Angående skattning av njurfunktion via egfr (krea) och egfr (cystc)

Transkript

1 Division Diagnostik Klinisk kemi, Laboratoriemedicin 1(8) Datum: Angående skattning av njurfunktion via egfr (krea) och egfr (cystc) egfr (krea) och egfr (cystc) införs som rutin vid beställning av P-kreatinin respektive P-cystatin C från och med Målet med detta dokument är att ge en fylligare bakgrund till kreatinin och cystatin C och vad som påverkar deras plasma koncentrationer och därigenom skattningen av GFR (Glomerular Filtration Rate). Det är viktigt att förstå skillnaden i egfr (estimerat GFR) skattat med kreatinin respektive cystatin C och att man i vissa situationer kan erhålla mycket stora skillnader i egfr och vad som är orsaken/förklaringen till de diskrepanta resultaten. Inledning En av njurarnas viktigaste funktioner är att eliminera substanser med låg molekylvikt (slaggprodukter), som kroppen behöver göra sig av med. Varje dygn filtreras ca 180 liter plasma över glomerulimembranen och bildar primärurin. Cirka 99 % av primärurinen återresorberas i tubulisystemet. Vid flera sjukdomstillstånd påverkas genomblödningen i glomeruli i njuren men också glomerulimembranens filtrationsegenskaper vilket båda resulterar i att filtrationshastigheten påverkas. Oftast sker också en minskning av GFR, som t ex vid olika glomerulära sjukdomar eller andra njursjukdomar då den samlade filtrerande ytan minskar. GFR uttrycker hur effektiva njurarnas reningsförmåga är och anges som den volym plasma som per tidsenhet helt renas från en viss substans (ml/min). Vid nedsatt glomerulifunktion stiger plasmakoncentrationen av substanser som normalt utsöndras via njurarna. Två sådana kroppsegna substanser är cystatin C och kreatinin. Koncentrationen av dessa i plasma kommer därför approximativt att återspegla GFR. De genomsnittliga sambanden kan beskrivas med enkla formler och anges som egfr. På grund av framför allt att kreatinin (MV 113, 5 Å) och cystatin C (MV 13000, 30 Å) har mycket olika storlek så hanteras (filtreras) dessa två molekyler olika genom glomerulimembranen (Fig 1 a och b). I friska njurar med normala glomerulimembran (Fig 1a) filtreras båda molekylerna fritt genom glomerulimembranens porer (40Å). När glomerulifunktionen avtar på grund av sjukliga processer så skrumpnar porerna i glomeruli (Fig 1b) varvid filtrationen av cystatin C minskar och cystatin C koncentrationen i plasma börjar stiga. Detta kan påvisas redan vid normal njurfunktion (GFR >90 ml/min/1.73m 2 ). Den betydligt mindre kreatinin molekylen (ca 120 ggr mindre) filtreras fortfarande fritt genom glomerulimembranen, först när GFR sjunkit till ca ml/min/1.73m 2 börjar filtrationen av kreatinin minska och dess koncentration i plasma ökar. Fig 1a Fig b

2 Figur 2 a och b nedan åskådliggör tydligt (i två olika material) att kreatinin koncentrationen i plasma stiger mycket ringa initialt vid nedsatt GFR (blå linje, det sk kreatininblinda området ), först när GFR sjunker under ca 30 ml/min/1.73 m 2 stiger plasma kreatinin koncentrationen mer kraftfullt (röd linje). Detta kan indikera att det så kallade kreatininblinda området börjar vid lägre GFR än man tidigare ansett. Fig 2a Fig 2b Kreatinin Kreatinin bildas från kreatin, som ingår i kreatinfosfat (upplagringsformen av energi). Kroppens största pool av kreatin finns i ffa skelettmuskelcellerna, men även hjärnan innehåller kreatininnehållande energirika föreningar. Omvandling av kreatin till kreatinin är en spontan process och mängden kreatinin som bildas per dygn är starkt korrelerad till den totala muskelmassan som en individ har. Kreatinin fördelar sig fritt i kroppsvattnet och utsöndras via huvudsakligen glomerulär filtration. En normalbyggd man som väger 70 kg har ca 900 mmol kreatin i kroppen. Ca 1-2 % av kreatinet omvandlas dagligen till kreatinin, dvs 15 mmol. Totala kropps-poolen av kreatinin är ca 4 mmol, dvs. poolen omsättes ca 4 ggr/24 h. En liten person med liten muskelmassa bildar avsevärt mycket mindre kreatinin per dag, kanske endast en tredjedel. Muskelmassans utveckling under en livscykel bidrar till den variation i referensvärdet vi ser från tidiga barnaår till sent i livet även hos individer med normal njurfunktion. Olika typer och svårighetsgrader av skelettmuskelsjukdomar och förlamningar påverkar också den mängd kreatinin som bildas per dygn och därmed också personens P-kreatinin nivå. Avvikande kroppskonstitution, t ex paralys, anorexi, immobilitet, eller bodybuilding, påverkar också halterna av kreatinin. En källa för tillförsel av kreatinin till kroppens kreatininpool är det kreatin som finns i framför allt kött, men också i fågel och fisk! Ett hundra gram kött innehåller ca 0,5 g kreatin = 4,0 mmol kreatin. Av detta omvandlas ca 20-70% till kreatinin genom matlagningen. En måltid som innehåller 100 g kött leder således till att kroppen tillförs ca 2 mmol extra kreatinin. Det är därför viktigt att veta vilka kostvanor en patient har och om kostens köttinnehåll varierar kraftigt. Efter en köttrik måltid kan P-kreatinin, hos en frisk normalbyggd kvinna, öka från ca 60 µmol/l till ca 90 µmol/l. Ca % av det kreatinin som utsöndras till urinen kommer från födan om personen äter normalkost. Vid normal njurfunktion utsöndras kreatinin nästan enbart via en glomerulär filtration medan vid sänkt njurfunktion (GFR <ca ml/min/1.73m 2 ) sker också en påtaglig ökning av den tubulära exkretionen av kreatinin. En påtaglig nackdel med kreatinin som en glomerulifunktionsmarkör är att plasma koncentrationen av kreatinin först börjar öka när GFR har reducerats till ca ml/min/1.73m 2 eller lägre. Eftersom bildningshastigheten av kreatinin är relativt konstant hos en individ avspeglar förändringar i koncentrationen av P-kreatinin något så när förändringar av GFR, under förutsättning att kostintaget ej varierar för mycket. Det är ofta besvärligt att bedöma barns njurfunktion utifrån plasma kreatinin eftersom koncentrationen är

3 Division Diagnostik Klinisk kemi, Laboratoriemedicin 3(8) Datum: så starkt relaterad till tillväxten och utvecklingen av individens skelettmuskulatur (Fig 3 a och b). Fig 3 a och b Utvecklingen av P-kreatinin och P-cystatin C under uppväxtåren (Bökenkamp A). Cystatin C Cystatin C har en molekylvikt på 13 kda och produceras i alla kärnförande celler. Produktionen är vanligtvis relativt konstant och genen tillhör gruppen house-keeping gener. Cystatin C funktion är ffa att hämma intracellulära cystein-proteaser. På grund av sin ringa storlek filtreras cystatin C fritt genom glomerulimembranen i njurarna och återresorberas i proximala tubuli där proteinet bryts ner. Plasmakoncentrationen av Cystatin C är stabil från 1 års ålder och uppåt (Fig 3b). Över 50 års ålder minskar njurfunktionen och då stiger också Cystatin C koncentrationen i plasma. Cystatin C produktionen påverkas inte av inflammatoriska processer. Så vitt vi har kunnat finna så påverkas cystatin C produktionen och därmed också plasma koncentrationen av relativt få saker. En ändring i den generella metabolismen i kroppen som t.ex. vid hypo- eller hypertyreoser så minskas respektive ökas cystatin C produktionen vilket leder till motsvarande ändringar i plasmakoncentrationen av cystatin C. Det finns publicerat några arbeten som klart visar detta. På relativt goda grunder kan man misstänka att en behandling med tunga cytostatika kan sänka den generella metabolismen och således även cystatin C koncentrationen i plasma. Några publicerade kliniska studier som stöder dessa misstankar har vi dock inte funnit. I litteraturen finns stöd för att höga doser med steroider ökar cystatin C produktionen och därmed i varierande grad påverkar cystatin C koncentrationen i plasma (Fig 4a och b). Fig 4 a och b Fig 4a visar cystatin C koncentrationens förändring under sjukdomsförloppet hos barn med nefrotiskt syndrom. Initial, före behandling med corticosteroider; Daily Pred, 60 mg x m -2 x dag -1 prednisone; Alternate Day, 40 mg x m -2 x 48 h -1 prednisone; Remission, remission utan corticosteroid behandling (Arend Bökenkamp). Fig 4b visar cystatin C nivåer hos njurtransplanterade patienter som behandlas med olika immunosuppressiva läkemedel inklussive högdos behandling med methylprednisolon. Punkt A, cystatin C 17 dagar före methylprednisolon behandlingen; Punkt B, före första dos; Punkt C, efter tre dagar med 500 mg/dag med methylprednisolon; Punkt D, 8 dagar efter avslutad behandling. Serum Kreatinin påverkades ej under studien (Lorenz Risch).

4 Fig 4a Fig 4b Utfall av egfr (cystc) och egfr (krea) från fyra olika typer av kliniker vid Akademiska Sjukhuset Under sex års tid har undertecknad varit involverad i ett internationellt standardiseringsarbete av cystatin C samt studier av egfr (krea) och egfr (cystc) på olika patientmaterial. Nedan visas kortfattat utfallet av hur dessa relaterar till varandra på prover från patienter där prover tagits inom A) primärvård (N=8040), B) kardiologen (N=2195), C) neurointensiven (N=3644) samt D) onkologkliniken (N= 1599). Fig 5 A, B, C och D Som tydligt framgår så ser relationen mellan egfr (krea) och egfr (cystc) olika ut dels vid olika egfr nivåer och dels beroende på vilka kliniker som patienterna kommer ifrån. I graferna framgår att egfr (krea) kräver en relativt kraftig minskning av GFR innan egfr (krea) reagerar. När GFR närmar sig nivån ml/min/1.73m 2 så är överensstämmelsen avsevärt mycket bättre mellan de två egfr bestämningarna för patienter som kommer från primärvård eller kardiolog klinik. Dock observeras att för patienter som vår-

5 Division Diagnostik Klinisk kemi, Laboratoriemedicin 5(8) Datum: das antingen på neurointensiven eller på onkologkliniken så överskattar egfr (krea) njurfunktionen med ca 100 %. Förklaringen till detta är sannolikt patienter på neurointensiven dels står på parenteral näringsförsörjning (minskad kreatin intag) och dels förlorat mycket muskelmassa (minskad kreatinin bildning). För patienter på onkologkliniken kan säkert kostintaget vara dåligt samtidigt som den tunga cytostatikabehandlingen kan hämma cystatin C produktionen. Förutsättningarna varierar säker starkt mellan olika patienter. Det är viktigt att som behandlande läkare förstå vilka olika faktorer som kan påverka såväl kreatinin- som cystatin C omsättningen. I figurerna 6a och b har patienterna (från neurointensiven respektive onkologen) sorterats efter stigande cystatin C. Det framgår klart i båda graferna att egfr (krea) överskattar njurfunktionen kraftfullt för en stor andel av patienterna, överskattingen är störst vid låga GFR. Fig 6a Fig 6b LMG rekommendationer om användning av kreatinin, Cystatin C, egfr (cystc) och egfr (krea) egfr (krea) och egfr (cystc) införs som rutin vid beställning av P-kreatinin respektive P-cystatin C från och med Cystatin C fångar lättare upp patienter med lätt nedsatt njurfunktion i det s k kreatinin-blinda området. P- Kreatinin rekommenderas för att följa patienter med känd nedsättning av njurfunktionen över tiden. KKF rekommenderar P-Cystatin C vid en första kontakt med patienten då skattning av njurfunktion är av intresse, samt på patienter där man förväntar sig ett normalt eller lätt nedsatt GFR, t.ex. inom primärvård. Iohexolclearance bör utföras då noggrannare bestämning av GFR krävs. Iohexolclearance bör utföras då noggrannare bestämning av GFR krävs. Osäkerheten i beräkningen av egfr är störst vid högre GFRvärden. I situationer där man kan förvänta sig en relativt snabb förändring av njurfunktionen kommer egfr cystc tidigare kunna påvisa denna på grund av att distributionsvolymen för kreatinin är mångdubbelt större än den för cystatin C, detta medför att cystatin C ökning kommer att vara mätbar mycket tidigare när njurfunktionen försämras t.ex. hos patienter som intensiv vårdas. Det finns en överväldigande litteratur som jämfört kreatinin och cystatin C för bedömning av sjukdomsutveckling vid olika kroniska sjukdomar och risk för utveckling av kardiovaskulära komplikationer som hjärtinfarkt och kardiovaskulärt relaterad död. I många av studierna har man även tittat på risken för all död. I nästan samtliga av dessa studier finner man att cystatin C är en starkare prediktor än kreatinin både vad gäller sjukdomsprogress, kardiovaskulär risk (inklussive död) och risk för död överlag.

6 Vid ordination av läkemedel som utsöndras via njurarna är absolut GFR i ml/min viktigt att känna till. Detta görs genom att multiplicera det skattade ytkorrigerade GFR-värdet med patientens kroppsyta (m 2 ) följt av division med För beräkningen behövs relativ GFR samt patientens längd och vikt. Det kan beräknas med hjälp av ett webbaserat verktyg som finns på De metoder för beräkning av GFR baserat på P-kreatinin som finns i FASS tar inte hänsyn till de metodförändringar som under många år gjorts för analys av kreatinin. Vi rekommenderar därför att dessa inte används. Litteratursammanställning Soveri I, Berg U, Björk J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I, Sterner G, Bäck SE on behalf of the SBU review group. Measuring GFR: A Systematic Review. Am J Kidney Dis In press. DOI: Methods to estimate and measure renal function. SBU A systematic review. Grubb A. Non-invasive estimation of glomerular filtration rate (GFR). The Lund model: Simultaneous use of cystatin C- and creatinine-based GFR-prediction equations, clinical data and an internal quality check. Scand J Clin Lab Invest, 2010; 70: Nyman U, Grubb A, Sterner G, Björk J: Different equations to combine creatinine and cystatin C to predict GFR. Arithmetic mean of existing equations performs as well as complex combinations. Scand J Clin Lab Invest 2009; 69: Grubb A, Nyman U, Björk, J: Improved estimation of glomerular filtration rate (GFR) by comparison of egfrcystatin C and egfrcreatinine. Scand J Clin Lab Invest 2012; 72: Grubb A, Horio M, Hansson LO, Björk J, Nyman U, Flodin M, Larssson A, Bökenkamp A, Yasuda Y, Blufpand H, Lindström V, Zegers I, Althaus H, Blirup-Jensen S, Itoh Y, Sjöström P, Nordin G, Christensson A, Klima H, Sunde K, Hjort-Christensen P, Armbruster D, Ferrero C: Generation of a new cystatin C-based estimating equation for glomerular filtration rate using seven assays standardized to the international calibrator. Clin Chem 2014; 60: unpublished observations Björk J, Grubb A, Sterner G, Nyman U: Revised equations for estimating glomerular filtration rate based on the Lund-Malmö study cohort. Scand J Clin Lab Invest 2011; 71: Nyman U, Grubb A, Larsson A, Hansson L-O, Flodin M, Nordin G, Lindström V, Björk J: The revised Lund-Malmö GFR estimating equation outperforms MDRD and CKD-EPI across GFR, age and BMI intervals in a large Swedish population. Clin Chem Lab Med 2014; 52: DOI: /cclm Thomassen SA, Johannesen IL, Erlandsen EJ, Abrahamsen J, Randers E. Serum cystatin C as a marker of the renal function in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 2002; 40: Viollet L, Gailey S, Thornton DJ, Friedman NR, Flanigan KM, Mahan JD, Mendell JR. Utility of cystatin C to monitor renal function in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve 2009;40: Preiss DJ, Godber IM, Lamb EJ, Dalton RN, Gunn IR. The influence of a cooked-meat meal on estimated glomerular filtration rate. Ann Clin Biochem 2007;44: Tangri N, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Beck GJ, Greene T, Coresh J, Levey AS. Changes in dietary protein intake has no effect on serum cystatin C levels independent of the glomerular filtration rate. Kidney Int 2011;79: Blackwood WS, Maudgal DP, Pickard RG, Lawrence D, Northfield TC. Cimetidine in duodenal ulcer. Controlled trial. Lancet 1976;2: Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber AR. Effects of glucocorticoid immunosuppression on serum cystatin C concentrations in renal transplant patients. Clin Chem 2001; 47:

7 Division Diagnostik Klinisk kemi, Laboratoriemedicin 7(8) Datum: Karawajczyk M, Ramklint M, Larsson A. Reduced cystatin C-estimated GFR and increased creatinineestimated GFR in comparison with iohexol-estimated GFR in a hyperthyroid patient: A case report. J Med Case Reports 2008; 2:66. Odden MC, Shlipak MG, Whitson HE, Katz R, Kearney PM, Defilippi C, Shastri S, Sarnak MJ, Siscovick DS, Cushman M, Psaty BM, Newman AB. Risk factors for cardiovascular disease across the spectrum of older age: The Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis Nov; 237(1): Darsie B, Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fitzpatrick AL, Odden MC. Kidney function and cognitive health in older adults: the cardiovascular health study. Am J Epidemiol Jul 1; 180(1): Shlipak MG, Coresh J, Gansevoort RT. Cystatin C versus creatinine for kidney function-based risk. N Engl J Med Dec 19; 369(25):2459. Dalrymple LS, Katz R, Rifkin DE, Siscovick D, Newman AB, Fried LF, Sarnak MJ, Odden MC, Shlipak MG. Kidney function and prevalent and incident frailty. Clin J Am Soc Nephrol Dec; 8(12): Driver TH, Scherzer R, Peralta CA, Tien PC, Estrella MM, Parikh CR, Butch AW, Anastos K, Cohen MH, Nowicki M, Sharma A, Young MA, Abraham A, Shlipak MG. Comparisons of creatinine and cystatin C for detection of kidney disease and prediction of all-cause mortality in HIV-infected women. AIDS Sep 10; 27(14): Shlipak MG, Matsushita K, Ärnlöv J, Inker LA, Katz R, Polkinghorne KR, Rothenbacher D, Sarnak MJ, Astor BC, Coresh J, Levey AS, Gansevoort RT. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. N Engl J Med Sep 5; 369(10): Shlipak MG, Day EC. Biomarkers for incident CKD: a new framework for interpreting the literature. Nat Rev Nephrol Aug; 9(8): Peralta CA, Weekley CC, Li Y, Shlipak MG. Occult chronic kidney disease among persons with hypertension in the United States: data from the national health and nutrition surveys and J Hypertens Jun; 31(6): Shlipak MG, Mattes MD, Peralta CA. Update on cystatin C: incorporation into clinical practice. Am J Kidney Dis Sep; 62(3): Whaley-Connell A, Shlipak MG, Inker LA, Kurella Tamura M, Bomback AS, Saab G, Szpunar SM, McFarlane SI, Li S, Chen SC, Norris K, Bakris GL, McCullough PA. Awareness of kidney disease and relationship to end-stage renal disease and mortality. Am J Med Jul; 125(7): Hsu CY, Propert K, Xie D, Hamm L, He J, Miller E, Ojo A, Shlipak M, Teal V, Townsend R, Weir M, Wilson J, Feldman H. Measured GFR does not outperform estimated GFR in predicting CKD-related complications. J Am Soc Nephrol Oct; 22(10): Agarwal S, Shlipak MG, Kramer H, Jain A, Herrington DM. The association of chronic kidney disease and metabolic syndrome with incident cardiovascular events: multiethnic study of atherosclerosis. Cardiol Res Pract. 2012; 2012: Deo R, Vittinghoff E, Lin F, Tseng ZH, Hulley SB, Shlipak MG. Risk factor and prediction modeling for sudden cardiac death in women with coronary artery disease. Arch Intern Med Oct 24; 171(19): Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, Cushman M, McClellan W, Zakai NA, Safford MM, Zhang X, Muntner P, Warnock D. Detection of chronic kidney disease with creatinine, cystatin C, and urine albumin-to-

8 creatinine ratio and association with progression to end-stage renal disease and mortality. JAMA Apr 20; 305(15): Shastri S, Katz R, Shlipak MG, Kestenbaum B, Peralta CA, Kramer H, Jacobs DR, de Boer IH, Cushman M, Siscovick D, Sarnak MJ. Cystatin C and albuminuria as risk factors for development of CKD stage 3: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis Jun; 57(6): Peralta CA, Katz R, Sarnak MJ, Ix J, Fried LF, De Boer I, Palmas W, Siscovick D, Levey AS, Shlipak MG. Cystatin C identifies chronic kidney disease patients at higher risk for complications. J Am Soc Nephrol Jan; 22(1): Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B, Shlipak MG, Sarnak MJ, Stehman-Breen C, Seliger S, Siscovick D, Newman AB, Fried L. Chronic kidney disease and the risk of end-stage renal disease versus death. J Gen Intern Med Apr; 26(4): Shlipak M. Diabetic nephropathy: preventing progression. Clin Evid (Online). 2010; Rifkin DE, Katz R, Fried LF, Kestenbaum B, Jenny NS, Newman AB, Siscovick DS, Shlipak MG, Sarnak MJ. Association between baseline kidney function and change in CRP: an analysis of the cardiovascular health study. Nephron Clin Pract. 2010; 115(2):c Deo R, Sotoodehnia N, Katz R, Sarnak MJ, Fried LF, Chonchol M, Kestenbaum B, Psaty BM, Siscovick DS, Shlipak MG. Cystatin C and sudden cardiac death risk in the elderly. Circ Cardiovasc Qual Outcomes Mar; 3(2): Shlipak MG, Katz R, Kestenbaum B, Siscovick D, Fried L, Newman A, Rifkin D, Sarnak MJ. Rapid decline of kidney function increases cardiovascular risk in the elderly. J Am Soc Nephrol Dec; 20(12): Deo R, Shlipak MG, Ix JH, Ali S, Schiller NB, Whooley MA. Association of cystatin C with ischemia in patients with coronary heart disease. Clin Cardiol Nov; 32(11):E Keller C, Katz R, Sarnak MJ, Fried LF, Kestenbaum B, Cushman M, Shlipak MG. Inflammatory biomarkers and decline in kidney function in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Nephrol Dial Transplant Jan; 25(1): Shlipak MG, Katz R, Kestenbaum B, Fried LF, Newman AB, Siscovick DS, Stevens L, Sarnak MJ. Rate of kidney function decline in older adults: a comparison using creatinine and cystatin C. Am J Nephrol. 2009; 30(3): Odden MC, Shlipak MG, Tager IB. Serum creatinine and functional limitation in elderly persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci Mar; 64(3): Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clin Evid (Online). 2009; Peralta CA, Katz R, Madero M, Sarnak M, Kramer H, Criqui MH, Shlipak MG. The differential association of kidney dysfunction with small and large arterial elasticity: the multiethnic study of atherosclerosis. Am J Epidemiol Mar 15; 169(6): Bui AL, Katz R, Kestenbaum B, de Boer IH, Fried LF, Polak JF, Wasserman BA, Sarnak MJ, Siscovick D, Shlipak MG. Cystatin C and carotid intima-media thickness in asymptomatic adults: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis Mar; 53(3): Lars-Olof Hansson Överläkare Medicinsk rådgivare, LMG