Nationella riktlinjer för diabetesvård. Arbetsdokument: Hjärt- och kärlkomplikationer

Transkript

1 Nationella riktlinjer för diabetesvård Arbetsdokument: Hjärt- och kärlkomplikationer

2 Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för diabetsvård hjärt- och kärlkomplikationer Arbetsdokumentet är resultatet av litteratursökning utifrån tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparen. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med experter inom området. Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

3 Rad: C01 Tillstånd: Typ 2-diabetes med högt blodtryck Åtgärd: Primärprevention av hjärt-kärlsjukdom med blodtryckssänkning Tabellering av inkluderade studier Författare, år ABCD- Normotensiva 2002 [1] STUDIE- Design RCT. Placebokontrollerad. Single center. Kardiovaskulara utfall var ej primärt utfallsmått. Patient-population Interven-tion DÖD STROKE Hjärtinfarkt Övrigt 480 patienter med T2DM och normalt blodtryck. DM duration nio år i genomsnitt. Medelålder: 59 år. C:a 10 % makrovaskulära komplikationer. Blodtryck vid randomisering: 136/84 mm Hg. I: ACEh enalapril mg eller CaA nisoldipin, mg ev. tillägg med metoprolol el HCTZ (237). K: Placebo (243). Duration: 5,3 år BT efter interventionen: 128/75 mm Hg ( -9/-6 jfr placebo). I: 7,6 % K: 8,2 % RD: - 0,6 % RR 0,92 (0,50-1,70) I: 1,7 % K: 5,3 % RD: -3,6 % RR 0,32 (0,10-0,95) I: 8,0 % K: 6,2 % RD: +1,8 % RR 1,30 (0,68-2,49) Studie med såväl jämförelse mellan läkemedel som mot placebo. Metoder ej tydligt beskrivna. Bortfallet stort. Studiekvalitet: låg- måttligt. ADVANCE 2008 [2] RCT Placebokontroll-erad multicenter 20 länder Väsentligen sjukhusbaserad pat med T2DM och riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom. Även normotensiva inkluderades DM-duration åtta år i genomsnitt. Medelålder: 66 år 1/3 hade makrovaskulära komplikat- ACEh perindopril 4 mg + Tiazidliknande diuretika indapamid 1,25 mg (5569) eller placebo för båda läkemedlen (5571) Duration: 4,3 år I: 7,3 % K: 8,5 % RD: -1,2 % RR 0,87 (0,76-0,98). I: 5,1 % K: 5,4 % RD: -0,3 % RR 0,94 (0,81-1,11). I: 4,8 % K: 5,3 % RD: - 0,5 % RR 0,90 (0,77-1,06). Stort antal patienter fick ACE-hämmare öppet i båda grupperna. Studiekvalitet: måttlighög.

4 ioner BT vid randomisering: 145/81 mm Hg. BT efter intervention: 136/73 mm Hg (-6/-2 jfr placebo). IDNT 2003 [3] RCT Placebokontrollerad multicenter i 27 länder. Sjukhusbaserad. Kardiovaskulara utfall var ej primärt utfallsmått pat med T2DM och diabetesnefropati (minst 0,9 g proteinuri/dygn) S-Krea medel 148 umol/l, tu-protein median 2,9 g/dygn BT> 135/85 mm Hg DM duration 15 år Medelålder 59 år 1/3 makroangiopati BT vid randomisering 159/87 mm Hg Trearmad studie I: ARB Irbesartan mg eller Amlodipin 2,5 10 mg (1146). K: Placebo (569). Duration 2,6 år BT efter intervention: 141/77 mm Hg (-3/-3 jfr placebo).. I: 14,8 % K: 16,3 % RD: -1,5 % RR 0,91 (0,86-1,02). I: 3,7 % K: 4,6 % RD: -0,9 % RR 0,82 (0,51-1,32). I: 6,2 % K: 8,1 % RD: -1,9 % RR 0,77 (0,54-1,10). Patienter med icke obetydlig nefropati. Studien jämför också irbesartan mot amlodipin (sammanslagna i denna analys). Studiekvalitet: Hög. RENAAL 2001 [4] RCT Placebokontrollerad multicenter i 28 länder. Kardiovaskulara utfall var ej primärt utfallsmått patienter med T2DM och diabetesnefropati (minst 0,5 g proteinuri/dygn, S-Krea 115 för kvinnor och 132 umol (l för män). Även normotensiva inkluderades. DM duration över fem år hos 90%. Medelålder 60 år 1/10 haft hjärtinfarkt, 1/11 amputerade! I: ARB Losartan mg dagligen (751). K: Placebo (762). Duration 3,4 år BT efter intervention: 140/74 mm Hg (-2/0 jfr placebo). I: 21,0 % K: 20,4 % RD: +0,6 % RR 1,03 (0,85-1,26). I: 6,3 % K: 6,6 % RD: -0,3 % RR 0,95 (0,65-1,40). I: 6,7 % K: 8,9 % RD: - 2,2 % RR 0,75 (0,53-1,06). Patienter med diabetesnefropati. Hälften av patienterna var icke kaukasier. Studien avbröts i förtid på grund av resultat från HOPEstudien. Studiekvalitet hög (men studien avbröts i förtid).

5 BT vid randomisering 153/82 mm Hg. Författare, år ABCD hypertensiva 1998 [5, 6] STUDIE- Design RCT Kardiovaskulara utfall var ej primärt utfallsmått Patient-population Interven-tion DÖD Stroke hjärtinfarkt Övrigt 470 patienter med T2DM och DBT 90 mm Hg DM duration nio år i genomsnitt. Medelålder: 57 år C:a 15 % makrovaskulära komplikationer. Blodtryck vid randomisering: 158/76 mm Hg. I: ACEh enalapril mg eller CaA nisoldipin, mg ev. tillägg med metoprolol el HCTZ Mål: DBT 75 mm Hg (237). K: ACEh enalapril eller CaA nisoldipin, ev. tilllägg med metoprolol el HCTZ Mål: DBT mm Hg (233). Duration: fem år (?) BT efter intervention: 132/78 mm Hg ( -6/-8 jfr mot kontrolllarm). I: 5,5 % K: 10,7 % RD: -5,2 % RR 0,51 (0,27-0,97). ej redovisat ej redovisat Studie med såväl jämförelse mellan preparat som mer- mot mindreintensiv behandling. Metoder och resultat ej tydligt beskrivna. Bortfallet stort. Märkligt att man endast redovisar totalmortalitet trots att det finns tre publikationer med resultatredovisning. Studiekvalitet låg-måttlig UKPDS [7] RCT Multicenterstudie fr.a. sjukhusbaserat 1148 patienter med T2DM och hypertoni DM duration 2,6 år i genomsnitt. Medelålder 56 år. I: ACEh captopril mg eller atenolol mg, tillägg med furosemid, nifedipin, metyldopa eller prazosin vid behov (758). I: 17,7 % K: 21,3 % RD: -3,6 % RR 0,83 (0, ). I: 5,0 % K: 8,7 % RD: -2,7 % RR 0,58 (0,37-0,90). I: 14,1 % K: 17,7 % RD: -3,6 % RR 0,80 (0,60-1,05). Öppen studie med mycket lång intervention. Studie med såväl jämförelse mellan preparat

6 Blodtryck vid randomisering: 159/94 mm Hg. Mål: BT <150/90 mm Hg. K: ACEh captopril mg eller atenolol mg, tillägg med furosemid, nifedipin, metyldopa eller prazosin vid behov (390). som mer- mot mindreintensiv behandling. Studiekvalitet: måttlig. Mål: BT <180/105 mm Hg (initialt < 200/105). Duration: nio år. BT efter intervention: 144/82 mm Hg (-10/-5 jfr med kontrollarm). Författare, år MICRO- HOPE 2000 [8] STUDIE- Design RCT Multicenter Patient-population Interven-tion DÖD Stroke hjärtinfarkt Övrigt 3577 patienter hade DM av totalt 9297 inkluderade 55år med kardiovaskulär sjukdom eller annan riskfaktorbelastning. Inga blodtryckskriterier Patienter väsentligen rekry- I: ACEh ramipril 10 mg till kvällen (1808) K: Placebo (1769) Duration: 4,5 år BT efter intervention: I: 10,8 % K: 14,0 % RD: -3,2 % RR 0,77 (0,65-0,92) I: 4,2 % K: 6,1 % RD: -1,9 % RR: 0,69 (0,52-0,92) I: 10,2 % K: 12,9 % RD: -2,7 % RR 0,79 (0,66-0,95) Anmärkningsvärt liten blodtryckssäkning av en hög dos ramipril. Studiekvalitet: måttlig.

7 terade från sjukhusmiljö Blodtryck vid randomisering: 142/80 mm Hg 140/77 mm Hg (-2,5/-1 jfr med placebo) SHEP [9] RCT Multicenter Patienterna rekryterade via brev. 583 av 4736 hypertoniker hade DM. Patienter 60 år med isolerad systolisk hypertoni inkluderades DM duration? Medelålder: 70 år Blodtryck vid randomisering: 170/76 mm Hg. I: TZD Klortalidon 12,5-25 mg ev med tillägg av atenolol 25 mg eller reserpin 0,05 mg (283). K: Placebo (300) Duration: 4,5 år BT efter intervention: 144/68 mm Hg (-10/-2 jfr med kontrolllarm) I: 13,8 % K: 16,0 % RD: 2,2 % RR 0,86 (0,58-1,27). I: 8,8 % K: 12,0 % RD: 3,2 % RR 0,74 (0,45-1,19). I: 6,4 % K: 14,7 % RD: 8,3 % RR 0,56 (0,32-0,97). Deltagarna rekryterades per brev men endast drygt en % in kluderades. Relativt högt bortfall som inte dokumenterats tydligt. Hög andel patienter i placeboarmen fick blodtryckssänkande behandling. Studiekvalitet: Måttlig. Syst-Eur [10] RCT Multicenter primärvård 492 av 4695 hypertoniker var diabetiker Patienter 60 år med isolerad systolisk hypertoni DM duration? Medelålder: 70 år Blodtryck vid randomisering: 175/85 mm Hg I: CaA nitrendipin mg ev med tillägg av enalapril och/eller HCTZ K: Placebo Duration: 2 år BT efter intervention: 153/77 mm Hg (.9/-4 jfr med kontrollarmen) I: 6,3 % K: 10,8 % RD: -4,5 % RR 0,59 (0,32-1,06) I: 2,0 % K: 6,3 % RD: -4,3 % RR 0,32 (0,12-0,86) I 2,8 K: 6,3 % RD: -3,5 % RR 0,44 (0.18-1,07) C:a hälften av dessa troligen hjärtsvikt Hypertonistudie med liten subgrupp diabetiker. Studiekvalitet: måttlighög.

8 Författare, år HOT 1998 [11] SCOPE 2005 [12] STUDIE- Design RCT Multicenter RCT Multicenter Patient-population Interven-tion DÖD stroke hjärtinfarkt Övrigt 1501 av patienter var diabetiker Hypertoniker år och DBT mm Hg. DM duration? Medelålder: c:a 61 år a Blodtryck vid randomisering: 170/105 mm Hg a av 4964 hypertoniker var diabetiker. Hypertoniker år med BT /90-99 mm Hg DM duration:? Medelålder: 76 år a Blodtryck vid randomisering: 166/90 mm Hg. I1: CaA Felodipin ev med tillägg av ACEh beta-blockerare, tiazid. Mål: DBT < 80 mm Hg I2: som ovan men med målet DBT < 85 mm Hg K: som ovan men med målet DBT < 90 mm Hg Duration: 3,8 år BT efter intervention: I1: 140/81 mm Hg a (-4/-4 jfr K a ) I2: 141/83 mm Hg a (-2/-2 jfr K a ) K: 144/85 mm Hg a I: ARB candesartan 8-16 mg (313) K: Placebo. (286) Om BT 180/100 mm Hg gavs tillägg med öppen behandling (ändrades under studiens gång till 160/90 mm Hg- dvs gällande i princip alla patienter). Duration: 3,7 år. I1: 3,4 % I2: 5,8 % K: 6,0 % Jämförelse I1-K: RD1: -2,6 % RR1 0,57 (0,83-0,95) Ej redovisat för diabetiker. I1: 2,4 % I2: 2,6 % K: 3,4 % Jämförelse I1-K: RD1: -1,0 % RR1: 0,71 (0,34-1,47) I: 5,4 % K: 5,9 % RD: -9,5 % RR 0,91 (0,48-1,76) I1: 1,4 % I2: 1,6 % K: 2,8 % Jämförelse I1-K: RD1: -1,4 % RR1: 0,50 (0,20-1,23) Ej redovisat för diabetiker. Subgruppsanalysen på diabetiker var planerad i förväg. Studien i sin helhet negativ, det vill säga kraftigare blodtryckssänkning minskade inte andelen patienter med kardiovaskulära händelser. Studiekvalitet: Måttlig Subgruppsanalysen på diabetiker var prespecificerad. Studiedesignen ändrades efter något år från en placebokontrollerad till närmast en jämförande studie. Studiekvalitet: lågmåttlig.

9 BT efter intervention: 143/77 mm Hg a (-5/-1 jfr med kontroll) a: Gäller hela studien, data från diabetisk subgrupp ej angivna Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av blodtryckssänkande behandling Patientpopulation: T2DM. Enstaka patienter med T1DM ingår. De flesta har hypertoni men i några studier ingår även patienter med BT < 140/90 mm Hg vid inklusion. Huvudsakligen primärpreventiva studier Vårdmiljö: Varierande, såväl primärvård som diabetesmottagningar på sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (Range) Evidens-styrka Död oavsett orsak (10) Stroke (10) 6-20 % (1,5 6,0 %/år) 3-12 % (0,9-3,1 %/år) 0,85 (0,79-0,92 +0,6 - -5,2 % ++++ P< ,82 (0,74-0,92) -0,3 - -4,0 % ++++ P= Hjärtinfarkt (9) 3-18 % (0,7-3,3 %/år) Relativa risker redovisade med fixed effect model. Motsvarande resultat för random model är: Död: RR 0,85 (0,77-0,93) Stroke: RR 0,76 (0,64-0,91) Hjärtinfarkt: RR 0,83 (0,73-0,90) 0,81 (0,74-0,90) -0,5 - -8,1 % ++++ P<00001

10 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2-diabetes. Åtgärd: Primär prevention av kardiovaskulär sjukdom med blodtryckssänkning. Effektmått: Död. Ingående studier: RCT, Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 10 Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Några studier ej blindade och någon med oklart randomiseringsförfarande. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: X Chi-2 X I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Två studier inkluderar endast patienter med diabetesnefropati. Interventionen generellt svag (liten blodtryckssänkning). Blodtrycksnivårer vid randomisering ofta höga. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Misstanke om publacation bias finns vilket kan ha övervärderat behandlingseffekten något men knappast slutsatsen. Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag?

11 Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2-diabetes Åtgärd: Primär prevention av kardiovaskulär sjukdom med blodtryckssänkning. Effektmått: Hjärtinfarkt Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 10 Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Några studier ej blindade och någon med oklart randomiseringsförfarande. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet X Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Två studier inkluderar endast patienter med diabetesnefropati. Interventionen generellt svag (liten blodtryckssänkning). Blodtrycksnivåer vid randomisering ofta höga. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier)

12 Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Misstanke om publication bias finns vilket kan ha övervärderat behandlingseffekten något men knappast slutsatsen. Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Typ 2-diabetes Åtgärd: Primär prevention av kardiovaskulär sjukdom med blodtryckssänkning Effektmått: Stroke Ingående studier: RCT Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 10 Antal pt: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Några studier ej blindade och någon med oklart randomiseringsförfarande. Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Vis heterogenitet. Byte av analysmodell till random effect ökade behandlingseffekten. Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Två studier inkluderar endast patienter med diabetesnefropati. Interventionen generellt svag (liten blodtryckssänkning). Blodtrycksnivåer vid randomisering ofta höga.

13 Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Misstanke om publication bias finns vilket kan ha övervärderat behandlingseffekten något men knappast slutsatsen. Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Litteratursökning PubMed Diabetes & högt blodtryck Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rad 48: Primär prevention av kardiovaskulär sjukdom vid T2DM - Råd om livsstilsförändringar samt blodtryckssänkning till målnivå (< 130/80 mmhg) med ett eller flera, framförallt generiska, ACEhämmare, diuretika, kalcium- och betablockerare Rad 52: Högt blodtryck utan mikroalbuminuri - Livsstilsåtgärder. Saltreducerad kost, viktreduktion, fysisk aktivitet Rad 53: Högt blodtryck vid T1DM utan mikroalbuminuri - Behandling med ACE-hämmare, diuretika, kalcium- och betablockerare Rad 54: Högt blodtryck vid T2DM utan mikroalbuminuri - Behandling med ACE-hämmare, diuretika, kalcium- och betablockerare 1. Diabetes Mellitus[MeSH] (Diabetes[tiab] OR diabetic[tiab]) NOT medline[sb] OR Hypertension[MeSH] (Hypertention[tiab]) NOT medline[sb] 8

14 6. 4 OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors[MeSH] OR Diet, Sodium- Restricted[MeSH] OR Weight Loss[MeSH] OR Diuretics[MeSH] OR Adrenergic beta-antagonists[mesh] OR Receptors, Angiotensin/antagonists & inhibitors[mesh] OR Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers[MeSH] OR Life Style[MAJR] OR "Calcium Channel Blockers"[MeSH] OR "Exercise"[MeSH] OR "Exercise Therapy"[MeSH] OR "Physical Fitness"[MeSH] 8. (Beta-blockers[tiab] OR ACE-I[tiab] OR ACE inhibitor*[tiab] OR Diuretic*[tiab] OR Angiotensin-converting enzyme[tiab] OR Lifestyle modification*[tiab] OR Lifestyle change*[tiab] OR calcium-channel blockers[tiab] OR Angiotensin receptor blocker*[tiab]) NOT medline[sb] 9. 7 OR AND 6 AND AND systematic[sb] AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[title/abstract] AND controlled[title/abstract] AND trial[title/abstract])) 256 Referenser 1. Schrier, RW, Estacio, RO, Esler, A, Mehler, P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int. 2002; 61(3): Patel, A, MacMahon, S, Chalmers, J, Neal, B, Billot, L, Woodward, M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(24): Berl, T, Hunsicker, LG, Lewis, JB, Pfeffer, MA, Porush, JG, Rouleau, JL, et al. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med. 2003; 138(7): Brenner, BM, Cooper, ME, de Zeeuw, D, Keane, WF, Mitch, WE, Parving, HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001; 345(12): Estacio, RO, Jeffers, BW, Hiatt, WR, Biggerstaff, SL, Gifford, N, Schrier, RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with noninsulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998; 338(10): Schrier, RW, Estacio, RO. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension. N Engl J Med. 2000; 343(26): Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998; 317(7160): Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000; 355(9200): Curb, JD, Pressel, SL, Cutler, JA, Savage, PJ, Applegate, WB, Black, H, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA. 1996; 276(23): Tuomilehto, J, Rastenyte, D, Birkenhager, WH, Thijs, L, Antikainen, R, Bulpitt, CJ, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med. 1999; 340(9): Hansson, L, Zanchetti, A, Carruthers, SG, Dahlof, B, Elmfeldt, D, Julius, S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:

15 principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998; 351(9118): Trenkwalder, P, Elmfeldt, D, Hofman, A, Lithell, H, Olofsson, B, Papademetriou, V, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) - major CV events and stroke in subgroups of patients. Blood Press. 2005; 14(1):31-7.

16 Rad: C02 Tillstånd: Diabetes med misstänkt hypertoni Åtgärd: Ambulatorisk blodtrycksmätning för ställningstagande till behandling Metod En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Vid diabetes med misstänkt hypertoni medför ambulatorisk blodtrycksmätning större patientnytta än olägenhet. Konsensus uppnåddes. Två nytillkomna SÖ [1, 2] stödjer de tidigare slutsatserna. Den ena översikten [2] baseras på 9 kohortstudier med sammanlagt 9299 patienter som följdes i medeltal 11 år. I studierna jämförs effekten av ambulatorisk mätning med vanlig blodtrycksmätning på kardiovaskulära utfall och mortalitet. Totalt HR (CI 95 procent) per 10 mmhg-ökning av 24tim- systoliskt pulstryck 1,27 (1,18-1,38); p<0,001. Resultaten är desamma oavsett om det finns mer eller mindre än 10 procent av deltagarna som har diabetes. Kommentar Studier saknas som kan bedöma ursprunglig fråga (misstänkt hypertoni, ambulatorisk blodtrycksmätning?). En stor välgjord kohortstudie med över 983 dödsfall varav 387 var på grund av kardiovaskulära händelser, visar däremot att ambulatorisk mätning hela dygnet säger mer om framtida kardiovaskulär död än ambulatorisk mätning dagtid. Även kvoten ambulatoriskblodtryck natt/dag är av värde. Ambulatoriskt mätt blodtryck bör göras över 24-timmar då mätning på natten har störst prediktivt värde för framtida död och kan identifiera en högriskgrupp som annars missas. I studien ingick bara 7 procent personer med diabetes och subgruppsanalys finns inte tillgänglig. Den nypublicerade studien där personer med typ 2-diabetes studerats separat visar samma prediktiva värden både för personer med diabetes och personer utan diabetes och också fördelaktiga resultat för ambulatoriska mätningar jämfört med blodtryck mätt på mottagningar [3]. Traditionellt mätt blodtryck på mottagningar med några få värden står för nästan all kunskap om riskerna med hypertoni. Det kan ge bra kunskaper på populationsnivå men är ett sämre riskestimat på individuell nivå på grund av mätteknik, variabilitet i blodtryck och white-coat effekter. I 40 år har man mätt blodtryck ambulatoriskt och det ger en sannare bild av hur blodtryck varierar över dygnet [4]. De värderade studierna är riskfaktorstudier och kan inte ligga till grund för val av behandling baserat på utfall antingen av viloblodtryck eller 24-timmarsmätt blodtryck. Konsensusprocess föreslås för frågan: Medför användning av 24-timmarsmätt blodtryck en patientnytta som är större än olägenheten vid en misstänkt blodtrycksstegring hos diabetiker?

17 Litteratursökning Databas: Pubmed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: Diabetes NR C2 Misstänkt hypertoni och Ambulatorisk blodtrycksmätning Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. diabetes or diabetic Blood Pressure Monitoring, Ambulatory[MeSH] "Blood Pressure Determination"[MeSH] and ambulatory 4. Blood Pressure Determination[tiab] and ambulatory Blood Pressure Determination[tiab] and screening (#2 or #3 or #4 or #5) (#1 and #6) (blood pressure monitor*[tiab] and #1) (hypertension/diagnosis and (diabetes or diabetic)) #7 or #8 or # Systematic Reviews, date from 2008/01/ Randomized Controlled Trial; Publication date from 2008/01/ In process, date from 2008/01/01 13 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: Ämne: Diabetes NR C2 Misstänkt hypertoni och Ambulatorisk blodtrycksmätning Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. diabetes or diabetic:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 2. hypertension:ti,ab,kw (Word variations have been searched) #1 and # MeSH descriptor: [Blood Pressure Monitoring, Ambulatory] explode all trees 5. MeSH descriptor: [Blood Pressure Determination] explode all trees #4 or #5 1676

18 7. #3 and # determin* or monitor* or measure* or screening:ti (Word variations have been searched) 9. #7 and #8, from *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Referenser 1. Pierdomenico, SD, Cuccurullo, F. Ambulatory blood pressure monitoring in type 2 diabetes and metabolic syndrome: a review. Blood pressure monitoring. 2010; 15(1): Conen, D, Bamberg, F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2008; 26(7): Eguchi, K, Pickering, TG, Hoshide, S, Ishikawa, J, Ishikawa, S, Schwartz, JE, et al. Ambulatory blood pressure is a better marker than clinic blood pressure in predicting cardiovascular events in patients with/without type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2008; 21(4): Pickering, TG, Shimbo, D, Haas, D. Ambulatory blood-pressure monitoring. N Engl J Med. 2006; 354(22):

19 Rad: C03 Tillstånd: Typ 1-diabetes med högt blodtryck utan mikroalbuminuri Åtgärd: Behandling med ACE-hämmare, ARB (angiotensinreceptor-blockerare), betablockerare, diuretika eller kalciumblockerare Metod En konsensuspanel fick ta ställning till påståendet Vid typ 1-diabetes med högt blodtryck utan mikroalbuminuri ger primärpreventiv behandling med ACE-hämmare, betablockerare, diuretika eller kalciumblockerare större patientnytta än olägenhet. Konsensus uppnåddes. Socialstyrelsens bedömning är att slutsatserna kvarstår och att det därför inte funnits behov av ny litteratursökning. Litteratursökning PubMed Diabetes & högt blodtryck Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rad 48: Primär prevention av kardiovaskulär sjukdom vid T2DM - Råd om livsstilsförändringar samt blodtryckssänkning till målnivå (< 130/80 mmhg) med ett eller flera, framförallt generiska, ACE-hämmare, diuretika, kalcium- och betablockerare Rad 52: Högt blodtryck utan mikroalbuminuri - Livsstilsåtgärder. Saltreducerad kost, viktreduktion, fysisk aktivitet Rad 53: Högt blodtryck vid T1DM utan mikroalbuminuri - Behandling med ACEhämmare, diuretika, kalcium- och betablockerare Rad 54: Högt blodtryck vid T2DM utan mikroalbuminuri - Behandling med ACEhämmare, diuretika, kalcium- och betablockerare 1. Diabetes Mellitus[MeSH] (Diabetes[tiab] OR diabetic[tiab]) NOT medline[sb] OR

20 4. Hypertension[MeSH] (Hypertention[tiab]) NOT medline[sb] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors[MeSH] OR Diet, Sodium-Restricted[MeSH] OR Weight Loss[MeSH] OR Diuretics[MeSH] OR Adrenergic beta-antagonists[mesh] OR Receptors, Angiotensin/antagonists & inhibitors[mesh] OR Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers[MeSH] OR Life Style[MAJR] OR "Calcium Channel Blockers"[MeSH] OR "Exercise"[MeSH] OR "Exercise Therapy"[MeSH] OR "Physical Fitness"[MeSH] 8. (Beta-blockers[tiab] OR ACE-I[tiab] OR ACE inhibitor*[tiab] OR Diuretic*[tiab] OR Angiotensinconverting enzyme[tiab] OR Lifestyle modification*[tiab] OR Lifestyle change*[tiab] OR calciumchannel blockers[tiab] OR Angiotensin receptor blocker*[tiab]) NOT medline[sb] 9. 7 OR AND 6 AND AND systematic[sb] AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[title/abstract] AND controlled[title/abstract] AND trial[title/abstract])) 256

21 Rad: C06 Tillstånd: Diabetes och högt blodtryck med mikroalbuminuri Åtgärd: Behandling med ACE-hämmare eller angiotensinreceptor-blockerare (ARB) Tabellering av inkluderade studier Författare, år STUDIE- Design Patient-population Intervention Kombinerad Kardio-vaskulär effektmått Kardio-vaskulÄr död njurfunktionsnedsättning Overt nefropati (du-albumin> 300mg, alb/krea index > 36 mg/mmol eller duprotein > 500 mg) 6,5 % vs 8,4 % RRR 24 %, p=0,027 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, 2000 [1] Multicenter dubbelblind placebokontrollerad RCT Uppföljn. 4,5 år patienter med typ 1 eller typ 2- diabetes och tidigare kardiovaskulär händelse eller minst 1 kardio-vaskulär riskfaktor Exkl krit. hjärtsvikt, makroalbuminuri eller låg ejektionsfraktion Diab.dur 11,1 vs 11,8 år Ålder 63,6 vs 65,6 år HbA1c 7,7 vs 8,5 % Mikroalbuminuri (def. albumin/kreatininindex 2-36 mg/mmol) 31 % vs 33 % Blodtryck 140/80 resp 140/ % resp 54 Ramipril 10 mg /d (n=1 808) vs placebo (n=1 769) 15,3 % vs 19,8 % RRR 25 %, p=0004 Hjärtinfakt 10,2 % vs 12,9 % RRR 22 % p=0,01 Stroke 4,2 % vs 6,1 % RRR 33 % p=0,007 Revaskularsiering 14,0% vs 16,4 %, RRR 17 %, p=0,031 Kardiovaskulär död 6,2 % vs 9,7 % RR 37 %, p=0,0001 Ingen skillnad i effektmått mellan patienter med resp utan mikroalbuminuri. Och ej heller mellan patienter med resp utan hypertoni

22 % hade hypertoni vid inkl. Summering av effekt och evidensstyrka Fråga: Effekten av ACE-hämmarebehandling vs placebo Patientpopulation: Vid typ 1 eller typ 2 diabetes samt ytterligare minst en riskfaktor, tex mikroalbuminuri, för kardiovaskulär sjukdom Vårdmiljö: Medicinmottagning eller motsvarande Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt 3577 (1) 19,8 % Kardiovaskulär död 3577 (1) 9,7 % Utveckling till overt nefropati 3577 (1) 8,4 & 25 % (12-36) p=0, % (21-51) p=0, % (3-40) p=0,0279 4,5 % Hög 3,5 % Hög 1,9 % Hög Även patienter utan mikroalbuminuri, men lika effekt i grupper med resp utan. Likaledes statistiskt lika resultat mellan patienter med resp utan hypertoni. Revaskularisering 3577 (1) 16,4 % 17 % (2-30), p=0,031 2,4 % Hög

23 Evidensgradering enligt GRADE Tillstånd: Högt blodtryck och mikroalbuminuri Åtgärd: Behandling med ACE-hämmare Effektmått: Minskad mortalitet och kardiovaskulär morbiditet Ingående studier: RCT X Systematisk översikt Kohortstudier Antal studier: 1 RCT (dock inkl även DM -) Antal patienter: Studiekvalitet (Randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat) Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse (Estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Överlappande konfidensintervall?) Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet (minska ett steg) Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet (Studiepopulation extern validitet, interventionens specificitet, effektmåttets relevans, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid) Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet (minska ett steg) Påtaglig osäkerhet (minska två steg) Endast 32 procent av patienterna hade mikroalbuminuri men resultatet var lika mellan patienter med resp utan detta tillstånd. Endast 58 procent av patienterna hade hypertoni vid studiestart, men statistiskt förelåg ingen skillnad i studiens huvudresultat mellan patientgrupperna med respektive utan hypertoni. Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data (minska ett steg) Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias (Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, kända opublicerade studier) Inga problem Klar risk för publikationsbias (minska ett steg) Kommentera grundvalen för nedgradering Andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag? Trots att endast en studie föreligger så bör evidensstyrkan kunna bli hög studien är mkt stor, har lång uppföljningstid, multicenter och ett stort antal relevanta kliniska händelser Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka Hög (++++) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Måttlig (-)

24 Litteratursökning Pubmed UPPDATERING Diabetes Njurar Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. Diabetes Mellitus[MeSH] (Diabetes[Tiab] OR diabetic[tiab]) NOT medline[sb] OR Rad 55: Högt blodtryck med mikroalbuminuri -Behandling med ACE-hämmare Rad 56: Mikroalbuminuri utan högt blodtryck Behandling med ACE-hämmare Rad 176: Högt blodtryck med mikroalbuminuri -Behandling med ARB Rad 177: Mikroalbuminuri utan högt blodtryck -Behandling med ARB 43. Albuminuria[MeSH] Microalbuminuria[tiab] OR incipient nephropathy[tiab] OR Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/therapeutic use[mesh] OR Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers[MeSH] 47. ACE inhibition[tiab] OR ACE inhibitor*[tiab] OR ARB[tiab] OR Angiotensin converting enzyme inhibitor*[tiab] OR AND 48 AND AND Limits: Entrez Date from 2007/07/ AND systematic[sb] AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[title/abstract] AND controlled[title/abstract] AND trial[title/abstract])) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) 4 Cochrane Diabetes Nerver, njurar, diabetesfoten. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. (diabetes OR diabetic) in Title, Abstract or Keywords CDSR/153 DARE/166 HTA/173 Rad 55: Högt blodtryck med mikroalbuminuri -Behandling med ACE-hämmare Rad 56: Mikroalbuminuri utan högt blodtryck Behandling med ACE-hämmare Rad 176: Högt blodtryck med mikroalbuminuri -Behandling med ARB Rad 177: Mikroalbuminuri utan högt blodtryck -Behandling med ARB 16. Albuminuria[MeSH] CDSR/2 DARE/7

25 17. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors[MeSH] OR Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers[MeSH] HTA/3 CDSR/6 DARE/49 HTA/ AND 17 AND 1 CDSR/2 DARE/3 HTA/0 **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Referenser 1. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000; 355(9200):253-9.

26 Rad: C07, C09 Tillstånd: Typ 1-diabetes med mikroalbuminuri utan högt blodtryck Åtgärd: Behandling med ACE-hämmare eller ARB (angiotensinreceptor-blockerare) Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Beskrivning av behandling i kontroll- & interventionsgrupp/erna Effektmått A urinalbuminutsöndring Effektmått B Progress/Regress till makroalbuminuri Effektmått C njurfunktion (kreatininbaserad) Övrigt [1] The ACEinhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group, 2001 Metaanalys av 10 RCT (2 RCT exkl pga uppföljning < 2 år) 646 normotensiva patienter med typ 1 diabetes och mikroalbuminuri. Ålder år (range 15-65) Diabdur år (range 0-60 år) I: ACEhämmare K: placebo Efter 2 års behandling var u-alb utsöndringen 53,6% lägre i I jmf med K Progress: Odds ratio 0,38 CI (95%): 0,25-0,47 p=0,001 Regress: Odds ratio 3,07 CI (95%): 2,15-4,44, p<0,001 [2] Sano et al, 1996 Prospektiv randomiserad kontrollerad studie uppföljning 4 år 56 normotensiva japanska typ 2 diabetes patienter med mikroalbuminuri I: 28 K: 28 Lost to follow up 0 I: Enalapril 5mg K: ingen I: Basal / mg/24 h 4 år: / mg/24 h- p < K: Basal / mg/24h 4 år: / mg/24 h. Öppen RCT

27 [3] Ahmad et al, 1997 [4] Ravid et al, 1993 Prospektiv kontrollerad enkel-blindad randomiserad studie uppföljning 5 år Prsospektiv kontrollerad dubbelblind randomiserad studie uppföljning 5 år 103 normotensiva indiska typ 2 diabetes patienter med mikroalbuminuri I: 51 K:52 94 normotensiva israeliska typ 2 diabetes patienter med mikroalbuminuri I: Enalapril 10 mg K: placebo I: Enalapril 10 mg K: placebo I: Basal 55 +/ år 20 +/- 59 micrograms/min K: basal 53 +/ år: 85 +/- 90 micrograms/min I: Basal143 +/- 64 mg/24 h 5 år: 140 +/- 134 mg/24 h K: Basal 123 +/- 58 mg/24 h 5 år 310 +/- 167 mg/24 h p < år: I: 7,7% K: 23,5% p<0,001 5 års uppföljning I: -1 % K: -13% Enkel blindad Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabellen ovan Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk Relativ effekt/- riskreduktion Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A - Urinalbuminutsöndring (T2D) 253, ref #2, 3, 4 T2D efter fyra till fem år (mg/24h): K: 150 (+/- 144,5) till 310 (+/- 167) I: 75.3 (+/- 44.8) till 140 (+/- 134) +++ Signifikant skillnad (p<0,05)

28 (microgram/min) K: basal 53 +/ år: 85 +/- 90 I: Basal 55 +/ år 20 +/- 59 A - Urinalbuminutsöndring (T1D) B Progress till makroalbuminuri (T2D) B Progress/regress till makroalbuminuri (T1D) 646, ref #1 Efter två år: 53,6% lägre urinalbumin i I jmf med K 103, ref #3 23,5 % 15,8 % 0,67 % ((K I) / K ) 646, ref #1 Progress: OR 0,38 CI (95%): 0,25-0,47 p=0,001 Regress: OR 3,07 CI (95%): 2,15-4,44, p<0, Signifikant skillnad (p<0,001)

29 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Typ 1 diabetes med mikroalbuminuri utan högt blodtryck: albuminuri Antal Antal studier 10 Antal personer 646 Är studierna sammanfattade i SÖ Ja REF #1 Studiedesign Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X X X X X X Ange ev. uppgradering X Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag ++++ Starkt vetenskapligt underlag Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Typ 2 diabetes med mikroalbuminuri utan högt blodtryck: albuminuri Antal Antal studier 3 Antal personer 253

30 Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Nej Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) X X X X X X Ange ev. uppgradering X Vissa begränsningar i studiedesign tex blindning Begränsat antal patienter och vissa brister i studiedesign Summering av evidensstyrka Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) eller Otillräckligt (+) vetenskapligt underlag +++ Måttligt starkt vetenskapligt underlag Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: , Uppdaterad Ämne: Diabetes NR C7 och C9 - Diabetes med mikroalbuminuri. Behandling med ACE-hämmare eller ARB Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. Albuminuria[MeSH] (11016)

31 2. Microalbuminuria[tiab] OR "incipient nephropathy"[tiab] (6639) (#1 or #2) (13411) "Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors"[mesh] or "Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers"[MeSH] 5. "ACE inhibition"[tiab] OR "ACE inhibitor*"[tiab] OR ARB[tiab] (30961) (10733) (#4 or #5) (34343) diabetes or diabetic (446627) ((#3) AND #6) AND #7 (951) Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2007/01/01 (71) Uppdatering: (#3 and #6 and #7) Filters: Controlled Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Publication date from 2012/07/ Systematiska översikter (25) In process (4) 3 6 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane Databasleverantör: Wiley Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes NR C7 och C9 - Diabetes med mikroalbuminuri. Behandling med ACE-hämmare eller ARB Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. MeSH descriptor: [Albuminuria] explode all trees (916) Microalbuminuria or "incipient nephropathy":ti,ab,kw (Word variations have been searched) (763) 920

32 3. #1 or #2 (1261) MeSH descriptor: [Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors] explode all trees 5. MeSH descriptor: [Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers] explode all trees 6. "ACE inhibition" or "ACE inhibitor*" or ARB:ti,ab,kw (Word variations have been searched) (3532) 3717 (944) 1101 (2916) #4 or #5 or #6 (5519) #3 and #7 (351) diabetes or diabetic:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 10. #8 and #9, from 2007 (24450) (74) Uppdatering 2014: #8 and #9, from CDSR: 2, DARE: 4; Center: : CDSR: 1, DARE: 1, Center: 21 ASSIA: *) DE= Kontrollerade ämnesord från ASSIA:s thesaurus KW=Fritexttermer som söks samtidigt i Title (TI), Abstract (AB), Descriptor (DE), och Identifier (ID) fälten FT = Fritextterm/er Cochrane library: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database EED = NHS Economic Evaluation Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials Ebsco-baserna: *) DE = Descriptor (fastställt ämnesord i databasen) FT/default fält = fritextsökning i fälten för all authors, all subjects, all keywords, all title info (including source title) and all abstracts FT/TI, AB = fritextsökning i fälten för titel och abstract ZX = Methodology + = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade

33 PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade. Databas: Cinahl Databasleverantör: Ebsco Datum: , Uppdatering Ämne: Diabetes NR C7 och C9 - Diabetes med mikroalbuminuri. Behandling med ACE-hämmare eller ARB Sökning gjord av: Christian Linders På uppdrag av: Claes-Göran Östenson och Magnus Löndahl/Erik Åhlin Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 2013 års resultat inom parentes 1. "albuminuria" (1,245) Microalbuminuria OR "incipient nephropathy" (918) (S1 OR S2) (1,779) (MH "Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors") 5. (MH "Angiotensin II Type I Receptor Blockers") (3,960) 4211 (1,299) "ace inhibit*" (1,390) arb (307) S4 OR S5 OR S6 OR S7 (5,161) S3 AND S8 (234) S3 AND S8 and (diabetes or diabetic) (201) Limiters - Published Date from: ; Publication Type: Systematic Review (4) Uppdatering 2014: S10 and Published Date: ; Publication Type: Systematic Review 1