Metabola sjukdomar på barnklinik. Erik Eklund ST-läkare i pediatrik, SUS, Lund Docent i experimentell pediatrik, LU

Transkript

1 Metabola sjukdomar på barnklinik Erik Eklund ST-läkare i pediatrik, SUS, Lund Docent i experimentell pediatrik, LU

2 Upplägg Vad är en metabol sjukdom? Nyföddhetsscreening Akut neonatalt insjuknande Behandling vid insjuknande Labutredning Organiska acidurier Fallbeskrivning

3 Vad är en metabol sjukdom? Alla syndrom som drabbar omsättningen av cellens byggstenar och energisubstrat (protein, kolhydrater, fett och nukleinsyror).

4 Kolhydrater glykogen glukos galaktos glukos-6-p Aminosyror Fettsyror fruktos pyruvat laktat NH3 Urea Acetyl-Co A Urea Urea cykel cykel Krebs cykel ketoner betaoxi dation ADP ATP Mitokondrie Cytosol Andningskedjan= elektrontransportkedjan

5 Metabola sjukdomar Ovanliga var för sig (1: : ), men en genomsnittlig incidens på ca 1:2500-1:5000 tillsammans (i Västeuropa). De flesta är autosomalt recessiva.

6 Vad är metabola sjukdomar? Garrods hypotes A B C D

7 Vad är en metabol sjukdom? Små molekyler Kolhydrat Protein Lipid Nukleinsyra Organellsjukdom Lysosomer Mitokondrier Peroxisomer

8 Nyföddhetsscreening (PKU-test) Infört i Sverige i slutet av 1960-talet Initialt testades för PKU och hypotyreos Sedan 2010 testas för 24 sjukdomar i Sverige

9 PKU test Tas vid 2 dygns ålder på alla barn som föds i Sverige Samtliga prover analyseras på CMMS, Stockholm.

10 Arginasbrist (ARG) 0,5/år Isovaleriansyrauri (IVA) Argininosuccinatlyasbrist (ASA) 1-2/år LCHAD-brist Betaketotiolasbrist (BKT) <1/år MSUD Biotinidasbrist (BIOT) 1-2/år 2-4/år MCAD-brist CACT 10/år Medfödd binjurebarkhyperplasi (CAH) Citrullinemi (CIT) 30-40/år Medfödd sköldkörtelhormonbrist (KH) CPT 1 och 2 Metylmalonsyrauri (MMA) Fenylketonuri (PKU) 7/år Primär karnitinbrist (CUD) Galaktosemi (GALT) Propionsyrauri (PA) Glutarsyrauri typ 1 (GA1) 1/år Tyrosinemi typ 1 (TYR1) Glutarsyrauri typ 2 (GA2) 1-3/år VLCAD-brist Homocystinuri (HCY)

11 Neonatalt insjuknande Akut, livshotande symptom encephalopati - lethargi, irritabilitet, koma kräkningar respiratory distress Kramper, hypotoni Hepatomegali Hepatisk dysfunktion / jaundice Lukter, dysmorfism, FTT (failure to thrive)

12 Hur känna igen en metabol sjukdom?? Index of suspicion eg with any full-term infant who has no antecedent maternal fever or PROM (premature rupture of the membranes) and who is sick enough to warrant a blood culture or LP, one should proceed with a few simple lab tests.

13 Familjeanamnes De flesta IEM är recessiva - en negativ familjeanamnes sålunda inte uteslutande! CONSANGUINITET Tidigare neonatala dödsfall eller spontana aborter. HELLP. Maternell familjeanamnes pojkar - X-bundna sjukdomar alla - mitokondriellt DNA ärvs på mödernet

14 Klinisk undersökning AT dysmorfismer, lukt (lönnsirap, fotsvett) Ögon- starr CNS - tonus, kramper, spänd fontanell Resp - Kussmauls, tachypné CVS cardiomyopati, svikt Abdo hepatomegali? Hud - ikterus

15 Lab Syra-bas Ammoniumjon (NH 3+ ) Laktat Urinsticka + ketoner (βhydroxysmörsyra/acetoacetat). Frys urin för organiska syror. Rutin (blodstatus, koagulationsstatus, leverfunktion, njurfunktion, urat) P-aminosyror, P-acylkarnitiner, Guthrie-kort (PKUlapp) Frys CSF vid lp.

16 Initial behandling Avbryt peroralt tillförsel av föda! 10 % glukos (elektrolyter vb), 150 ml/kg/dygn Räcker för energibristtillstånd (fettoxiadationsstörningar, glykogenförvaringssjukdomar), kan behöva ökas vid intoxikationssjukdomar (organiska acidurier, ureacykelsjukdomar). Kan vara dödligt vid mitokondriepatier (ex PDH-brist) varför S/B inkl laktat måste följas!

17 Klassiska organiska acidurier Propionsyremi (PA) Metylmalonsyremi (MMA) Isovaleriansyremi (IVA) (Maple Syrup Urine Disease (MSUD))

18 Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

19 MSUD Ca 1:200,000 födslar Brist på branched chain ketoacid dehydrogenas Gemensamt enzym för nedbrytningen av leucin, isoleucin och valin. Toxisk effekt av ffa 2-oxoisocaproic acid från leucin

20 Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

21 MSUD Två former Neonatal, svår Mildar, rekurrerande

22 MSUD Progressiv encefalopati från 3-5 dagars ålder Letargi med matningsproblem somnolens cerebralt ödem koma Karaktäristisk doft (lönnsirap)

23 MSUD Behandling Akut: Glukos + insulin. 0 protein. Långtid: Reducerat proteininnehåll. Nogsam monitorering, viktigt att Ile och Val inte blir för lågt!

24 Propionsyremi (PA) Incidens ca 1:18,000-1:70,000 Brist på enzymet propionyl-coa-karboxylas Hämmar nedbrytningen av propionyl-coa som bildas vid nedbrytningen av isoleucin, valin, treonin, metionin, kolesterol och udda fettsyror. Bildas i tarmen av bakterier

25 Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

26 PA Symptom vid insjuknande Kräkningar, dehydrering, Myoklonier, basala ganglieinfarkter Letargi koma

27 PA Lab Ketoacidos Hyperammonemi Pancytopeni Laktatstegring 3-OH-propionsyra och metylcitronsyra i urin Karnitinbrist/propionylkarnitin Glycin- och alaninökning

28 PA Proteinrestriktion Karnitin (100 mg/kg(dag) Metronidazol (1/4 veckor)

29 PA Långtidsprognos Psykomotorisk utvecklingsförsening Extrapyramidala rörelsesjukdomar, osteoporos, pankreatit, kardiomyopati

30 Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

31 FALLET Gosse född i GV FV 3800 g, FL 51 cm. Grav ua Ma G6P2, fyra spontana missfall. Går hem från BB dag 2, allt ua.

32 FALLET Inkommer på 4:e levnadsdygnet till barnakuten pga svåra kräkningar senaste 6-8 h samt uttalad slöhet. Modern noterat att han luktar fotsvett.

33 FALLET STATUS AT Somnolent, tachypnoisk, hypoton. Afebril, buktande fontanell. Svag doft av svett. Cor inga blåsljud, takykardi. Pulm - AF 80/min. Rena andningsljud. Neur RLS 2-3.

34 FALLET Lab Na 160, K 6, Hb 130, ph 7,05, BE -18, laktat 9 Trc 20, V 2,1, N 0,7, krea 60, ALAT 5, ASAT 6 Ammoniumjon 250 umol/l

35 FALLET Diff-diagnoser? Vad göra?

36 FALLET U-organiska syror visade isovalerylglycin, 3- OH-isovaleriansyra. P-karnitin var sänkt med en ansamling på acylkarnitinerna med isovalerylkarnitin. DIAGNOS = isovaleriansylemi