1000 PY 47/5160 PY 9.1/1000 PY 79/6913 PY 11.4/1000 PY Död alla orsaker 1,23 (0,71-2,12) 1,77 (0,73-4,30) 11
Endast data för preparat godkända i Sverige redovisas 3,98 (1,48-12,70) 0,82 (0,29-2,20) 2,31 (1,00-4,95) 2,07 (0,98-4,55) 1,35 (0,71-2,72) 1,50 (0,96-2,54) Etoricoxib 4,07 (1,23-15,70) Etoricoxib 0,75 (0,23-2,39) Etoricoxib 2,29 (0,94-5,71) Epidemiologiska studier Eftersom kardiovaskulära händelser är relativt ovanliga behövs det en lång exponering av stora grupper för att kunna upptäcka skillnader mellan olika behandlingar. Avsaknad av skillnader i kliniska prövningar och även i metaanalyser av kliniska prövningar är inget bevis för att det inte föreligger skillnader i den kardiovaskulära riskprofilen. En annan viktig aspekt är sjukligheten och co-medicineringen i den studerade gruppen, och dess riskprofil. Som exempel ökar samtidig medicinering med ASA, blodförtunnande medel och steroider risken för allvarlig gastrointestinal blödning. Tidigare gastrointestinala problem och ökad ålder är riskfaktorer för samma biverkning. Patientens kardiovaskulära riskprofil påverkar risken för kardiovaskulära biverkningar av COX-hämmare. Epidemiologiska studier som analyserar stora befolkningsgrupper är av stort värde i detta sammanhang. Den största studien i detta sammanhang är den av Fosbøl från Danmark, med resultat publicerade 2009 och 2010. En intressant aspekt i denna studie är att man fokuserade på individer utan hjärt-kärlläkemedel och som inte varit inlagda på sjukhus under 5 eller 10 år före studiestart. I denna grupp kunde man se dosberoende skillnader i risken för död och hjärtinfarkt mellan olika COX-hämmare. Såväl rofecoxib som diklofenak medförde en ökad risk för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet. Risken ökade med ökande dos. Risken förknippad med diklofenak bör särskilt framhållas. För ibuprofen noterades en riskökning för kardiovaskulär händelse endast vid högre doser. För naproxen noterades ingen riskökning för kardiovaskulär händelse i dessa studier. Ej heller för celecoxib observerades någon säker riskökning för kardiovaskulära händelser, men resultaten bedömdes som osäkra pga. få händelser. En mycket värdefull SR/MA över kardiovaskulär risk förknippad med COX-hämmare publicerades av McGettigan 2011. I denna studie summeras resultaten från populationsbaserade, kontrollerade observationella (epidemiologiska) studier. Resultaten baseras på 30 fallkontrollstudier och 21 kohortstudier med sammanlagt över 2.7 miljoner exponerade personer och 184946 kardiovaskulära händelser. Av de substanser som studerats i mer än 10 studier observerades de största riskökningarna för rofecoxib, 1.45 (95 % CI 1.33, 1.59), och, 1.40 (1.27, 1.55), och de minsta med ibuprofen, 1.18 (1.11, 1.25) och naproxen, 1.09 (1.02, 1.16). I ytterligare analyser fann författarna en 12
riskökning även med låga doser av rofecoxib, 1.37 (1.20, 1.57), celecoxib, 1.26 (1.09, 1.47), och, 1.22 (1.12, 1.33), med en stigande risk vid ökande dos. För ibuprofen sågs en riskökning enbart vid högre doser. var risk-neutralt vid alla doser. Av substanser med mindre antal studier som underlag för bedömning, visade etoricoxib, 2.05 (1.45, 2.88), etodolac, 1.55 (1.28, 1.87), och indomethacin, 1.30 (1.19, 1.41), de högsta riskerna. Vid parvis jämförelse var risken lägre för naproxen än för ibuprofen, RRR = 0.92 (0.87, 0.99). De relativa riskökningarna var konstanta för patientkategorier med olika kardiovaskulär bakgrundsrisk, innebärande att ingen patientkategori var utan riskökning. Vidare påvisades en riskökning redan tidigt efter insatt behandling. I detta sammanhang är det värdefullt att referera till en studie av Golder 2011 (Golder S, Loke YK, Bland M (2011) Meta-analyses of Adverse Effects Data Derived from Randomised Controlled Trials as Compared to Observational Studies: Methodological Overview. PLoS Med 8(5): e1001026. doi:10.1371/journal.pmed.1001026). Författarna drar slutsatsen att det inte föreliggen någon skillnad i risk-estimaten för biverkningar mellan meta-analyser baserade på RCT eller på observationella studier. Analyser av biverkningsrisker bör sålunda innefatta bägge typerna av studier. Tabell 5 Epidemiologiska studier Författare år Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Scott 2007 SÖ 14 fall/kontroll: 74673 Hjärtinfarkt 368968 Kontroll 6 kohort: 387983 patientår 1120812 Kontrollår 14 RCT 45425 patienter Fall/kontroll (n=7) (n=8) (n=7) (n=7) (n=7) Icke-användare/ tidigare användare Fall/kontroll Random effekt OR (n=11) 1.03 (0.83-1.29) (n=8) 1.08 (0.8-1.46) (n=7) 1.12 (0.68-1.87) (n=7) 1.01 (0.73-1.39) (n=7) 1.19 (0.7-2.01) 13
Kohort (n=4) (n=3) (n=3) Icke-användare /tidigare användare RCT NSAID användare Kohort (n=4) 9483 / 571679 PY RR: 0.96 (0.9-1.03) (n=3) 8969 / 552150 PY RR: 0.9 (0.82-0.97) (n=3) 6842 / 330651 PY RR: 1.06 (1.00 to 1.13) RCT mot NSAID OR: 0.91 (0.39 to 2.14) Författare år Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse McGettigan 2006 SÖ 17 fall/kontrollstudier: 86 193 fall med kardiovaskulära händelser (ffa hjärtinfarkt eller sudden death) och 528 000 kontroller. 6 kohortstudier 75 520 användare av COX-2 hämmare, 375 619 användare av oselektiva NSAID och 375619 oexponerade individer Meloxikam Indometacin Piroxikam Andra NSAID Adekvata kontroller Hjärtinfarkt och plötslig kardiovaskulär död RR (95 % KI) Fall-kontrollstudier: 1.01 (0.9-1.13) 1.31 (1.18-1.46) Meloxikam 1.25 (1.0-1.55) 0.96 (0.84-1.1) 1.36 (1.21-1.54) 14
1.06 (0.95-1.18) Indometacin 1.3 (1.07-1.6) Piroxikam 1.06 (0.7-1.59) Kohortstudier: 1.22(0.69-2.16) 1.53 (0.68-3.44) 0.97 (0.87-1.07) 1.36(0.51-3.65) 1.12 (0.9-1.38) 15
Författare år Fosbøl 2009 Kohort Population A Friska danskar utan hjärtkärlläkemedel. Utan sjukhusinläggning de senast 5 åren 1 028 437 individer Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Population B Friska danskar utan hjärtkärlläkemedel. Utan sjukhusinläggning de senaste 10 åren 153 465 individer Inga NSAID Död Cox proportional hazard ratio (95 % KI) Population A 0.89 (0.83-0.94) 1.47(1.35-1.59) 2.74(2.2-3.43) 1.95(1.56-2.43) 0.75(0.56-1.0) Population B Död eller hjärtinfarkt Cox proportional hazard ratio (95 % KI) Population A 1.01 (0.96-1.07) 1.63(1.52-1.76) 2.13(1.89-2.41) 2.01(1.78-2.27) 0.97(0.83-1.12) Population B 0.78 (0.64-0.94) 1.4(1.13-1.75) 1.87(1.33-1.75) 1.56(1.04-1.75) 0.76(0.42-1.36) 0.88(0.74-1.06) 1.58(1.29-1.93) 2.03 (1.47-2.81) 1.49 (0.99-2.25) 0.85 (0.49-1.46 Fosbøl 2010 Kohort Population A (se ovan) se ovan se ovan Kardiovaskulär död Cox proportional hazard ratio (95 % KI) Cerebrovaskulär händelse (stroke->död eller stroke) Cox proportional hazard ratio (95% KI) Kardiovaskulär händelse (kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt) Cox proportional hazard ratio (95% KI) 16
0,83 (0,75-0,92) <=1200mg 0,75 (0,67-0,84) >1200 mg 0,93 (0,75-1,14) 1,03 (0,88-1,20) <100mg 0,62 (0,45-0,86) =>100mg 1,28 (1,08-1,53) 1,42 (1,09-1,84) <=25mg 1,34 (1,02-1,76) >25mg (1,43-8,24) 0,95 (0,70-1,30) <=200mg 0,85 (0,65-1,11) >200mg 1,02 (0,58-1,80) 0,74 (0,46-0,98) <=500mg 0,73 (0,53-0,99) >500 mg 0,82 0,44-1,53) 0,77 (0,70-0,84) <=1200mg 0,72 (0,65-0,80) >1200mg 1,16 (0,92-1,47) 1,13 (1,00-1,29) <100mg 0,88 (0,69-1,12) =>100mg 1,28 (1,10-1,50) 1,34 (1,04-1,73) <=25mg 1,32 (1,02-1,71) >25mg 1,89 (0,61-5,87) 1,15 (0,87-1,51) <=200mg 1,15 (0,85-1,54) >200mg 1,19 (0,59-2,38) 0,76 (0,60-0,96) <=500mg 0,79 (0,62-1,02) >500mg 0,58 (0,30-1,13) 0,94 (0,85-1,03) <=1200mg 0,88 (0,79-0,98) >1200mg 1,45 (1,14-1,86) 1,34 (1,16-1,55) <100mg 9,93 0,71-1,73) =>100mg 1,59 (1,35-1,88) 0,90 (0,64-1,27) <=25mg 0,88 (0,61-1,25) >25mg 1,55 (0,39-6,20) 1,12 (0,82-1,53) <=200mg 1,02 (0,72-1,45) >200mg 1,73 (0,90-3,34) 0,89 (0,69-1,15) <=500mg 0,89 (0,67-1,18) >500mg 0,89 (0,48-1,66) 17
Författare år Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Roumie 2009 Kohort Tennesse Medicaid 35-94 år Utan allvarlig sjukdom 610 001 personer, varav 525249 utan kardiovaskulär sjukdom(cvd) Subpopulation: Utan CVD 1566678 personår och 12184 händelser Med CVD: 397977 personår 10248 händelser Valdecoxib Indometacin Ickeanvändare (nonuser) av NSAID Endast data för preparat godkända i Sverige redovisas som referens Hjärtinfarkt, Stroke Död pga. koronarsjukdom (95 % KI justerad risk ratio) Patienter utan CVD: Non-user 7.9/1000 PY (1-ref) 10.4 /1000 PY(0.89-1.13) 10.9/1000 PY (1.07-1.37) 8.2 / 1000 PY (0.92-1.15) 8.2 /1000 PY (0.91-1.11) 7.5 /1000 PY(0.79-1.33) Indometacin 13.3/1000 PY (1.11-1.66) 18
Patienter med CVD: Non-user 28.3/1000 PY (1-ref) 24.2/1000 PY (0.82-1.03) 30.3/1000 PY (1.08-1.37) 26.5/1000 PY (0.9-1.15) 22.7/1000 PY (0.79-0.99) 20.1/1000 PY (0.76-1.34) Indometacin 27.5/1000 PY (0.75-1.25) Författare år Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Ray 2009 Kohort Patienter som nyligen varit inlagda på sjukhus pga. hjärtinfarkt, revaskularisering instabil angina inom Tennessee Medicaid, Sasketchewan Health, UK- general Ickeanvändare Non-user Hjärtinfarkt, stroke, död 0.78-1.06 0.99-1.3 1.18-1.61 0.87-1.12 0.94-1.22 19
practice database 48566 patienter 111000 patientår Hjärtinfarkt eller död pga. koronarsjukdom Serious coronary heart disease 0.66-1.17 0.92 1.53 0.95 1.7 0.85 1.25 0.97 1.47 RR som 95 % konfidensintervall Författare år Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Singh 2006 SÖ 3 Kohortstudier Abraham 2007 Kohort 11 Fall / Kontroll VA-Medicare 384322 patienter 97.5 % män (n=5) (n=9) (n=8) Icke användning eller tidigare användning av NSAID Låg cox-2 selektivitet:, ibuprofen Måttlig cox-2 selektivitet: Etodolac, meloxikam, celecoxib, nabumeton Hög cox-2 selektivitet, valdecoxib, - Akut hjärtinfarkt Kohort och Fall/kontroll 1.38 (1.22-1.57) 1.11 (1.06-1.17) 0.99 (0.88-1.11) RR (95 % KI) Incidens ratio jämfört med naproxen = 1 1.76(1.34-2.68) 1.04(1.02-1.08) Nabumeton 1.13(1.05-1.27) - 20
parecoxib, lumiracoxib Inga NSAID 1.12(1.05-1.24) Icke-användare 0.49(0.12-0.85) Författare år Patient-population Intervention Död Hjärtinfarkt Kardiovaskulär händelse Van der Linden 2009 Fall kontroll PHARMO Record Linkage System, Som inkluderar dispenserade läkemedel och sjukhus-inläggningar för minst 2 miljoner Nederländare 485 059 individer 1 053 183 PY för NSAID användare: (antal användare) ibuprofen (203 232) (261 184) celecoxib (20 064) rofecoxib (56 009) övriga NSAIDs (110 045). Under uppföljningen registrerades en första GI hospitalisering i 1793 fall (1.70/1000 pat.år). Hospitalisering pga. Hjärtinfarkt NSAID tidigare: 1,00 (ref) 2,53 (1,53-4,18) 1,60 (1,22-2,10) 1,21 (0.87 1.68) 1,56 (1,19-2,05) 1,51 (1.22 1.87) Hospitalisering pga. kardiovaskulär händelse (hjärtinfarkt, angina pectoris, stroke, TIA) NSAID tidigare: 1,00 (ref) 2,64 (1,11-2,42) 1,41 (1,18-1,69) 1,18 (0.94 1.47) 1,18 (0,98-1,44) 1,26 (1.09 1.46) Huruvida subgruppen patienter som är i behov av lågdos ASA kan ha nytta av COX-2 hämmare även om denna kombination ökar risken för ulkus diskuteras i en översikt av Strand 2007. Data ur denna artikel inkluderas ej i denna sammanställning. 21
Säkerhet: Betydelsefulla GI komplikationer Författare, år Studiedesigpopulation Patient- Intervention GI-ulcus GI-blödning GI-komplikation Latimer 2009 SÖ 3 RCT CLASS MEDAL Etoricoxib TARGET Lumiracoxib Symptomatiskt ulcus medel (95 % KI) på 1000 PY Ingen behandling 1.4 / 1000 PY Paracetamol (3000 mg) 1.4 (100 mg) 5.6 (4.1-7.4) (750 mg) 11.2 (6.6-16.9) (1200 mg) 8 (2.7-16.1) Etoricoxib (30 mg) 3 (2.1-4) (200 mg) 3.8 (1.1 8) GI-blödning medel (95 % KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 (100 mg) 2.8 (1.9 3.9) (750 mg) 3.0 (1.5-4.9) (1200 mg) 3.0 (0.6 7.3) Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 3.3) (200 mg) 2 (0.4-5) Relativ risk vid kombination med proton pumpshämmare PPI NSAIDs 0,37 (0,30-0,46) COX 2 hämmare 0,25 (0,03-0,78) Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78) Författare, år Masso Gonzalez 2010 Patientpopulation Intervention GI-ulcus GI-blödning GI-komplikation SÖ 9 studier Övre GI-blödning eller perforation 22
2000-2008 Fall/kontroll Kohort Meloxikam Indometacin Ketoprofen Piroxikam Ketorolac 1.4 (0.85-2.37) 2.12(1.59-2.84) 2.69 (2.17-3.33) 3.98(3.36-4.72) Meloxikam 4.15(2.59-6.64) Indometacin 5.4(4.16-7) 5.63(3.83-8.28) Ketoprofen 5.57(3.94-7.87) Piroxikam 9.94 (5.99-16.5) Ketorolac 14.54 (5.87-36.04) Författare, år Patientpopulation Ray 2007 Kohort cohort of Tennessee Medicaid enrollees between 1996 and 2004 Intervention GI-ulcus GI-blödning GI-komplikation NSAID 234,010 nya behandlingsepisoder COX-2 48,710 nya behandlingsepisoder Uppföljning: 363,037 personår Sjukhusinläggning/ hospitalisering pga. ulcus Justerad incidens per 1000 patientår. Jämfört med ickeanvändare; 95 % KI 1223 sjukhusinläggningar pga. ulkus Användare av NSAID utan gastroprotektion 5.65 / 1000 PY 2.76 (2.35; 3.23) Riskreduktion 23
Gastroprotektion + NSAID 39 % (16%;56%) PPI + NSAID 54 % (27% 72%) Garcia Rodriguez 2007 Fallkontroll Health Improvement Network UK 1561 fall av övre GIkomplikationer 10000 kontroller Justerade för kön, ålder, GP-besök, rökning, alkoholkonsum, ulcusanamnes, ASA, steroider och antikoagulatia Coxiber 40% (23%; 54%) PPI + coxiber 50% (27% 66%) Övre GI-komplikationer Relativ risk 2.0 ibuprofen 2.3 rofecoxib 2.7 meloxikam 2.7 celecoxib 3.7 diklofenak 5.4 ketoprofen 7.2 indometacin 8.1 naproxen 12 etoricoxib Författare, år Lanas 2006 Fallkontroll Patientpopulation 2777 konsekutiva patienter med övre GIblödning vid endoskopi 5532 matchade kontroller Intervention GI-ulcus GI-blödning GI-komplikation NSAID Icke användare Fall/kontroller 74/162 126/ 140 80/ 46 Piroxicam 98/32 Indomethacin 20/14 Meloxikam 20/13 Ketorolac 24/7 Ketoprofen 14/5 Övre GI-blödning Relativ risk, justerat (95 % KI) 3.1 (2.3-4.2) 4.1 (3.1-5.3) 7.3 (4.7-11.4) Ketoprofen 8.6 (2.5-29.2) Indomethacin 9.0 (3.9-20.7) 24
Van der Linden 2009 Fall kontroll PHARMO Record Linkage System, Som inkluderar dispenserade läkemedel och sjukhusinläggningar för minst 2 miljoner Nederländare 485 059 individer 1 053 183 PY för NSAID användare: (antal användare) ibuprofen (203 232) (261 184) celecoxib (20 064) rofecoxib (56 009) övriga NSAIDs (110 045). Under uppföljningen registrerades en första GI hospitalisering i 1793 fall (1.70/1000 pat.år). Meloxikam 9.8 (4.0-23.8) Piroxicam 12.6 (7.8-20.3) Ketorolac 14.4 (5.2-39.9) Hospitalisering pga. GIkomplikation NSAID tidigare: 1,00 (ref) 1,36 (0,70-2,66) 1,99 (1,51-2,63) 4,44 (3,36-5,86) 1,90 (1,40-2,58) 4,77 (3,94-5,76) Data från Targownik 2008 inkluderas ej i tabellen, då data inte redovisas för enskilda COX-hämmare. Denna studie antyder att risken för övre GI-komplikationer är liknande för användare av oselektiva COX-hämmare i kombination med protonpumpshämmare som för användare av COX-2 hämmare. Data från Spiegel 2006 inkluderas inte heller då denna SÖ endast studerar förekomsten av dyspepsi, ett symptom av oklar betydelse för denna översikt. I denna sammanställning av evidens har ej inkluderats blödningsrisk förknippad med medicinering med COX-hämmare. Icke selektiva COX-hämmare är förknippade med ökad blödningsrisk, men ej COX-2 selektiva hämmare, se exempelvis Fosböl 2010 för redovisning av resultat. 25
Dokumentation av informationssökning PubMed 2008-05-09 Artros -farmakoterapi Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Artros i händer, knän, höfter -NSAID, Paracetamol, Opioider, Glukosamin sulfat vs Glukosamin hydroklorid 1. "Osteoarthritis"[Mesh:NoExp] OR Osteoarthritis, Hip[MeSH] OR Osteoarthritis, Knee[MeSH] 2. Osteoarthrosis[tiab] OR Osteoarthroses[tiab] OR Osteoarthritis[tiab] OR arthrosis[tiab] OR Heberden's nodes[tiab] OR Bouchard's nodes[tiab] 28768 25854 3. 1 OR 2 38253 4. Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal[MeSH] OR Acetaminophen[MeSH] OR Glucosamine/therapeutic use[mesh] OR Analgesics[MeSH] 5. (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents[tiab] OR NSAID[tiab] OR Coxibs[tiab] OR Paracetamol[tiab] OR COX-inhibitors[tiab] OR glucosamin*[tiab]) NOT medline[sb] 110360 6. 4 OR 5 111286 7. 3 AND 6 3091 8. 7 AND Limits: Humans 2804 931 9. 8 AND systematic[sb] 163 *) 10. 8 AND systematic[sb] AND Limits: Humans, English 11. 7 AND RCT AND Limits: Entrez Date from 2006/01/01, Humans, English 149 75 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade i Pubmed 149 systematiska översikter och Pubmed 75 RCT
PubMed 2010-04-20 Artros i händer, knän, höfter -NSAID, Paracetamol, Opioider, Glukosamin sulfat vs Glukosamin hydroklorid Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. "Osteoarthritis"[Mesh:NoExp] OR Osteoarthritis, Hip[MeSH] OR Osteoarthritis, Knee[MeSH] 2. Osteoarthrosis[tiab] OR Osteoarthroses[tiab] OR Osteoarthritis[tiab] OR arthrosis[tiab] OR Heberden's nodes[tiab] OR Bouchard's nodes[tiab] 32674 30330 3. 1 OR 2 43894 4. Anti-Inflammatory Agents, Non- Steroidal[MeSH] OR Acetaminophen[MeSH] OR Analgesics[MeSH] OR Cyclooxygenase 2 Inhibitors[MeSH] 5. (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents[tiab] OR NSAID[tiab] OR Coxibs[tiab] OR Paracetamol[tiab] OR COX-inhibitors[tiab]) NOT medline[sb] 122771 717 6. 4 OR 5 123485 7. 3 AND 6 3148 8. 7 AND Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish, Publication Date to 2008/05 2264 9. 8 AND Systematic[SB] 131 10. 8 AND RCT 548 PubMed 2010-04-14 Artros i händer, knän, höfter -NSAID, Paracetamol, Opioider, Glukosamin sulfat vs Glukosamin hydroklorid Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. "Osteoarthritis"[Mesh:NoExp] OR Osteoarthritis, Hip[MeSH] OR Osteoarthritis, Knee[MeSH] 2. Osteoarthrosis[tiab] OR Osteoarthroses[tiab] OR Osteoarthritis[tiab] OR arthrosis[tiab] OR Heberden's nodes[tiab] OR Bouchard's nodes[tiab] 32606 30280 3. 1 OR 2 43833 4. Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal[MeSH] OR Acetaminophen[MeSH] OR Glucosamine/therapeutic use[mesh] OR Analgesics[MeSH] 5. (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents[tiab] OR NSAID[tiab] OR Coxibs[tiab] OR Paracetamol[tiab] OR COX-inhibitors[tiab] OR glucosamin*[tiab]) NOT medline[sb] 123434 1226 6. 4 OR 5 124657 7. 3 AND 6 3474 8. 7 AND Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish, Publication Date from 2008/04 264 27
9. 8 AND Systematic[SB] 35 10. 8 AND RCT 72 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. 28