Immunkomplex och IgG-subklasser

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "Immunkomplex och IgG-subklasser"

Ann-Charlotte Lundqvist
för 5 år sedan
Visningar:

Akademiska sjukhuset Instititutionen för immunologi,

1 Immunkomplex och IgG-subklasser Johan Rönnelid Klinisk immunologi och transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset Instititutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet

2 Vidarsson et al. Front Immunol Oct 20;5:520.

Vidarsson et al. Front Immunol. 2014 Oct 20;5:520. Lösliga proteiner och membranbundna proteiner inducerar fr a IgG1.

3 Vidarsson et al. Front Immunol Oct 20;5:520. Lösliga proteiner och membranbundna proteiner inducerar fr a IgG1. Polysaccarider (bakteriekapslar) inducerar fr a IgG2. Allergen inducerar IgG4 och IgE (biodlare, antigenspecifik immunterapi) IgG3 har starkast effektorfunktioner (binding till Fcreceptoer, komplementaktivering)

Vidarsson et al. Front Immunol. 2014 Oct 20;5:520.

4 Vidarsson et al. Front Immunol Oct 20;5:520. IgG4 byter kedjor och är i praktiken ofta monovalenta

5 Vidarsson et al. Front Immunol Oct 20;5:520.

6 IgG-subklassbrist Utredning av upprepade infektioner. Kapselbärande bakterier och luftvägsinfektioner med virus. Oftast andrahandstest efter IgG/A/M (när IgG > 4g/l, när IgG/A/M är normala) Vanligaste subklassbristerna: IgG2 och IgG3 Samtidigt undersöks ofta antikroppssvar på specifika vaccinationer.

7 IgA-brist 1/500-1/300 Oftast asymtomatiskt 30% med infektioner (luftvägar, magtarm) Fler infektioner hos patienter med kombinerad brist av IgA och IgG2. Analys av IgG-subklasser kan användas för att bedöma risken hos individer med IgA-brist.

8 Variabel immunbrist Common variable immune deficiency (CVID) Återkommande svårbehandlade infektioner. Den vanligaste antikroppsbristen hos vuxna. Lågt IgG (<3 g/l) och IgA (<0.07 g/l) och/eller IgM. Diagnos efter 4 års ålder (övergående hypo-g hos barn) Ofta autoimmuna sjukdomar samtidigt. Samtidig IgG3-brist talar för påtaglig immunologisk påverkan. Risk för lungskador på sikt (missad CVID-diagnos)

9 Klassifikation av IgG-subklassbrister Wahn et al. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28:521

10 IgG4-relaterad sjukdom Upptäckt Sporadiska fall. Ovanlig. Äldre män (>55 år) Tumörliknande svullnader, inflammation i vener och onormalt ökad bindväv (fibros). Bukspottkörteln drabbas ofta. Viktigt med tidig diagnos! Behandling: kortison och immundämpande medel. God effekt utom mot bindväven.

11 Inflammation i vener Kamizawa T et al. Lancet 2015; 385:

12 Svullnad (noduli) i bukspottkörteln Kamizawa T et al. Lancet 2015; 385:

13 Övervikt av IgG4-producerande celler i sjuk vävnad Antal celler som producerar IgG4 Antal celler som producerar IgG Kamizawa T et al. Lancet 2015; 385:

14 Mätning av IgG4 i serum? Diagnosen IgG4-relaterad sjukdom baseras på biopsier. Serummätning kan användas som screening men är i sig inte tillräckligt sensitiv och specifik för diagnos. 20% av patienter med pankreatit har normala IgG4- nivåer. Kvot IgG4/IgG eller IgG4/IgG1 mer specifikt. IgG4-positiva plasmablaster i blod bättre (flödescytometri). Nefelometri: risk för antigen excess.

15 Immune complexes (IC)

16 Reumatoid artrit: leder Systemisk Lupus Erythematosus: blod, njurar, hud

17 Antibody excess Antigen excess

18 Svårt att mäta immunkomplex Mer än 40 sätt att mäta IC Resultatet beroende av många faktorer: storlek, mängd antigen, mängt och typ av antikroppar etcetera. Kollaborativt WHO-projekt 1978: inget test är bäst vid alla tänkbara IC-sjukdomar. Minst 2 tester bör användas parallellt.

19 Bolston et al. Front Immunol Aug 21;5:402

20 Olika mekanismer vid autoimmun sjukdom (Cooms & Gell): Typ II (antikroppar mot cell/matrixbundna antigen) t. ex: - Autoimmun hemolytisk anemi - Pemfigus vulgaris - Goodpastures sjukdom - Myastenia Gravis

21 Typ III - immunkomplexsjukdom Till exempel: - Kryoglobulinemi - Systemis Lupus Erythematosus (SLE)

5-1% prevalens Högst insjuknande 40-65 år Kvinnlig övervikt

22 Reumatoid artrit (RA) = ledgångsreumatism kronisk artikulär och systemisk inflammatorisk sjukdom 0.5-1% prevalens Högst insjuknande år Kvinnlig övervikt 3:1 Ökad sjuklighet i: - hjärtkärlsjukdomar - lymfoproliferativa sjukd. - infektionssjukdomar

23 Inflammation kan ge destruktion Tidig behandling - mindre destruktioner

24 Autoantikroppar vid RA 1. Reumatoid faktor (RF) Antikroppar mot Fc-delen av IgG. IgM/IgG/IgA RF Associerad med erosiv reumatoid artrit (ca 80% av RA-patienterna) Kan utvecklas före sjukdomen. Ej RA-specifik; även vid exv. SLE, Sjögren s syndrom och vissa infektionssjukdomar. Del av ett normalt immunsvar (vaccination).

25 2. Antikroppar mot citrullinerade peptider (ACPA, anti-ccp) Ny diagnostik: Riktas mot citrullin (deiminerat arginin) i proteiner. Sensitivitet för RA 60-70%, specificitet ca 98% hög specificitet! NH 2 NH 2 + NH 2 O C C NH NH CH 2 PAD CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CO CH NH CO CH NH Argininrest i protein/peptid (positivt laddad) Citrullinrest i protein/peptid (elektriskt neutral)

26 De nya klassifikationskriterierna 2010 (RA om 6 poäng): Ledengagemang: 1 mellanstor/stor led (0) 2-10 mellanstora/stora leder (1) 1-3 små leder (2) 4-10 små leder (3) 10 små leder (5) Autoantikroppar: Ej RF/ACPA (anti-ccp) (0) Låg RF/ACPA (2) Hög RF/ACPA (3) Ledsinflammationens varaktighet: < 6 veckor (0) 6 veckor (1) Akutfasreaktion Normalt CRP/SR (0) Onormalt CRP/SR (1) (Lab: 3/6=50%)

27 Anti-citrullinpositiva och/eller RF-positiva patienter har sämre framtida prognos Rönnelid et al. Ann Rheum Dis 2005;64(12):1744-9

28 Background: Antibodies to native type II collagen (anti-cii) are found in a subpopulation of RA patients (3-27%). During acute joint inflammation CII epitopes in cartilage are exposed for interaction with anti-cii with possible formation of surface-bound immune complexes (IC). Is this of any importance? We have investigated this possibility by establishing a surface bound in vitro model for IC-induced cytokine production. In vitro model I: PBMC Fcg-receptor Ab (Patient sera) Ag (CII) Cytokine production cytokine production

29 Anti-CII containing IC induce inflammatory cytokines from monocytes via FcgRIIa in a dose-dependent manner 600 Anti-CII IC Anti-CII IC + anti-fcγrii Anti-CII IC + anti-fcγriii NHS 444 IL-1ß pg/ ml NHS + anti-fcγrii NHS + anti-fcγriii ,2 309,6 59,9 25,8 289,3 288, ,8 0 6,2 0 3,9 4,8 3,3 3,4 0 PBMC donor A PBMC donor B PBMC donor C ELISA OD TNF-α, pg/ml % 0.09 % 8.1 % 0.09 % 8.1 % Anti-CII IC, normal PBMC Anti-CII IC, monocyte depleted PBMC NHS, normal PBMC NHS, monocyte depleted PBMC 0.09 % 8.1 % 0.09 % 8.1 % 0.09 % 8.1 % PBMC-givare A PBMC-givare B PBMC-givare C 0.09 % TNF-α, pg/ml % 60.9 % 10.6 % 60.9 % 8.0 % 58.6 % 8.0 % Anti-CII IC, normal PBMC Anti-CII IC, monocyte enriched PBMC NHS, normal PBMC NHS, monocyte enriched PBMC 58.6 % 5.1 % 57.2 % 5.1 % 57.2 % PBMC donor A PBMC donor B PBMC donor C Mullazehi et al. Arthritis Rheum 2006;54:

30 High anti-cii levels are important 279 patients from an incipient early RA cohort were investigated. Clinical data were recorded at baseline and after 3 months, 1, 2, 3 and 5 years. Serum samples were obtained at baseline, 3 months and 1 year from all patients, and also at 2, 3 and 5 years from 77 patients.

31 Dichotomous appearance of anti-cii in early RA 5/100 healthy controls and 24/274 (8.8%) RA patients exhibited elevated levels ( > 29 AU/mL) of anti-cii antibodies. Mullazehi et al. Arthritis Res Ther May 1;14(3):R100 9/274 (3.3%) RA patients and no controls comprised an outlier group with anti- CII levels > 450 AU/mL. Of these, 8/9 were associated with induction of proinflammatory cytokines by anti-cii-containing IC formed in vitro. Lower levels of anti-cii were not associated with cytokine induction in vitro.

32 Changes in anti-cii IC-induced cytokine production associate with changes in CRP and ESR Anti-CII, U/mL TNF-α, pg/ml IL-1ß, pg/ml B 3 mo 1 yr 2 yrs 3 yrs 5 yrs B 3 mo 1 yr 2 yrs 3 yrs 5 yrs B 3 mo 1 yr 2 yrs 3 yrs 5 yrs CRP, mg/l 10 ESR, mm/h B 3 mo 1 yr 2 yrs 3 yrs 5 yrs 0 B 3 mo 1 yr 2 yrs 3 yrs 5 yrs Mullazehi et al. Ann Rheum Dis 2007;66:537

33 Anti-CCP, late inflammation (Rönnelid et al.ann Rheum Dis 2005) Anti-CII, early inflammation (Mullazehi et al,ann Rheum Dis 2007)

34 Anti-CII-positive patients have more destructions at diagnosis P= ns P= ns P= Mullazehi M et al, Arthritis Res Ther 2012

35 Model II: Manivel VA et al. Eur J Immunol. 2016

36 CXCL8 but not TNFa is up-regulated in anti-cii-ic-stimulated co-cultures. Manivel VA et al. Eur J Immunol. 2016

37 CXCL-8 enhancement in co-cultures depends on a.) TLR4 b.) granulocyte enzymes. Manivel VA et al. Eur J Immunol. 2016

38 Epidemiological Investigations in Rheumatoid Arthritis (EIRA) A Swedish study. The World s largest case-control study for RA RA patients and 6500 controls, individually matched for age, sex and county (Jan. 2017). Extensive profiling for autoimmune serology, genetics and epidemiological risk factors.

39 Clin Exp Rheumatol 2014 Started in 1995 by the Swedish Rheumatology Society. Used to improve care. Fully integrated in health care. Originally only for RA, now also other diagnoses. We have linked EIRA data to SRQ data (n=773). HLA + smoking data available for 1476 patients.

40 DAS28 Manivel VA et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1529

41 Manivel VA et al. Eur J Immunol. 2016

42 Anti-CII positive patients have good prognosis Manivel VA et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1529

43 Spontaneous remission in RA? Duthie et al. Ann Rheum Dis 1957

44 Systemisk lupus erythematosus (SLE) 85% kvinnor, fertil ålder 0.08% Kronisk sjukdom med skov Aktiva B-celler, autoantikroppar (ANA, anti-dna) Höga nivåer av immunkomplex i blod. Immunkomplex i bl a njurar

45 Anti-DNA-antikroppar dsdna/ssdna Aktivitetsberoende, nivåerna stiger under eller före SLE-skov. Korrelation till SLE-nefrit. Crithidia luciliae Pisetsky Nat Rev Rheumatol 2016;12:102

46 Benlysta (belimumab) The first biologic drug approved for treatment of SLE IgG1k monoclonal antibody against soluble B Lymphocyte Stimulator (BLyS) a.k.a. B cell Activating Factor (BAFF) BLyS/BAFF is implicated in SLE pathogenesis. The efficacy of belimumab has been proven in two phase III RCTs (Navarra et al. Lancet 2011; Furie R et al Arthritis Rheum 2011).

Relevanta dokument

Hög nivå IgG4 vid pankreatit vad betyder det?

Hög nivå IgG4 vid pankreatit vad betyder det? Alex Karlsson-Parra Docent, Överläkare Avdelningen för Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin Akademiska Sjukhuset Uppsala SVAR Jo, det betyder sannolikt