Klimakteriella besvär. Martin Stjernquist Professor Medicinska fakulteten Lunds Universitet

Transkript

1 Klimakteriella besvär Martin Stjernquist Professor Medicinska fakulteten Lunds Universitet

2 Klimakter (grekiska) = trappa vändpunkt Jfr. klimax

3 Menopaus (MP): Kvinnans sista menstruation, år, median år (Sverige) Klimakterium: Period kring MP (+ 2-5år). Förändring och reduktion av ovarialfunktionen

4 Förväntad livslängd Menopausålder

5 Antal folliklar Östrogen nivåer Ovulation Pubertet MP Mens UGA Ålder

6 Menopausal transition Inhibin FSH LH Estradiol

7 Binjure Androstenedion E 1 E 2 Estrogen E 1 Fett Endometrium Hud Muskel Ovarium E 2 Androstenedion

8 Mitt i livet kris Förluster Oro

9 Det klimakteriella syndromet Blödningsrubbningar Vegetativa besvär Urogenitalt åldrande (UGA) Övriga symtom

10 Blödningrubbningar Premenstruella blödningar Menometrorrhagier Amenorré

11 Vegetativa besvär Värme/blod vallningar, svettningar Tidigt kring/efter MP Försvinner oftast på 5-6 år 50-80% drabbas någon gång >10% har besvär > 10 år

12 Urogenitalt åldrande (UGA - urogenital ageing) 30-40% har besvär 5-10 år efter MP Senil kolpit UVI Prolaps Urininkontinens (både stress och urge) Uretrit, uretrakarunkel

13 Övriga symtom Huvudvärk Depression Irritabilitet Ångest, oro Koncentrationssvårigheter, trötthet Sänkt libido Sömnsvårigheter *

14 Två självklara behandlingsindikationer Vegetativa besvär Urogenital atrofi

15 men hur ser vi på hormonbehandling och: Kranskärlsjukdom Stroke Tromboembolisk sjukdom Mammarcancer Endometriecancer Osteoporos och frakturer Colorectal cancer Demens, kognitiv funktion

16 och hur behandlar vi

17 Hormonbehandling Östrogener Konjugerade ekvina estrogener (CEE) MPA Gestagener 17-β-estradiol (valerat/mikroniserat) Estriol (Ethinylestradiol) NETA Levonorgestrel Dienogest Drospirenon

18 Gestagen cykliskt: = Östrogen = Gestagen Östrogen och gestagen cykliskt: Östrogen kontinuerligt, gestagen sekventiellt: Östrogen och gestagen kontinuerligt: Östrogen kontinuerligt, gestagen med spacing out: Östrogen kontinuerligt utan gestagen:

19 Behandlingsprinciper - Hormonbehandling Före och 1-2 år efter MP: Sekvensbehandling med östrogen + gestagen > 1-2 år efter MP: Kontinuerlig kombinerad behandling med östrogen + gestagen Hysterektomerade kvinnor: Kontinuerlig behandling med enbart östrogen

20 Administrationsmetoder Tabletter Plåster Gel Vagitorier Kräm Östrogen Tabletter Plåster Spiral (Mirena ) P-spruta Gestagen Impantat (Implanon )

21 Lokal östrogenbehandling mot UGA Oestriol vagitorier/kräm (E3) Oestring (E2) Vagifem (E2) OBS Peroral terapi med estriol rekommenderas ej! (Weiderpass et al, Lancet, 353, 1999)

22 men hur ser vi på hormonbehandling och: Kranskärlsjukdom Stroke Tromboembolisk sjukdom Mammarcancer Endometriecancer Osteoporos och frakturer Colorectal cancer Demens, kognitiv funktion

23 så här ser vi (just nu) på hormonbehandling och: Kranskärlsjukdom??? Stroke ökad risk (tidigt) Blodpropp ökad risk (tidigt) Bröstcancer ökande risk efter lång tid Livmoderkroppscancer motverkas med gulkroppshormon Benskörhet och frakturer minskad risk Tjocktarmscancer kanske minskad risk

24 Primärprevention CHD Ca 50 % riskminskning i fall/kontroll- och kohortstudier (ex Nurses Health Cohort Study, Uppsalastudien) Selektionsbias? Oftast CEE + MPA Prospektiva randomiserade studier har länge saknats

25 Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Hulley et al. JAMA-98 Sekundärprevention CHD Prospektiv/randomiserad 0,625mg CEE+2,5 mgmpa vs. Placebo 2763 kvinnor Ålder 67 (55-79) Uppföljningstid 4,1 år Trombosrisk? Atherosclerosrisk? ,52 1 0,87 0,67 1 år 2 år 3år 4 år RR

26 Bröstcancer och hormonbehandling Metanalyser av observationsstudier ger RR 1,3 (1-3) Riskökning först efter 5-10 års behandling 1:a grads släkting med ca mam ökar risken Andra riskfaktorer ej synergism med HRT Ev bättre prognos för ca mam vid HRT Gestagen motverkar ej (ökar risken?) Genomgången ca mam kontraindikation mot HRT

27 Million women study, Lancet, 362, , 2003 Cohort study UK women aged years Recruited % ever users of HRT invasive breast cancers (2.6 years) 637 breast cancer deaths (4.1 years)

28 Relative risk of breast cancer in relation to recency and type of HRT used Never users: 1.00 ( ) All past users: 1.01 ( ) Current users of: Estrogen only: 1.30 ( ) Estrogen + progesteron: 2.00 ( ) Tibolone: 1.44 ( ) Million women study, Lancet, 362, , 2003

29 HABITS (Hormonal replacement therapy After Breast cancer - Is it Safe?) Öppen randomiserad klinisk studie HRT eller bästa symtomatiska behandling End point: Any new breast cancer event Intention to treat analysis Start maj 1997 Avbruten 17 december 2003

30 HABITS (Hormonal replacement therapy After Breast cancer - Is it Safe?) HRT 219 randomiserade 44% CC 22% sekvensiell 5% övrig beh 5% ingen HRT (0 BC event) 26 BC events RH: 3.3 ( ) Ej HRT 215 randomiserade 18% HRT (2/7 BC events) 7 BC events RH: 1

31 HABITS (Hormonal replacement therapy After Breast cancer - Is it Safe?) No!

32 Endometriecancer och HRT Estrogenbehandling ökar risken (RR: ~ 6) Gestagen motverkar effektivt God prognos HRT ev möjlig vid recidivfrihet efter 1,5-2 år

33 Randomiserade studier Women s Health Initiative, USA (klar 2005) WISDOM - Womens International Study of Long-Duration Oestrogen use after Menopause, UK (klar 2016)

34 Women s Health Initiative (WHI) NIH-sponsrad multicenter studie ( ) En observationsstudie (livsstil etc.) En samhällspreventionsstudie Tre kliniska studier ( kvinnor): 1. HRT 2. Diet 3. Kalcium + vitamin D Start 1993

35 Women s Health Initiative (WHI) hysterektomerade med intakt livmoder 50% 50% 50% 50% Östrogen (CEE) Placebo Östrogen + gestagen (CEE + MPA) Avbruten i förtid 2/ efter ca 7 år Avbruten i förtid 31/ efter 5,2 år

36 WHI (E+P): Cases/ person-years (*) * (*) (*) (*) CHD Breastca Stroke VTE Colonca Hip fract Placebo CEE+MPA

37 WHI: Global index, cases/ person-years (*) Placebo CEE+MPA

38 WHI: Relative risks (RR) and CI (95%) Health event RR (nominal CI) CHD: 1.29 ( )* Breast cancer: 1.26 ( ) Stroke: 1.41 ( )* VTE: 2.11 ( )* Colon cancer: 0.63 ( )* Hip fracture: 0.66 ( )* Total fractures: 0.76 ( )* Total cancer: 1.03 ( ) Total mortality: 0.98 ( ) Global index: 1.15 ( )* (Adjusted CI) ( ) ( ) ( ) ( )* ( ) ( ) ( )*

39 WHI (E only): Cases/ person-years (*) (*) 11 Placebo CEE 0 CHD Breastca Stroke VTE Colonca Hip fract

40 WHI (CEE): Relative risks (RR) and CI (95%) Health event RR (nominal CI) CHD: 0.91 ( ) Breast cancer: 0.77 ( ) Stroke: 1.39 ( )* VTE: 1.33 ( ) Colon cancer: 1.08 ( ) Hip fracture: 0.61 ( )* Total fractures: 0.70 ( )* Total cancer: 0.93 ( ) Total mortality: 1.04 ( ) Global index: 1.01 ( ) (Adjusted CI) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )* ( ) ( ) ( )

41 The Women s Health Initiative Memory Study (WHIMS) E + P 4532 women from WHI, > 65 years old Mean observation time 4.05 years HR for probable dementia: 2.05 ( )* Alzheimer s desease most frequent Mild cognitive impairment/function: no difference Absolut risk/ person-years 22 * 45 Probable dementia Placebo CEE+MPA

42 The Women s Health Initiative Memory Study (WHIMS) E only 2947 women from WHI, > 65 years old Mean observation time 4.05 years HR for probable dementia: 1.49 ( ) Alzheimer s desease most frequent Mild cognitive impairment/function: no difference Absolut risk/ person-years Probable dementia Placebo CEE

43 Aktuell riskbedömning - HRT Sjukdom Kranskärls sjd Bröstcancer Tromboemboli Stroke Fraktur Demens Coloncancer Kombinerad beh ( ) ( ) ( ) (?) ( ) Endast östrogen (?) ( ) ( ) (?)

44 Rekommendationer från NAMS advicory panel, Chicago 2002, Miami Beach 2003 Primära indikationer för HRT är menopausala symtom, dvs vasomotoriska, sömnstörning och UGA Tillägg av gestagen endast för skydd av endometriet till kvinnor med intakt livmoder HRT skall ej användas för primär- eller sekundär protektion mot kranskärlssjukdom Alternativa behandlingar bör övervägas mot osteoporos HRT skall begränsas till kortast möjliga tid Lägre dos än standard bör övervägas Alternativa administrationssätt kan erbjuda fördelar

45 Rekommendationer från NAMS advicory panel, Chicago 2002, Miami Beach 2003 En individuell riskprofil är väsentlig för varje kvinna som överväger någon form av hormonbehandling. Kvinnor skall informeras om kända risker. Prematur menopaus? Kvinnor < 50 år?

46 Rekommendationer från Läkemedelsverket dec 2003 För behandling av typiska klimakteriesymtom bedöms att HRT ger positiva vinster som överväger identifierade risker. Lägsta dos och kortast möjliga behandlingstid bör eftersträvas. För att förebygga osteoporos eller osteoporosfraktur, bedöms att riskerna vid långtidsbehandling med HRT är större än den gynnsamma effekten. Således kan HRT inte längre rekommenderas som förstahandsval. För behandling av friska kvinnor utan klimakteriesymtom överväger riskerna, varför HRT inte kan rekommenderas i denna situation.

47 Praktisk handläggning 1:a besök: Gyn us, bltr, bröst, mammografi (screening/vartannat år), rec 3 mån, iter ter Oregelbundna blödningar: Vanligt < 6 mån vid kontinuerlig beh, ovanligt vid cyklisk beh. Ultraljud, endometriebiopsi, fr abrasio HRT ej kontraceptivt!

48 Användning av HRT hos svenska gynekologer och allmänläkare % av svenska kvinnor i allmänhet (18% 2004) 88% av kvinnliga gynekologer (71% 2004) 72% av kvinnliga allmänläkare 86% av partners till manliga gynekologer (68% 2004) 68% av partners till manliga allmänläkare