Svår astma, biomarkörer

Transkript

1 Svår astma, biomarkörer Gunilla Hedlin Överläkare, professor Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Centrum för Allergiforskning, Karolinska Institutet Stockholm Hedlin G. Management of severe asthma in childhood state of the art and novel perspectives. Pediatr Allergy Immunol Mar;25(2):

2 Asthma severity according to the GINA guidelines (2010) Level of asthma control Characteristics Controlled Partly Contr Uncontrolled Daytime symptoms twice or less/week > twice/week Three or Limitations of activity Nocturnal symptoms None any more None any features Rescue medication twice or less/week > twice/week Lung function normal < 80% personal best of partly controlled Exacerbations none > one/year >1/month

3 Definition ATS/ERS guidelines >6 år (2014) Svår astma à Astmadiagnosen är säkerställd à Svårbehandlad astma utesluten à 3 månaders behandling hos astmaspecialist=barnallergolog à Hög dos inhalationssteroider (800µg Budesonide) + LABA el LTRA eller kontinuerligt orala steroider Kontrollerad svår astma: -Blir okontrollerad om behandlingen reduceras Okontrollerad svår astma (terapiresistent) -AsthmaControlTest <20-2 cortisonkurer eller en sjukhusinläggning senaste året - nedsatt FEV1 (<80%) efter bronkvidgande behandling. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma, ERJ

4 Att känna igen den svåra astmans olika mönster Brittle astma à Variabel bronk obstruktion Persistent astma à Kroniska symptom Återkommande exacerbationer Dramatiska exacerbationer à nära fatal astma Nedsatt lungfunktion Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovis A, Gern J, Lemanske R,---Hedlin G et al. International concensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012; 67(8):

5

6 Treatment steps GINA guidelines 2010 Step1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 SABA as needed SABA as needed SABA as needed SABA as needed SABA as needed Low dose ICS or Low dose ICS + LABA or Medium/hi dose ICS +LABA Oral GCS LTRA Low dose ICS + LTRA +LTRA Anti-IgE + theophyllin

7 Viral infections and exacerbations

8 Prevalens av svår barnastma 0,5 % av alla 10 åringar, 4,5% av barn med astma (Lang, Allergy, 2010). Bamsestudien: 0,23% av populationen, 2,1% av alla barn med astma (Nordlund, Resp medicine 2014) Prevalens troligen lägre med nya defnitionen, där svårbehandlad astma uteslutit Konradsen

9 Svårbehandlad astma 57 children with PROBLEMATIC SEVERE ASTHMA 78 children with PROBLEMATIC SEVERE ASTHMA 40% Difficult to treat 60% Therapy resistant 40% Difficult to treat 60% Therapy resistant Inhalationsteknik Följsamhet Exponeringar (tobak, allergen) Komorbiditet (rhinit,, födoämnesallergi, VCD, övervikt) Steroidresistens Kroniskt nedsatt lungfunktion Hembesök inkluderat Sharples, Bush, Saglani, ERJ 2012 Konradsen JR, Nordlund B, Hedlin G et al. Pediatr Allergy Immunol, 2010

10 Vad återkommer i sjukhistorien hos barn med svår astma? Ärftlighet för astma Tidig sjukdomsdebut (1-2 år) Sämre ställt socioekonomisk Stor sjukvårdskonsumption, många läkemedel Andra allergiska sjukdomar (eksem, rhinit, födoämnesallergi) Många symtomutlösande faktorer, (infektioner, pollen, pälsdjur, olika väderläk, starka dofter) Reducerad fysisk aktivitet Konradsen JR,. Pediatr Allergy Immunol, 2010 Fitzpatrick, JACI 2006 och JACI 2011 Just, ERJ 2012 Bossley ERJ 2009

11 Vad återkommer i den kliniska presentationen Reducerad livskvalité Kroniska symtom, (ACT<20) Exacerbationer (2 kortisonkurer eller sjukhusinläggning) Nedsatt lungfunktion (FEV1<80% etter bronkvidgande behandling) 17 barn med kroniska symtom 57 barn med svår astma 11 barn med exacerbationer 27 barn med exacerbationer och kroniska symtom Nordlund, Acta Ped, 2010 Konradsen Poster EAACI 2014 International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma, ERJ

12 Svår astma- utredning Hur får vi bästa anamnesen? ACT, PAQLQ Är det verkligen svår astma? Eller bristande följsamhet Är det verkligen astma? Differentialdiagnoser Vilka komorbiditeter ska vi undersöka? Rinit/sinuit, GER, Födoämnesallergi

13 Step 1 Exclude wrong diagnosis Step 2 Multidiciplinary assessment Identify difficult to treat Step 3 Assess pattern of inflammation Comorbidities Lung function BHR Exercise limitation Allergy screening Lung imaging difficult to treat issues: adherence environment FeNO Biomarkers in blood Sputum counts EBC Bronchoscopy Step 4 Assess allergy in vitro testing antibody component analysis mold allergy (SAFS) Konradsen 2014 Step 5 Assess steroid response Increase dose of ICS Trial of OCS I.m. triamcilone test

14 Swedish Search study Optimal differentiering av svår och kontrollerad astma PAQLQ(S) < 6,2 85% sensitivity / 97% specificity ACT < 20, 79% sensitivity / 94% specificity Nordlund B, Konradsen J, Pedroletti C, Kull I, Hedlin G. Acta Paediatr. 2011

15 Control and exacerbation Poor control Reddel H et al Lancet 1999

16 Exacerbation or poor control Exacerbation (-phenotype) Adherence or nonadherence to prescribed therapy Exposure to trigger Allergen Virus Atypical bacteria Need of intervention Oral corticosteroids ED visit Hospital admission Poor control (-chronic symptoms phenotype) Adherence or non adherence to prescribed therapy Increased symptoms Loss of control of EIA Increased use of SABA BHR/eNO/PEF Continuous exposure Indoor, outdoor Need of ajustment of therapy

17 Svår astma- utredning Hur får vi bästa anamnesen? ACT, PAQLQ Är det verkligen svår astma? Eller bristande följsamhet Är det verkligen astma? Differentialdiagnoser Vilka komorbiditeter ska vi undersöka? Rinit/sinuit, GER, Födoämnesallergi

18 Identifiera barn med svårbehandlad astma - dvs barn med en åtgärdbar förklaring till symtomen Komorbiditeter identifierade och behandlade Rhinit, 90 % i svår astma studien obehandlad ger sämre symtomkontroll GE-Reflux 75% av barn med svår astma (asymtomatisk el symtomatisk) Ingen effekt i RCT trots pat. Ph hos barn med symtomatisk astma Rek. dock kvar i guidelines till svår astma. Födoämnesallergi Övervikt VCD /EILO Visa studier på hur många som är svårbehandlade och hur det går med dom GERD RHINIT FÖDOÄMNESALLERGI-kulkarni Namn Efternamn mars 19,

19 Impact of food allergy on asthma severity: n=300 children with asthma 24% food allergy Children with food allergy: Asthma symptoms Hospitalization Medication -Stronger associations with multiple food allergy Friedlander, JACI in Practice, 2013.

20 Vit D småbarnswheeze Får svår astma i skolåldern? Stenberg-Hammar, Acta Paed 2014

21 Svår astma- utredning Lungfunktion Bästa testen? Bedöma Inflammation analyser i blod, urin, sputum och utandningsluft Har vi någon nytta av att mäta bronkiell hyperreaktivitet? Allergi utredning antikroppsanalyser, komponent analyser, CDsens Lungornas morfologi - datortomografi När ska vi göra bronkoskopi?

22 Lungfunktion dynamisk spirometri Lang, Konradsen et al, Acta Paed,

23 Bronkial hyperreaktivitet Bör kartläggas hos barn med astmasymtom men normal spirometri Metakolinprovokationer (Direkt), Mannitolprovokationer (Indirekt), Torrluftsprovokationer. (FEV1>70%) Genomgående större hyperreaktivitet hos barn med svår astma jmf lindrig/måttligt svår astma (Konradsen PAI 2010, Fitzpatrick JACI 2006) Orsakas till stor del av inflammationen

24 Kartläggning av inflammation - biomarkörer Eosinofil inflammation à Atopiker à Steroidkänslig Neutrofil inflammation à Luftförorening à Tobaksexponering à Infektioner à Svarar sämre på steroidbehandling Beror dessutom på var man lätar: Utandad luft Kondensat Blod Urin Sputum BAL BIOPSI 24

25 Non-invasiva Inflammationsmarkörer: B-eos, B-neutrofiler och FENO EOSINOFILI Svår astma Kontroller (mild-moderat astma) USA Paris 0,6 0,5 Sverige 0,5 0,3 ** NEUTROFILi Svår astma Kontroller (mild-moderat astma) Paris 3,2 2,9-3,2 Sverige 3,1 2,7 * Sig. Lika i båda grp. Sig. FENO Svår astma Kontroller (mild-moderat astma) London 22 Oslo 17 7 Sverige P-värden 25

26 Vad kan man använda FENO till: Diagnosis phenotyping atopic airway inflammation Monitoring àpredicting response to steroids àpredicting exacerbation/relapse after clinical remission àadherence check àguiding asthma therapy- disappointing

27 Increased risk for exacerbations in patients with both local and systemic eosinophilic inflammation n=12408 (6-80 år) Cross-sectional High FENO: >50 ppb High EOS: >0,5 Malinovschi et al, JACI

28 Monitoring med FeNO Turner S. Pediatr Respir Rev Management based on exhaled nitric oxide levels adjusted for atopy reduces asthma exacerbations in children: A dual centre randomized controlled trial. {Petsky et al. Pediatr Pulmonol 2014)

29 Biomarkers - EBC Systematic review of 46 papers on EBC in asthma, atopy in children Markers: à lower EBC ph values in asthmatics, even lower if poorly controlled à higher levels of aldehydes, reduced glutathione during exacerbations à eicosanoids and TH2 cytokines more variable results, often elevated Thomas et al. Pediatr Pulmonol 2013.

30 Sputum-styrt vs. symtom styrt behandling 55 barn med svår astma Randomiserat till symtomstyrt eller sputumstyrt behandling Besök var 3:e månad 1 års uppföljning Fleming L et al. Thorax 2012;67:

31

32 Possible new biomarker Chitinases - background Enzymes that break down chitin (cellulosa like molecul in f.i insects, cellwalls of fungi) Chitinase like proteinykl-40 and Chitotriosidase à can be measured in serum Secreted by macrophages, epithelial cells, neutrophils Increased in asthma, correlates with severity Stimulate proliferation of bronchial smooth muscle Possibly associated to airway remodelling Genetic variations James A

33 Increased levels of chitinases in children with problematic severe asthma Konradsen J, James A et al JACI 2014

34 YKL-40 is correlated to asthma control and blood neutrophiles in therapy resistant asthma Konradsen J, James A et al JACI 2014

35 Anna James

36 Svår astma- utredning Bedöma Inflammation analyser i blod, sputum och utandningsluft Har vi någon nytta av att mäta bronkial hyperreaktivitet? Allergi utredning antikroppsanalyser, komponent analyser Lungornas morfologi - datortomografi När ska vi göra bronkoskopi?

37 Allergi Atopiker - IgE % atopiker Svår astma Kontroller (mild-moderat astma) USA 100 (kvalster 86%) 76 *** London Oslo Sverige Sig. IgE Svår astma Kontroller (mild-moderat astma) USA *** London Paris Sverige Sig. abcence of atopy is an atypical presentation of severe childhood asthma International ERS/ATS guidelines, ERJ

38 Allergi i den svenska svår astma studien Sensibilisering bidrar inte till svårighetsgraden? Konradsen, PAI

39 Basophil activation Ebo DG et al., Acta Clin Belg 2009

40 High CD-sens in cat allergic children with problematic severe asthma P=0.02 Konradsen J. R., Nopp A, Grönlund H, et al. PAI 2012

41 lipocalin, kallikrein and secretoglobin components (cat, dog, horse, mouse) more common in severe asthma PA CA Nordlund, Konradsen, Hedlin m.fl Allergy 2012 Namn Efternamn mars 19,

42 Multisensitization > 3 animal derived components No (n = 78) Yes (n = 17) Sig. Quality of life (PAQLQ(S)) * Blood eosinophils * FeNO * DRS Methacholine ** Nordlund, Konradsen, Hedlin m.fl Allergy

43 Svår astma- utredning Bedöma Inflammation analyser i blod, sputum och utandningsluft Har vi någon nytta av att mäta bronkial hyperreaktivitet? Allergi utredning antikroppsanalyser, komponent analyser Lungornas morfologi - datortomografi När ska vi göra bronkoskopi?

44 När ska vi göra bronkoskopi? Vid terapisvikt för differentialdiagnostik Misstanke om kronisk bakteriell infektion BAL för odling Atelektaser Främmande kropp Missbildning Fistel Lunghypoplasi Namn Efternamn mars 19,

45 Remodelling Strukturella förändringar i bronkväggarna som inte är/ bara delvis är reversibla. Reducerat lungfunktion Associerat med kronisk inflammation, fibros, glatt muskelhypertrofi 53 barn med terapiresistent astma 45% orala steroider 16 Lungfriska kontroller Bossley, Bush, Saglani, JACI 2012

46 Svår astma Farmakologisk behandling för fenotypning? Effekt av kortikosteroider Effekt av omalizumab(xolair) Effekt av anti-il-5

47 Varför är det så svårt med svår astma? Definition bara baserat på symtom och behandling, ingen objektiv markör Mycket av det som påverkar sjukdomen kan vara dolt för doktorn (exponeringar, följsamhet) Många patofysiologiska mekanismer att förhålla sig till à Inflammation, FEV1, reversibilitet, hyperreaktivitet, remodelling, allergi à Många olika mätmetoder tillgängliga Olika behandlingar, till dels komplicerad behandlingsregim Duktiga kliniker behövs för att kunna bearbeta all information från varje patient på bästa sätt Konradsen J. Hedlin G Namn Efternamn mars 19,

48 Svår astma hos skolbarn i Sverige: 15 barnkliniker har deltagit Ansvariga: Jon Konradsen Björn Nordlund Gunilla Hedlin Samarbeten: Marianne van Hage Cilla Söderhäll Juha Kere Anna James Sven-Erik Dahlén Barbro Dahlén Magnus Borres m.fl Kjell Alving Inger Kull Hans Grönlund