Metabola sjukdomar. Domniki Papadopoulou

Transkript

1 Metabola sjukdomar Domniki Papadopoulou

2 TÄNK METABOL SJUKDOM PROVTAGNING GLUKOSDROPP

3 ovanliga var och en för sig incidens som grupp 1:2500-1:5000 i Västeuropa flesta autosomalt recessiva vissa behandlingsbara om snabb diagnos allt fler blir vuxna

4 Indelning a) Intoxikationssjukdomar b) Energimetabola (störd energimetabolism, reducerad fastetolerans c) störd metabolism av komplexa molekyler ( ex Zellwegers syndrom= peroxisomal sjd, MPS = LSD)

5 Akuta metabola kriser neonatalt A) Intoxikationsrubbingar Endogen : proteinberoende ex aminosyrerubbningar, organiska acidurier, ureacykelrubbningar Exogen : ex hereditär fruktosintolerans

6 B) störd energimetabolism: mitokondriepatier defekt oxidation av fettsyror glykogenoser

7 intrauterint sällan symptom eftersom placenta korrigerar nyföddhetsperiod, småbarnsperiod vanligast med symptom men debut som vuxen förekommer

8

9 Metabol sjukdom?? Kusingifte? Etnisk /geografisk bakgrund? Missfall, HELLP Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet count - fettoxidationsrubbning hos foster fosterrörelser (kramper) SIDS ffa sena ålder för debut 2-5 dagar katabol, 6-8 mån ökat proteinintag i mat Fasta, infektion, vaccination, förlossning, op symptom

10 Metabol sjukdom?? ospecifika symptom failure to thrive slöhet,koma kramper, undertemperatur, hickande andning (vid ureacykelrubbningar) speciell lukt från hud svett urin (IVA, MSUD) Ataxi, ansträngningsutlösta symptom?

11 Metabol sjukdom?? Diff diagnoser sepsis ductusberoende hjärtfel isolerade mer statiska symptom mindre troligt metabol sjukdom

12 Inborn errors hos vuxna Lång tid innan diagnos, prevalens okänd Oftast psykiska, neurologiska symptom Atypisk psykos, eller depression, oförklarlig koma, ataxi, epilepsi Symptom homogena eftersom mogen hjärna

13 Neonatal screening PKU test nyföddhetsscreening från 1965 sedan nov sjukdomar ( CAH, hypothyreos) PKU test 48 timmar

14 Varför utvidgad screening? Provet tas på alla och ska göra så mycket nytta som möjligt MS-MS s.k. tandem masspektrometri möjliggör bestämning av ett 100-tal ämnen på en 3 mm blodfläck, 2 min per prov Bättre diagnostiska metoder för verifiering Bättre behandlingsmetoder

15 15 nov 2010-utvidgad screening Glutaric aciduria typ I (<1/år) Methylmalonic aciduria (1/1-2år) Propionic aciduria (<1/år) Isovaleric aciduria (1/-2-3 år) Glutaric aciduria type II (MADD)(<<1/år) Betaketothiolase deficiency (<1) MCAD deficiency ( 2-4/år) VLCAD deficiency (1-3/år) LCHAD/trifunctional protein deficiency (<1/år) CPT I deficiency CPT II deficiency << 1/år CACT deficiency Carnitine uptake deficiency (<1/år) Citrullinemia (<1/år) Arginase deficiency ( 1/år) Homocystinuria (1/år) Argininosuccinic aciduria (<1/år) Maple syrup urine disease (<1/år) Tyrosinemia type I (1/år)

16 Två specialiserade laboratorier verifierar diagnoserna Klin kem lab, Sahlgrenska CMMS, Karolinska

17 Fem specialiserade centra för diagnostik och behandling av patienterna RMC- Regionalt metabolt center Umeå, Uppsala, Stockholm, Göteborg, Lund Team med dietister, sjuksköterskor, psykologer, läkare

18 Neonatal screening PKU 1965 autosomal recessiv sjukdom, 1: brist på enzym fenylalaninhydroxylas obehandlad mental retardation, kramper ej akut intoxikation beh proteinreduderad kost cofaktor biopterin

19 MCAD Död inom 72 timmar 4% 5-7% risk att dö upp till 6 års ålder Efter diagnos mycket bra prognos om följer behandling

20 Citrullinemi 1 Ureacykeldefekt Patienter följts någon upp till 12 år utan symptom milda haft sin första dekompensation vid graviditet, eller postpartum

21 Kolhydrater protein fett glykogen glukos triglycerider galaktos glukos-6-p Aminosyror Fettsyror fruktos pyruvat laktat NH3 Urea Acetyl-Co A Ureac Urea ykel cykel Krebs cykel ketoner betaoxi dation ADP ATP Mitokondrie Cytosol Andningskedjan= elektrontransportkedjan

22 Prover 1) -p-glu, syrabas, laktat, ammoniumjon, ketoner i blod u-ketoner Övriga prover -blodstatus,leverezymer, kreatinin 2) -aminosyror i plasma och urin, u-organiska syror u-orotsyra -karnitin, acylkarnitiner 3) hud/muskelbiopsi, genetik

23 Hypoglykemi hormonella rubbningar dominerar vid glykogenoser, glukoneogenesdefekter, hypoketotisk hypoglukemi vid fettoxidationsrubbningar

24 Laktatacidos Laktat patologiskt ofta vid 4-6 mmol/l eller högre Falskt förhöjt, muskelaktivitet Asfyxi, cirkulationssvikt Dominerar vid pyruvatcarboxylasdefekter, pyruvatdehydrogenaskomplexbrist, defekter i andningskedjan, Krebs cykel

25 Ketoner ketoner bildas av acetyl-co A om fettförbränning dominerar ketoner i urin 0 hyperinsulinism, 0+fettsyraoxidationsrubbningar relatera till provtagningstid

26 ph Respiratorisk alkalos kan tala för ureacykeldefekt Metabol acidos : organisk aciduri Diff renal tubulär acidos (acidos utan ketonuri, högt urin-ph)

27 Ammoniumjon Känsligt prov Första veckan ospecifik ökning upp till därefter <50 umol/l Ökning vid ureacykeldefekter, organiska acidurier, fettoxidationsdefekter Ureacykeldefekter nyfödd > 500 umol/l Leversvikt, muskelaktivitet, neo resp

28 Pat fall , 2700 g g veckas ålder Mor GBS i urinen, ej beh svårmatad 7 dagar på pat hotell tachypne, blek uppfattas som obstruktiv. Buktande fontanell Kramper

29 Pat fall 1 Inhaleras, LP ua. Bensylpc, Claforan RS odling CRP neg NPH Streptokocker grp B, E coli Staf Aureus

30 Organisk aciduri Leucine Isoleucine Valine MSUD IVA Methionin,treonin Acetoacetat Acetyl-CoA Propionyl-CoA fettsyror med udda kedjelängd Malonyl-CoA Methylmalonyl-CoA Acetyl-CoA Succinyl-CoA

31 Pat fall Stort huvud går på kontroller, normal utveckling alltid kräkts mycket vid 7 mån insjuknar i magsjuka trött frånvarande ett par timmar piggnar till sig lång väntetid på barnkliniken påföljande dag trött Barn akut generellt krampanfall

32 Pat fall 2

33 Pat fall 2

34 Pat 3 Broder död vid 1 veckas ålder Normal graviditet, FV 4,7 kg. Ammades 7-8 mån Vid 2 års ålder sedan 1 månad återkommande buksmärtor kräkningar 1 veckas mellanrum och då välmående

35 Pat 3 Ellenbogen utredning förhöjda leverprover: Hepatit B serologi ua viktnedgång 1 kg fortsatta kräkningar barnakuten Status Trött tagen, dålig respons väckbar men svarar ej på tilltal, ingen icterus

36 Pat NH U- ketoner 16 HB 144 PT 53 ref ) bil ASAT 0, ,9 ALAT 3,6 51 3,4 GT 0, BE -2.5

37 Pat 3 u- aminosyror inget säkert patologiskt p-aminosyror: taurin 308 ( 11-93) glutamin 1340 ( ) glutaminsyra 72 ( 11-79) alanin 654 ( )

38 Pat 3 citrullin 16 ( 12-34) u-orotsyra: mmol/mol krea ref<

39 glutamat orotsyra Nacetylglutamat NAGS

40 ureacykeldefekter Ej ovanligt debut vid alla åldrar Lätt att diagnostisera vid misstanke och rätt provtagning kan behandlas NH4 VIKTIGT PROV NH4 basalt prov vid alla oklara encephalopatier

41 Ureacykeldefekter Encephalopati, resp alkalos initialt(andningscentrum stimuleras), hyperammonemi Största risk för dålig prognos duration Över 72 timmar nivåer över 400 umol/l dålig prognos

42 Fettoxidationsrubbningar Hypo-ketotisk hypoglykemi Muskel hypotonus Rhabdomyolys och muskel smärtor Hepatomegali med fettlever Snabbt förlöpande kardiomyopati Plötslig död

43 Behandling metabola sjd Undvik att ge faktorer som kan ge toxinanhopning före ett metabolt block dvs stoppa protein, fett, galaktos, fruktos Häva katabolt tillstånd- tillföra mycket energi Försöka aktivera defekt enzym genom att ge cofaktorer Eliminera toxiska metaboliter (karnitin) + ev glycin Hemodialys? Beh infektioner

44 Behandling- ej akut Efter diagnos olika tolerans t ex protein, fett, Specialdiet Energi Kontinuerlig utvärdering efter tillväxt, tolerans, provsvar balans mot akut sjukdom DIETIST MED ERFARENHET

45

46 LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS (based on neonatal screening) Sandhoff 2% Gm1 Gangliosidosis 2% Mucolipidosis II/III 2% Niemann Pick A/B 3% Maroteaux-Lamy 3% Niemann Pick C 4% Sanfilippo B 4% Tay-Sachs 4% Cystinosis 4% Morquio 5% Pompe 5% Krabbe Hunter 5% 6% Gaucher 14% Fabry 7% MPS I 9% Metachromatic Leukodystrophy 8% Sanfilippo A 7% (For Australia ; Meikle et al., 1999)

47 Sammanfattning Tidiga symptom liknar vanliga sjukdomar Ålder vid debut av symptom Drabbade organsystem Omfattning av drabbade organ Sjukdomstakt milda till svåra Progredierande!! Tidig diagnos av stor vikt!!!