Mitokondriella sjukdomar, klinisk presentation hos vuxna Göran Solders, docent/klinikchef, Huddinge sjukhus

Transkript

1 Utbildningsmöte för Stockholms neurologer i samarbete med SPESAK och LÄKSAK 5 april 2000 Inledning Specialsakkunniga i neurologi (SPESAK) och Läkemedelssakkunniga i Stockholms läns landsting (LÄKSAK) arrangerade ett utbildningsmöte för neurologer i Stockholm 5 april Mötet var välbesökt med 35 deltagare som representerade neurokliniker (Karolinska Sjukhuset, Huddinge Universitetssjukhus, Danderyds sjukhus, Erstagården) och enstaka privatneurologer. Avsikten med programmet var att belysa områden som sällan har diskuterats på andra utbildningsdagar inom neuroområdet men som är viktiga för neurologer att känna till. Programmet innefattade såväl tillstånd som drabbar stora delar av befolkningen (sömnstörningar), som tillstånd som drabbar färre men som utgör väsentliga differentialdiagnostiska utmaningar inom neurosjukvården (mitokondriella sjukdomar och muskelatrofisjukdomar med Kennedys sjukdom). Referat: Sten Fredrikson, docent, Neurologiska kliniken, Huddinge sjukhus Sömnstörningar Charlotte Sachs, docent, Karolinska sjukhuset X-linked spinal och bulbär muskelatrofi (SBMA) eller Kennedys sjukdom Lars-Olof Ronnevi, docent/klinikchef, Karolinska sjukhuset Mitokondriella sjukdomar, klinisk presentation hos vuxna Göran Solders, docent/klinikchef, Huddinge sjukhus Sömnstörningar Charlotte Sachs En studie har visat att 35% av en population hade haft signifikant sömnlöshet under året och 17% hade svår pågående sömnlöshet. Detta visar problemets omfattning. Definitionsmässigt talas om kronisk insomnia efter 6 månaders besvär. Primär insomnia kan indelas i 1. Idiopatisk insomnia, vilket förekommer hos vissa under lång tid och sällan leder till läkarbesök; 2. Sleep state misperception, då patienten upplever att sömnen är störd och upplever sig vara trötta dagen efter; 3. Psykofysiologisk insomnia, vilket är en stor grupp som tidigare i livet ofta haft god sömn men som efter livshändelse beskriver nattlig insomnia, men som lätt kan sova i annan miljö, sittande i fåtölj etc. Till gruppen sekundär insomnia hör t ex tillstånd efter användande av vissa läkemedel, alkohol, koffein etc. En kopp kaffe med mg koffein kan störa sömnen i 8-14 timmar. Det finns ett tillstånd som drabbar unga män, ofta med debut tidigt i livet, som kallas "Försenad sömnfassyndrom": med detta avses ett tillstånd då personen har en normal sömn men vid en ovanlig tidpunkt under natten. Orsaken anses vara förskjuten dygnsrytm och behandlingen är inriktad på ljusterapi och ev melatonintillförsel.

2 Diagnos av sömnrubbningar baseras på anamnes och sömndagbok där patienten har noterat tider för sänggående och uppstigande, uppskattning av sömnlatens och upplevelse av sömnkvalitet. Laboratoriemässigt kan utredningen kompletteras med polysomnografi och actigrafi (med rörelseregistrering). För att mäta sömnen används begreppet sömneffektivitet med vilket avses den totala sömntiden delat med total tid i sängen. Vid mindre än 85% sömneffektivitet föreligger sömnbrist. Behandlingen är inriktad på sömnhygien med t ex varmt bad några timmar före sängdags, "bekymmerstund" där ev problem som ältas kan skrivas ner. Patienten ska uppmanas till "sleep-restriction" dvs minska tiden i sängen så att patienten inte lägger sig förrän man verkligen är trött. Det är också bra att fixera tid för uppstigning för att stabilisera dygnsrytmen. Sängen ska användas för sömn och inte att läsa i, se på TV etc. Sömnmedel som intas 1-2 dagar per vecka bör tas på bestämda veckodagar. Mitokondriella sjukdomar, klinisk presentation hos vuxna Göran Solders Mitokondriell defekt bör misstänkas vid progredierande sjukdom med symptom från olika organsystem. Orsaken kan vara en mutation i mitokondriens eget DNA (ex MERRF, MELAS, Kearns Sayre) eller i nukleärt DNA (ex Friedreich ataxi). Förutom några relativt väl definierade sjukdomar finns ett stort antal syndrom beskrivna med olika kombinationer av tex demens, ataxi, hörselnedsättning, myokloni, kardiomyopati, epilepsi, retinopati, oftalmoplegi, polyneuropati och myopati. Ofta engagerade organ vid dessa sjukdomar är: Muskulatur; Hjärta; CNS; PNS; Ögon; Lever; Njurar; Endokrin.; Öron; Benmärg; Tarmar; svaghet, atrofi, ansträngningsutlöst smärta, extern oftalmoplegi, ptos konduktionsblock, arytmi, kardiomyopati mental retardation, demens, epilepsi, myokloni, ataxi, spasticitet polyneuropati visusnedsättning, retinitis pigmentosa, hemianopsi hepatopati, levercirros nefropati, tubulära skador kortvuxenhet, hypogonadism, pancreasinsuff, diabetes mm neurogen hörselnedsättning pancytopeni nedsatt motorik, pseudoobstruktion Behandlingsmöjligheterna vid dessa sjukdomar är begränsad. Svår laktacidos kan korrigeras med buffring eller med dikloracetat. Vitaminer ingår i mitokondriens enzymkomplex och, beroende på typ av defekt, har förbättring ibland kunnat uppnås med tillförsel av tiamin eller riboflavin. Vid ev karnitinbrist (mät!) kan detta korrigeras. Kreatin och/eller coenzym Q10 kan ibland förbättra vid en defekt funktion i elektrontransportkedjan. Varning! Valproat, tetracykliner, kloramfenikol, barbiturater, halotan och fluotan hämmar den mitokondriella andningskedjan. Progredierande encefalomyopati En heterogen grupp av sjukdomar, ofta med symptomdebut i barnungdomsåren med olika kombinationer av ansträngningsutlöst svaghet eller myalgi, progressiv extern oftalmoplegi, kardiomyopati och encefalopati, vanligen med viss mental retardation och kramper. Punktmutationer eller deletioner i mtdna har påvisats i en del av fallen.

3 Kronisk Progressiv Extern Oftalmoplegi (CPEO) Ökande ögonmuskelpareser och bilateral, ofta initialt asymetrisk, ptos. Kan ses i kombination med generell myopati och även med symptom från andra organsystem. Ibland kan deletioner, ofta multipla, påvisas i mtdna. Kearns Sayre Syndrome (KSS) "Oftalmoplegia plus", sporadiskt uppträdande progressiv sjukdom med deletion av varierande storlek i mtdna. Debutålder vanligen < 20 år (debut vid 8-60 år finns beskrivet). Ragged red fibrer i muskelbiopsi. Abnorma mitokondrier med parakristallina inklusioner. Komplex I defekt i elektrontransportkedjan. En del muskelfibrer saknar också fläckvis histokemisk färgbarhet för Cytokrom C oxidas. Ökat totalprotein i CSF. Kronisk progressiv extern oftalmoplegi, inklusive ptos Retinitis pigmentosa Hjärtengagemang med konduktionsblock Kortvuxenhet Vestibulär dysfunktion, yrsel Generell muskelsvaghet Mental retardation Endokrin dysfunktion, sen pubertet, hypogonadism, diabetes, hypoparathyreoidism Exokrin pancreasdysfunktion De första tre fynden brukar krävas för diagnos. Resterande kan finnas i varierande grad. Barn med Pearsons syndrom (sideroblast-anemi och exokrin pancreasdysfunktion, ibland även njur- och leverpåverkan) kan som vuxna utveckla Kearns Sayre syndrom. Lebers sjukdom (LHON) Leber s hereditary optic neuroretinopathy (LHON). Punktmutaion i mtdna i pos med defekt i komplex I i elektrontransportkedjan. Maternellt nedärvd. Debuterar i års ålder, ibland kan alkohol utlösa skadan. Stark manlig dominans (4-20 : 1) vilket medfört teorier om samverkande mutation på X-kromosomen. Akut eller subakut debuterande, vanligen bilateral, optikusatrofi, skotom i centrala synfälten CNS-engagemang med spastiska pareser, nystagmus, ataxi, tremor och/eller epilepsi Hjärtsjukdom med konduktionsblock eller arytmi är vanligt Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (MELAS) Punktmutation i trna (Leu (UUR)) gen i mtdna vanligen i pos (80%). Defekt i komplex I och ofta även i III och IV i elektrontransportkedjan.

4 Ragged red fibrer i muskelbiopsi. Stegrat laktat i blod och CSF. Maternellt nedärvd. Debutålder < 15 år i 60%, < 40 år i 80%. Stroke-liknande episoder, ofta synliga på DT eller MRT men med reversibla symptom. Vanligast är hemianopsi, kortikal blindhet eller förlamningar. Encefalopati, demens, epilepsi Återkommande huvudvärk och/eller kräkningar Överlappande syndrom med vissa symptom även som vid MERRF, KSS, CPEO förekommer. Myoclonus Epilepsy with Ragged Red fibers (MERRF) Punktmutation i trnalys i mtdna pos Defekt i komplex I och IV i elektrontransportkedjan. Ragged red fibrer i muskelbiopsi. Maternellt nedärvd. Varierande svårighetsgrad. Progredierande myoklon epilepsi Generaliserade epileptiska anfall Muskelsvaghet Kortvuxenhet Kardiomyopati Demens Huvudvärk Optikusatrofi Ekboms sjukdom (fotomyoklonier, lipom, cerebellär ataxi och ofta skelettdeformiteter) har samma mutation. Neuropati, Ataxi, Retinitis Pigmentosa (NARP) Punktmutation i ATP:as gen i mtdna pos Maternellt nedärvd. Proximal neurogen atrofi Sensorisk polyneuropati Retinitis pigmentosa Epilepsi Demens Leighs syndrom Punktmutation i mtdna i pos eller 8344 med defekt PDH och vanligen nedsatt funktion i komplex I och IV i elektrontransportkedjan. Subakut nekrotiserande encefalopati med symptom även från hjärnstam och basala

5 ganglier som vanligen debuterar i barnaåren, men debut hos vuxna kan förekomma. Hastigt insjuknande och sedan succesivt ökande symptom. Fokala förändringar, ffa i hjärnstammen kan påvisas med MRT. Optikusatrofi, tremor, dysartri Epilepsi Mental retardation, demens Oftalmoplegi Spastiska pareser Polyneuropati Hyperkinesier Sväljningssvårigheter X-linked spinal och bulbär muskelatrofi (SBMA) eller Kennedys sjukdom Lars-Olof Ronnevi Detta tillstånd är sällsynt med prevalens i Stockholm som uppskattas till 1/ Sjukdomen beskrevs 1968 som "sex-linked recessive trait", under 70-talet följde flera bekräftande beskrivningar, 1991 följde bättre genetisk karaktärisering med koppling till androgenreceptor genen och under slutet på 1990-talet har sjukdomen beskrivits som ett exempel på trinucleotidrepeat expansion eller CAG - polyglutamine disorders. Andra exempel i denna grupp är Huntingtons sjukdom och dystrofia myotonica. Kliniska kännetecken vid SBMA är tecken på påverkan av nedre motorneuronet med muskelsvaghet som ofta är asymmetrisk och kombinerad med muskelatrofi, kramper och fascikulationer. Ett viktigt kännetecken är gynecomasti. Sexuell funktion och fertilitet är störd. Utseendet kan vara av typen "baby-face". Sensoriska störningar, tremor, diabetes, hyperlipoproteinemi och muskel/leverenzym förändringar kan förekomma. Patogenesen till SBMA antas vara kopplad till det faktum att andra polyglutamin expansionstillstånd också har neurodegeneration som kliniskt kännetecken. Apoptos har föreslagits som mekanism. Behandlingsförsök med testosteron har inte alltid varit framgångsrika.