Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera Åtgärd: Kurativt inriktad sekventiell radiokemoterapi Rad: C5 Granskad: 2009-038 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 2 metaanalyser, en översiktsartikel och 7 RCT. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Tvåårsöverlevnad sekventiell radiokemoterapi jämfört med radioterapi 1 O Rourke m fl, 2010 [1] 2 NSCLC 1995 [2] 3 Bayman m fl, 2007 [3] Metaanalys NSCLC, n=2587 Konkomitant radiokemoterapi vs sekventiell radiokemoterapi Metaanalys NSCLC, n=9387 Sekventiell radiokemoterapi vs radioterapi Översiktsart NSCLC Sekventiell radiokemoterapi vs radioterapi HR 0,90 (p=0,006) Effektmått B Tvåårsöverlevnad sekventiell radiokemoterapi jämfört med konkomitant radiokemoterapi Risk differens -0,10 (KI - 0,18 till -0,02) till fördel för konkomitant radiokemoterapi, n=937 Totalöverlevnad HR 0,74 (KI 0,62 0,89) till fördel för konkomitant radiokemoterapi, n=702 Övrigt Intressanta subgruppanalyser av behandlingens utformning. I konkomitant radiokemoterapi jämfört med sekventiell radiokemoterapi endast 5 studier (n=937) 3 pos/0 neg 3pos/2 neg Översiktartikel. Totalt antal studier presenterade i ös artikeln. Antal pos/neg angivna. 4 Dillman m fl, 1996 [4] 5 Sause m fl, 2000 [5] 6 Le Chevalier m fl, 1996 [6] 7 Furuse m fl, 1999 [7] RCT RCT RCT RCT NSCLC st III, PS0, <5%viktnedg, n=155 NSCLC st II-III, PS0, <%viktnedg, n=458 Ålder<70, endast skivepitelcancer, PS0-2, n=353 St III,PS0-2,ålder<75, n=320 Konkomitant radiokemoterapi vs sekventiell radiokemoterapi Sekv rkt Medianöverlevnad 13,7 vs 9,6 mån (p=0,012) Sekv rkt Medianöverlevnad 13,2 vs 11,4 mån (p=0,04) Sekv rkt Medianöverlevnad 12 vs 10 mån (p=0,02) Konk rkt vs sekv rkt Medianöverlevnad 16,5 vs 13,3 (p=0,04) Endast skivepca Olika RT. Split course! 3
8 Fournel m fl, 2005 [8] 9 Zatloukal m fl, 2004 [9] 10 Belderbos m fl, 2007 [10] RCT RCT RCT St III, PS0, ålder<70, viktnedg<10%, n=212 St III, PS0-2, ålder<70, n=102 St I-III, PS0, Fev1>1,0, viktnedg <10%, n=158 Konk rkt vs sekv rkt Medianöverlevnad 16,3 vs 14,5 (NS) Konk rkt vs sekv rkt Medianöverlevnad 16,6 vs vs12,9 (p=0,02) Konk rkt vs sekv rkt Medianöverlevnad 16,5 vs 16,2 (p=ns) Fas II Stängd i förtid 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Medianöverlevnad, 2-årsöverlevnad För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet är otillräckligt beskrivet i många studier och meta-analyser. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Storleken är kliniskt signifikant. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Brist på meta-analyser som beskriver skillnader mellan sekventiell och konkomitant radiokemoterapi Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Effekt av radioterapi vid icke småcellig lungcancer Patientpopulation: Inoperabel icke småcellig lungcancer Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Tvåårsöverlevnad sekventiell radiokemoterapi jämfört med radioterapi 1 metaanalys (3033 pat)+3rct(966) Metaanalys: HR 0,90 (p=0,006) RCT 3 pos (Medianöl + 2,7 mån i medel) Hög B Tvåårsöverlevnad sekventiell radiokemoterapi jämfört med konkomitant radiokemoterapi 1 metaanalys (937 pat) + 5 RCT (1402 pat) Metaanalys: Riskdifferens -0,10 (KI -0,18 till -0,02) RCT 3 pos 2 Neg Måttlig 6
Effektmått: Tvåårsöverlevnad sekventiell radiokemoterapi jämfört med radioterapi Evidensformulär för effektmått A Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 SÖ Antal pt: 3033 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: I metaanalysen ingår en hel del äldre och mindre studier 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: En äldre metaanalys med ett flertal mindre studier Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Tvåårsöverlevnad sekventiell radiokemoterapi jämfört med konkomitant radiokemoterapi Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 SÖ Antal pt: 937 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Relativt få direkt jämförande studier Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 10
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få direkt jämförande studier med olika utfall. Endast en del jämförelse i en metaanalys. Relativt få patienter totalt. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 11
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 12
Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-01-24 Ämne: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera- kurativt inriktad radiokemoterapi (rad C4) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] 2. MeSH ("Radiotherapy"[Mesh:NoExp] OR "Radiotherapy, Computer- Assisted"[Mesh]) OR "Radiotherapy Dosage"[Mesh] 3. MeSH "Antineoplastic Protocols"[Mesh] OR "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh] 4. 1 AND 2 AND 3 Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 13
Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Interscience Datum: 2011-01-24 Ämne: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer som inte går att operera - kurativt inriktad radiokemoterapi (C4) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. Carcinoma, Non-Small-Cell Lung 2. Radiotherapy, this term only 3. Radiotherapy, Computer-Assisted explode 4. Radiotherapy Dosage explode 5. 2. OR 3. OR 4. 6. Antineoplastic Protocols explode 7. Chemotherapy, Adjuvant 8. 6. OR 7. 9. 1. AND 5. AND 8. 10. Combined Modality therapy 11. 1. AND 10. MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 14
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Referenser 1. O'Rourke, N, Roqué, ifm, Farre Bernado, N, Macbeth, F. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (6):CD002140. 2. NSCLCCL. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995; 311(7010):899 909. 3. Bayman, NA, Blackhall, F, Jain, P, Lee, L, Thatcher, N, Faivre-Finn, C. Management of unresectable stage III non-small-cell lung cancer with combined-modality therapy: a review of the current literature and recommendations for treatment. Clin Lung Cancer. 2008; 9(2):92 101. 4. Dillman, RO, Herndon, J, Seagren, SL, Eaton, WL, jr., Green, MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996; 88(17):1210 5. 5. Sause, W, Kolesar, P, Taylor, SI, Johnson, D, Livingston, R, Komaki, R, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable nonsmall cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 2000; 117(2):358 64. 6. Le Chevalier, T, Arriagada, R, Quoix, E, Ruffie, P, Martin, M, Douillard, JY, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small cell lung carcinoma. Lung Cancer. 1994; 10 Suppl 1:239 44. 7. Furuse, K, Fukuoka, M, Kawahara, M, Nishikawa, H, Takada, Y, Kudoh, S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(9):2692 9. 8. Fournel, P, Robinet, G, Thomas, P, Souquet, PJ, Léna, H, Vergnenégre, A, et al. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'oncologie Thoracique- Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5910 7. 9. Zatloukal, P, Petruzelka, L, Zemanova, M, Havel, L, Janku, F, Judas, L, et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung cancer 2004; 46(1):87 98. 10. Belderbos, J, Uitterhoeve, L, van Zandwijk, N, Belderbos, H, Rodrigus, P, van de Vaart, P, et al. Randomised trial of sequential versus concurrent chemo-radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973). Euro J Cancer 2007; 43(1):114 21. 16