Information. från Läkemedelsverket. Hormonbehandling i klimakteriet (HRT) - Nya behandlingsrekommendationer. Biverkningsnytt

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 15 NUMMER 3 MAJ 2004 Hormonbehandling i klimakteriet (HRT) - Nya behandlingsrekommendationer och ny gemensam europeisk produktresumé för läkemedelsgruppen De senaste åren har nya studier inneburit ökade kunskaper om risker och nytta med HRT. Med anledning av detta genomförde den europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) förra året en expertutredning om den totala risk-nytta-balansen för HRT och i februari i år presenterades en europeisk produktresumé för läkemedelsgruppen. Läs mer om denna på sidan 5. I december 2003 anordnade Läkemedelsverket också, mot bakgrund av de nya studierna och expertutredningen, ett nationellt expertmöte för att utarbeta behandlingsrekommendationer för HRT. Du finner dessa på sidan 13. Behandling av artros Artros är den vanligaste ledsjukdomen och drabbar större delen av befolkningen från 50 års ålder och uppåt. I oktober 2003 anordnade Statens legemiddelverk i Oslo, i samarbete med Läkemedelsverket, ett expertmöte om behandling av artros. Behandlingsrekommendationerna som då utarbetades finner du på sidan 19. EPO-behandling vid cancersjukdomar en uppdatering Biverkningsnytt Risk för tuberkulos vid behandling med TNF-alfahämmare. Flera fall i Sverige Under perioden har 13 fall av tbc rapporterats i Sverige hos patienter som behandlats med TNF-alfahämmare. Läs mer om dessa fall samt kommentarer på sidan 78. Akut pankreatit vid tvåstegsabort En rapport om svår akut nekrotiserande pankreatit som möjlig biverkan av Mifegyne, Cervagem och Citodon har inkommit till den regionala Biverkningsenheten i Uppsala. Läs fallbeskrivning samt kommentarer på sidan 76. Biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar efter den 1 maj 2004 Den 1 maj 2004 trädde ett nytt direktiv för kliniska prövningar av humanläkemedel i kraft, vilket bland annat innebär en harmonisering av biverkningsrapporteringen. Läs mer om detta på sidan 77. Nya Läkemedel Duodopa (levodopa, karbidopa) är en gelsuspension som med hjälp av bärbar pump administreras kontinuerligt via en sond direkt in i duodenum. Läs läkemedelsmonografin på sidan 80. Narop (ropivacain) är ett lokalbedövningsmedel av amidtyp som nu godkänts för postoperativ smärtlindring. Läs läkemedelsmonografin på sidan 83. Studiedata talar för att EPO i flertalet situationer inte har negativa effekter på kontrollen av tumörsjukdomar. Viss fortsatt försiktighet är dock motiverad. Läs mer på sidan 11. Inte bara brandmän könsfördelning och könsskillnader i kliniska läkemedelsprövningar Många gånger råder missuppfattningar om hur könsfördelningen ser ut i dagens kliniska prövningar samt okunskap om vilka överväganden Läkemedelsverket gör i detta avseende inför ett godkännande av läkemedel. Läkemedelsverkets syn redovisas i artikel på sidan 9. 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Lär dig hitta på Läkemedelsverkets webbplats del Hormonbehandling i klimakteriet ny gemensam produktresumé i Europa... 5 Varning för glukokortikoid i den kinesiska salvan Seroxat (paroxetin) information om utfall av utvärdering inom EU... 8 Inte bara brandmän - könsfördelning och könsskillnader i kliniska läkemedelsprövningar... 9 EPO-behandling vid cancersjukdomar - en uppdatering Litozin och glukosamin är läkemedel enligt svensk lagstiftning Ny riktlinje för patientinformation om tillsatsämnen Namnförändringar hos EMEA Behandlingsrekommendationer Behandling med HRT Behandling av artros Bakgrundsdokumentation Behandling av artros Etiologi och patofysiologi vid artros terapeutiska konsekvenser Förekomst, diagnostik och klassifikation av artros i perifera leder Hur utreds eventuella effekter på brosk? - Finns en sådan effekt och hur mäter man den i så fall? Systemiska smärtstillande och antiinfammatoriska läkemedel effekter Symptommodifiserende medikamenter bivirkninger og sikkerhetsaspekter Smärtstillande lokalbehandling av artros Fysikalsk medisinsk behandling ved artrose Artrose: Indikasjon til kirurgi Hur utvärdera behandlingsresultat vid artros? med fokus på patientrelevanta instrument Helseøkonomiske aspekter Biverkningsnytt Akut pankreatit vid tvåstegsabort Biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar - efter den 1 maj Risk för tuberkulos vid behandling med TNFalfahämmare. Flera fall i Sverige Läkemedelsmonografier Duodopa Narop (ropivacain) Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Vad ska rapporteras Biverkningsblankett för djur Rapporterade biverkningar Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Maria Karlsson, Jowan Resul, Christina Brandt och Björn Beermann. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN Elanders Gotab, Stockholm 2004 Information från Läkemedelsverket 3:2004 2

3 Lär dig hitta på Läkemedelsverkets webbplats del 2 Under tre nummer presenteras olika delar av Läkemedelsverkets webbplats. Presentationen är i första hand tänkt som en introduktion för dig som ännu inte har bekantat dig med webbplatsen. Webbplatsen är under ständig utveckling, så även om du har besökt tidigare kan du säkert hitta nya funktioner och ny information här. 1 Humanläkemedel 12 Biverkningar Aktuellt/Observanda Aktuell information angående läkemedel, nya terapeutiska rön, indikationsförändringar och biverkningar hos redan registrerade läkemedel. Läkemedelsmonografier Läkemedelsverkets sammanfattning av läkemedlets egenskaper samt en övergripande värdering samt OH-material. Produktresuméer/Bipacksedlar Sweweb preview Tjänst där du kan söka bland alla registrerade läkemedel, både humana och veterinära. Behandlingsrekommendationer Koncensusdokument från Läkemedelsverkets workshops, OH-material och bakgrundsinformation. Nya godkännanden/avregsitreringar Narkotikaklassning Utbytbara läkemedel Lista med de produkter som Läkemedelsverket bedömer som utbytbara i enlighet med de nya läkemedelsförmånerna. Läkemedelsförmåner Kliniska prövningar Ansökningsförfarande och allmän information Licenser Ansökningsförfarande och allmän information. Biverkningsnyheter Läkemedelsverkets sammanställning och bedömning av biverkningar som rapporterats från hälso- och sjukvården samt nya biverkningsrön utifrån. Så rapporterar du biverkningar Här finns information om vad som skall rapporteras. Blanketter Här finns blanketter för anmälan av biverkning. Regionala biverkningscentra Adresser och kontaktinformation till de regionala biverkningscentra. Regelverk Bland annat LVs föreskrifter om säkerhetsövervakning av läkemedel. Vid klinisk prövning Biverkningsrapporteringen och föreskrifter och allmänna råd vid kliniska prövningar Information från Läkemedelsverket 3:2004 3

4 4 Information från Läkemedelsverket 3:2004

5 Observanda Hormonbehandling i klimakteriet - ny gemensam produktresumé i Europa Hormonbehandling i klimakteriet ny gemensam produktresumé i Europa Viveca Odlind, Läkemedelsverket Det har länge funnits ett önskemål att harmonisera produktinformationen för olika preparat för substitutionsbehandling med östrogen (eng: Hormone Replacement Therapy, HRT), eftersom både nyttan och riskerna bedöms vara gemensamma för dessa produkter. Ett sådant harmoniseringsarbete ledde i december 2002 fram till en gemensam europeisk produktresumé för HRT. Sedan 2002 har nya studier publicerats, vars resultat innebär ökade kunskaper om risker och nytta med HRT. Efter publiceringen av dessa studier beslöt den europeiska läkemedelsnämnden (CPMP), 2003, att genomföra en expertutredning om den totala risk-nytta-balansen för HRT, en utredning i vilken Läkemedelsverket deltog. Som en följd av den nya expertutredningen gjordes sedan en ny genomgång och revision av den gemensamma europeiska produktresumén i februari Den nu gällande produktresumén för HRT, som avser samtliga produkter för substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus, inklusive tibolon, finns att läsa på Läkemedelsverkets hemsida. Bakgrund Substitutionsbehandling med östrogen (HRT) har länge använts för effektiv symtomlindring vid typiska klimakteriebesvär och för att förebygga osteoporos hos kvinnor med ökad risk för fraktur och de flesta preparat för HRT har haft följande två indikationer: - Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus - Förebyggande av osteoporos hos kvinnor med ökad risk för framtida benskörhetsfrakturer Ett stort antal tidigare studier har visat att HRT ger en viss ökad risk för bröstcancer men också talat för att behandlingen kunde innebära positiva effekter på bl.a. risken för hjärt-kärlsjukdom (1,2). De viktigaste nya resultaten sedan 2002 kommer från en randomiserad, placebokontrollerad studie (Women s Health Initiative Study, WHI; 3,4), där effekter av östrogen enbart (konjugerat ekvint östrogen, CEE), kombinerat östrogen-gestagen (CEE + medroxyprogesteronacetat, MPA) och placebo studerades hos totalt över kvinnor. En epidemiologisk studie, the Million Women Study (MWS; 5), som studerat risken för bröstcancer hos kvinnor med ett flertal olika HRT och som genom att den är mycket mer omfattande än någon tidigare observationsstudie, har tillmätts stor vikt, publicerades Resultat av nyare studier, som låg till grund för expertutredningen, sammanfattas i det följande. Lindring av klimakteriesymtom Behandling med HRT, östrogen eller östrogen + gestagen i kombination, ger lindring av typiska klimakteriesymtom, speciellt vasomotorsymtom, med en påtaglig minskning av antalet värmevallningar. HRT har därigenom visats ha en gynnsam effekt på den upplevda livskvaliteten hos kvinnor med klimakteriesymtom. Denna gynnsamma effekt är oberoende av administrationssätt och tid efter menopaus (6). Bröstcancer Den relativa risken för bröstcancer ökar med behandlingstiden och återgår efter avslutad behandling till en basrisk efter några (högst fem) år. Jämfört med östrogen enbart, är risken högre vid användning av östrogen + gestagen i kombination, oavsett administrationssätt, behandlingsregim och oavsett gestagentyp (3,5). WHI-studien visade ingen ökning av bröstcancerrisken hos kvinnor som fått enbart östrogen (4). I WHI-studien hade kvinnor med bröstcancer, som fått kombinationsbehandling, något större tumörer och något oftare lymfkörtelmetastaser och möjligen också en högre dödlighet i bröstcancer jämfört med placebo (7). Behandling med östrogen + gestagen i kombination påverkar också bilden vid mammografi, vilket kan leda till onödiga undersökningar och till att diagnosen möjligen försvåras (7,8). Endometriecancer Omfattande data i litteraturen har visat att behandling med enbart östrogen ökar risken för endometriehyperplasi och -cancer (9,10). Hyperplasi, som i vissa former kan betraktas som ett förstadium till cancer, kan ses redan efter sex till 12 månaders östrogenbehandling. Det är inte känt om risken för endometriecancer kvarstår efter avslutad behandling. Risken för endometriecancer kan effektivt motverkas genom gestagentillägg och riskminskningen är större ju längre gestagentillägget ges under varje 28-dagarscykel. I WHI-studien fann man ingen skillnad i förekomst av endometriehyperplasi/cancer mellan gruppen som fått placebo och gruppen som fått östrogen + gestagen i kombination (3). Information från Läkemedelsverket 3:2004 5

6 Observanda Hormonbehandling i klimakteriet - ny gemensam produktresumé i Europa Hjärtinfarkt Ett stort antal observationsstudier har visat riskminskning för kranskärlssjukdom hos friska kvinnor, speciellt under pågående användning av HRT. I en meta-analys av mer än 25 olika studier rapporterades en nästan halverad relativ risk för kranskärlssjukdom vid pågående användning av HRT (2). I kontrast till dessa resultat fann WHI-studien att kombinationsbehandling med östrogen + gestagen inte ger någon riskreduktion avseende hjärtinfarkt utan snarare sågs en viss riskökning under första behandlingsåret (3). Även den tidigare publicerade HERS-studien (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), där HRT gavs till kvinnor med konstaterad kranskärlssjukdom, visade att HRT saknar sekundärpreventiv effekt (11,12). Venös tromboembolism (VTE) Resultat från WHI-studien och HERS-studien, liksom från observationsstudier, visar att oralt östrogen och östrogen + gestagen i kombination, i jämförelse med placebo, innebär en nära trefaldig ökning av risken för VTE, en risk som tycks något större under det första året (3,4,11,12). Baserat på data från samtliga studier har den absoluta risken för lungemboli uppskattats. Bland kvinnor i åldrarna år, som tar HRT i fem år, skulle omkring två extra fall och bland kvinnor i åldrarna år skulle fyra extra fall av lungemboli inträffa. Det är viktigt att påpeka att effekten på den absoluta risken är beroende på basrisken hos kvinnorna, som framför allt beror på kvinnans ålder och förekomst av andra riskfaktorer. Stroke I WHI-studien fann man att HRT, såväl östrogen som östrogen + gestagen i kombination, ökade risken för ischemisk men inte för hemorragisk stroke (3,4). Fem års behandling med HRT till kvinnor i åldrarna år kan beräknas resultera i ett extra fall av stroke och, till kvinnor i åldrarna år, fyra extra fall av stroke. Även här beror effekten på den absoluta risken på basrisken, som framför allt beror på kvinnans ålder. Kognition, kognitiv försämring, demens I en delstudie till WHI-studien (WHIMS), randomiserades omkring kvinnor i åldrarna år till östrogen + gestagen eller placebo och undersöktes med olika kognitiva test (13). Man fann inget stöd för någon förbättring av kvinnornas kognitiva funktion av HRT. Vad gäller effekter av HRT på kognitiv försämring, mätt med kognitiva test, minnestest, kliniska undersökningar och med CT av hjärnan, fann man ingen skillnad mellan behandlade och obehandlade. Däremot fann man tecken på ökad risk för möjlig demens i behandlingsgruppen. Colorektal cancer Tidigare observationsstudier tyder på minskad risk för colorektal cancer hos kvinnor som använder HRT och dessa resultat bekräftades i WHI-studien, som fann en signifikant reducerad risk för kvinnor med kombinerad HRT jämfört med placebo (3). Det är inte känt hur länge denna riskminskning kvarstår under och efter behandling med HRT. Effekter på benmineraltäthet Pågående HRT, östrogen med eller utan gestagentillägg, förhindrar benförluster, mätt som benmineraltäthet (BMD; 14). Ökningen av BMD är dosberoende men BMD tycks öka även vid mycket låga östrogendoser. Efter avslutad behandling med HRT minskar benmassan med samma hastighet som hos obehandlade kvinnor. De flesta studier har gjorts på friska kvinnor i tidig postmenopausal ålder. Positiv effekt på BMD har visats även hos kvinnor med initialt lågt BMD och hos kvinnor med manifest osteoporos. Det finns endast ett fåtal studier av äldre kvinnor, men dessa studier tyder på likartade effekter på BMD hos äldre kvinnor som hos yngre. Effekt på frakturförekomst Det finns ytterst få studier av risken för höftfraktur på kvinnor äldre än 80 år, en ålder när risken för höftfraktur ökar dramatiskt. WHI-studien och meta-analyser av flera andra studier visar att pågående användning av HRT, östrogen eller östrogen + gestagen i kombination, reducerar risken för höftfraktur, kliniskt symtomgivande kotfraktur och andra osteoporosrelaterade frakturer hos friska postmenopausala kvinnor (3,4,15,16). Riskminskningen är ungefär densamma i olika åldersgrupper mellan 50 och 80 år och hos kvinnor med låg, måttlig eller hög risk för fraktur, baserat på förekomst av kliniska riskfaktorer. Den absoluta riskminskningen för höftfraktur varierar mellan olika åldrar. Incidensen för höftfraktur under en femårsperiod för kvinnor, som inte använder HRT är omkring två, fem respektive 24 per kvinnor i åldrarna år, år och år. Beräkningar av den absoluta risken, baserade på WHI-studien, tyder på att fem års användning av HRT minskar risken för höftfraktur med omkring en per hos kvinnor under 70 år och med åtta per hos kvinnor i åldrarna år. Det saknas data från randomiserade studier avseende frakturrisk efter avslutad användning av HRT. Data från observationsstudier tyder på att den frakturpreventiva effekten försvinner inom ett par år efter avslutad behandling och det finns inget som talar för att nyttoeffekten kvarstår (16). 6 Information från Läkemedelsverket 3:2004

7 Observanda Hormonbehandling i klimakteriet - ny gemensam produktresumé i Europa Expertutredningens slutsatser - För behandling av typiska klimakteriesymtom, som påverkar livskvaliteten negativt, bedöms att HRT, oavsett regim, administrationssätt, typ av östrogen eller gestagen, ger positiva vinster som överväger identifierade risker. Lägsta effektiva dos skall användas under kortast möjliga tid. - För att förebygga osteoporos eller osteoporosfraktur hos kvinnor med risk för osteoporos eller med manifest osteoporos, bedöms nytta/riskbalansen för HRT, oavsett regim, administrationssätt, typ av östrogen eller gestagen, baserat på tillgängliga data, som negativ, dvs. risken bedöms större än den gynnsamma effekten. Således kan HRT inte rekommenderas som förstahandsval för behandling av dessa kvinnor. - För friska kvinnor utan klimakteriesymtom bedöms att HRT, oavsett regim, administrationssätt, typ av östrogen eller gestagen, innebär större risker än gynnsamma effekter och behandling rekommenderas inte. Regulatorisk aktivitet När expertutredningen blev klar i november 2003, beslöt samtliga chefer för de europeiska läkemedelsmyndigheterna att indikationen för HRT skulle kvarstå vad gäller substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus men ändras vad gäller osteoporosprevention. Denna indikation fick därmed följande nya lydelse: Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. Detta innebär att HRT inte längre rekommenderas som förstahandspreparat enbart för att förebygga osteoporos, dvs. till kvinnor utan typiska symtom på östrogenbrist. Beslutet motiverades av den ytterst begränsade frakturprofylaktiska nyttan hos kvinnor i typiska åldrar för HRT och av att denna frakturprofylaktiska effekt endast kvarstår under pågående behandling. Behandling av kvinnor i åldrarna mellan 50 och 65 tycks således inte leda till nytta i högre åldrar, när fraktur blir allt vanligare. I de senaste behandlingsrekommendationerna för osteoporosprofylax (se behandlingsrekommendation efter Läkemedelsverkets Workshop om osteoporos genomförd november 2003, Information från Läkemedelsverket 2004:2) fastslås att hos kvinnor tidigt efter menopaus, hos vilka den absoluta frakturrisken över en tioårsperiod vanligen är låg, är det oftast inte nödvändigt att intervenera farmakologiskt enbart på basen av ett lågt bentäthetsvärde. Läkemedelsbehandling av enbart låg bentäthet hos en patient som i övrigt inte uppvisar riskfaktorer för fraktur är inte heller hälsoekonomiskt försvarbart. Den nya gemensamma europeiska produktresumén, som således gäller för dessa preparat i alla europeiska länder, avspeglar expertrapportens slutsatser och har tillkommit för att underlätta att HRT ges på ett sådant sätt att den otvetydiga nyttan av behandlingen, dvs. symtomlindring, kommer kvinnan till del på ett bra och säkert sätt och att denna nytta fortlöpande omprövas och ställs emot eventuella risker. En nationell grupp av svenska experter har mot bakgrund av de nya studierna och expertrapportens slutsatser utformat rekommendationer för användning av HRT i Sverige (se sidan 13). Referenser 1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of women with breast cancer and women without breast cancer. Lancet 1997; 350: Grodstein F, Stampfer M. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis. 1995;38: Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288: The Women s Health Initiative Steering Committee. Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal women with hysterectomy. The Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291: Beral V; Million Women Study Collaborators Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362: MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1). 7. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al; WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289: Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, et al. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann Intern Med 1999;130: Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999;91: The Writing Group for the PEPI trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. JAMA 1996;275: Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280: Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Ann Intern Med 2000;133: Shumaker S, Legault C, Rapp S, et al., for the WHIMS Investigators. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. JAMA 2003;289: Information från Läkemedelsverket 3:2004 7

8 Observanda Seroxat (paroxetin) - information om utfall av utvärdering inom EU 14. Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Metaanalysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23(4): Torgerson DJ, Bell-Syers SE. Hormone replacement therapy and prevention of non-vertebral fractures: a metaanalysis of randomised trials. JAMA 2001;285: Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of vertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. BMC Musculoskelet Disord 2001;2 (1):7. Seroxat (paroxetin) information om utfall av utvärdering inom EU Läkemedelsverket har tidigare redogjort för aktuella säkerhetsfrågeställningar rörande antidepressiv behandling med paroxetin, särskilt behandling av barn. CPMP (den europeiska läkemedelsnämnden) har nu avslutat den EU-gemensamma värderingen av paroxetininnehållande produkter. Bakgrunden till denna utredning var ifrågasättande av paroxetins risk/nyttaprofil inkluderande risk för utsättningsreaktioner och eventuell ökad förekomst av emotionell labilitet, självskador och självmordstankar/självmordsförsök. Nedan följer en översättning av delar av pressmeddelandet från EMEA: CPMP fastslog att nytta/riskprofilen fortfarande är positiv för dessa produkter men gav följande rekommendationer: CPMP rekommenderar att paroxetin inte bör användas till barn och ungdomar eftersom kliniska studier har visat att paroxetin associeras med ökad risk för självmordstankar/självmordsförsök och fientligt beteende. Därtill har studier på barn och ungdomar ej kunnat påvisa effekt. CPMP konstaterar att paroxetin inte är godkänt för behandling av barn i något EU-medlemsland. Då det inte kan uteslutas att den ökade risken för självmordstankar/självmordsförsök och fientligt beteende även uppträder hos yngre vuxna skall behandling i denna patientgrupp noggrant övervakas. CPMP rekommenderar också en förstärkt varning avseende utsättningsreaktioner. Utsättningsreaktioner vid avbrytande av behandling är vanligt förekommande, särskilt om behandlingen avslutas tvärt och CPMP understryker att patienter inte skall avbryta sin behandling abrupt, annat än efter läkares inrådan. Varning för glukokortikoid i den kinesiska salvan 999 Läkemedelsverket har vid flera tillfällen kontaktats av privatpersoner angående den kinesiska salvan 999. Salvan har inköpts i Sverige via direktkontakt med försäljare och har visat sig ha god effekt på de hudbesvär som personerna har lidit av. En engelsk studie av örtkrämer med snabb effekt på eksem hos barn publicerades Det visade sig att 20 av 24 analyserade salvor innehöll odeklarerad glukokortikoid (kortisonliknande medel). Efter detta uppmanade Läkemedelsverket personer som använt snabbverkande salvor utan känt innehåll att höra av sig till Läkemedelsverket för att få salvans innehåll analyserat. Upprepade analyser av 999, som har sänts in till Läkemedelsverket, har visat innehåll av dexametasonacetat. Dexametason är en glukokortikoid som inte har någon stor användning i hudpreparat. De preparat som innehåller dexametason räknas som medelstarka (grupp II). Dexametason ingår i läkemedel i tablettform (Decadron och Dexacortal) och ögon- och örondroppar (Isopto-Maxidex, Opnol och Decadron) som är godkända i Sverige. Tuben har ingen svensk text. Av den kinesiska texten framgår att det rör sig om ett läkemedel för behandling av hudsjukdomar. Ingen deklaration av innehållet av glukokortikoid finns på tuben. Läkemedelsverket avråder från användning av 999 och andra salvor med okänt innehåll. Vi vill påminna om att snabb effekt på t.ex. klåda och eksem kan betyda innehåll av glukokortikoid. 8 Information från Läkemedelsverket 3:2004

9 Observanda Inte bara brandmän - könsfördelning coh könsskillnader i kliniska läkemedelsprövningar Inte bara brandmän - könsfördelning och könsskillnader i kliniska läkemedelsprövningar I olika sammanhang framförs uppfattningen att effekt och säkerhet av nya läkemedel endast studeras på män. Vidare påstås att skillnaderna mellan hur män och kvinnor omsätter läkemedel är så stora att dosrekommendationerna borde vara könsspecifika. I SOU 2002:30 Märk-värdig jämställdhet anges exempelvis att Idag är endast ett fåtal läkemedel testade på kvinnor när de kommer ut på marknaden. En konsekvens av sådana påståenden är bland annat ett antal motioner i riksdagen med förslag om förändrad lagstiftning. Läkemedelsverket menar att det föreligger missuppfattningar om hur könsfördelningen verkligen ser ut i dagens kliniska prövningar samt okunskap om vilka överväganden som Läkemedelsverket gör i detta avseende inför ett godkännande av läkemedel. Att godkänna ett nytt läkemedel för användning i båda könen som inte är dokumenterat säkert och effektivt för såväl kvinnor som män vore inte förenligt med gällande krav. Att dessa missuppfattningar ändå existerar beror troligtvis på att denna dokumentation inte framhålls tillräckligt av läkemedelsindustri och myndigheter. Som ett led i Läkemedelsverkets strävan att bli tydligare i dessa frågor sammanfattas nedan den rådande situationen. Könsfördelning i kliniska läkemedelsprövningar Kvinnor och män inkluderas i kliniska läkemedelsprövningar i de fall läkemedlet är tänkt att användas av båda könen. Efter en genomgång av fördelningen män/kvinnor i alla ansökningar om klinisk läkemedelsprövning i Sverige, 1990, 1995 respektive 2000 kan konstateras att 80 % eller mer av alla studier på patienter (Fas II och III) avser att studera båda könen (se Figur 1). De återstående % avser studier av könsspecifika sjukdomar, t.ex. bröstcancer, prostatahyperplasi etc. Då det gäller studier på friska frivilliga (Fas I) ses en obalans mellan könen. Detta kan förklaras av att de första studierna av ett nytt läkemedel många gånger utförs innan resultaten från de reproduktionstoxikologiska studierna föreligger. Om så är fallet inkluderas ej kvinnor av säkerhetsskäl. Den enda påtagliga förändringen över tid är att andelen Fas I-studier som omfattar båda könen har ökat. Figur 1 Kliniska prövningar i Sverige 1990, 1995 och 2000 fördelade på kön Det faktiska utfallet vad gäller könsfördelningen i den kliniska dokumentation kan illustreras av data från en nyligen utförd genomgång av knappt 90 läkemedel godkända under åren För 37 % av läkemedlen finns könsfördelningen redovisad i den vetenskapliga sammanfattningen av dokumentationen (European Public Assessment Report, tillgänglig på EMEAs hemsida, och/eller i produktresumén. För indikationer/ indikationsområden där data finns för mer än ett läkemedel framgår könsfördelningen av Tabell 1 (baserad på ett tjugotal produkter). Könsfördelningen avspeglar i regel sjukdomens könsspecifika prevalens. Således dominerar kvinnor exempelvis i studier av depression, demenssjukdomar och reumatoid artrit medan män dominerar inom hjärta-kärlområdet. Avvikelser från den könsspecifika prevalensen kan i regel förklaras av in- och exklusionskriterier som samvarierar med kön, såsom ålder och co-morbiditet. Den stora variationsvidden för hypertoni beror t.ex. på att en del studier inkluderat många äldre hypertoniker medan andra studier exkluderat dessa. Information från Läkemedelsverket 3:2004 9

10 Observanda Inte bara brandmän - könsfördelning coh könsskillnader i kliniska läkemedelsprövningar Tabell 1 Könsfördelningen i den kliniska dokumentationen för några vanliga indikationer bland godkända läkemedel Indikationer Akut koronart syndrom, hjärtinfarkt Allergi Demenssjukdomar Depression Diabetes Hypertoni Intraokulärt tryck Reumatoid artrit Andel (%) kvinnor, variationsvidd Tabell 2 Utfall av den könsspecifika värderingen av 82 centralt godkända läkemedel Könsskillnad Kinetisk dokumentation Antal läkemedel (%) Ej angivet 38 (46) 53 (65) Ingen skillnad 22 (27) 15 (18) Skillnad, ej kliniskt relevant 19 (23) 1 (1) Skillnad 3 (4) 13 (16) Summa 82 (100) 82 (100) Klinisk dokumentation Antal läkemedel (%) Könsskillnader i kliniska läkemedelsprövningar För varje ansökan om godkännande av ett nytt läkemedel görs en klinisk och farmakokinetisk värdering av eventuella könsskillnader. Normalt baseras den kinetiska värderingen på såväl data från specifika kinetikstudier som på plasmaprover från kliniska effekt- och säkerhetsstudier. Om farmakokinetiska könsskillnader föreligger görs en klinisk värdering av betydelsen av denna skillnad. Denna värdering utgår bl.a. ifrån samband mellan dos och effekt/ biverkningar samt hur stor skillnaden mellan kvinnor och män är i förhållande till den totala variation som ses i populationen. Samma värdering görs för övrigt om exponeringen är beroende av t.ex. ålder, nedsatt njurfunktion eller kroppsvikt. När skillnader observeras skall detta anges i den vetenskapliga sammanfattningen och/eller i produktresumén. För kinetiska skillnader anges då om de har klinisk relevans medan kliniska skillnader oftast anges utan värdering. Resultaten av den könsspecifika värderingen för centralt godkända läkemedel framgår av Tabell 2. Endast undantagsvis (3 fall) bedömdes de kinetiska skillnader som observerats ha klinisk relevans. Övriga observerade skillnader mellan könen bedömdes som små jämfört med den totala kinetiska variationen. De kliniska skillnader som observerats för 14 läkemedel rör sig i de allra flesta fall om skilda biverkningsmönster. Det kan noteras att för en stor andel av läkemedlen (46 % och 65 % för den kinetiska respektive kliniska dokumentationen) saknas tydlig uppgift om att några könsskillnader ej observerats. Slutsats Sammanfattningsvis är prevalensen av sjukdomen avgörande för könsfördelningen i de kliniska studierna. Vid utvärdering av ett läkemedels effekt och säkerhet granskas att båda könen är representerade och eventuella skillnader värderas. I händelse av att könsrelaterade skillnader av betydelse identifieras, påverkar detta produktresumén. Information om könsfördelning i de kliniska studierna i underlaget för godkännandet och utfallet av den könsspecifika granskningen redovisas dock inte optimalt. Detta förhållande kommer Läkemedelsverket ta upp för diskussion inom EU-samarbetet. Nationellt kommer LV i fortsättningen kommentera könsrepresentativiteten i dokumentationen i de läkemedelsmonografier som skrivs i samband med godkännandet av läkemedlet. 10 Information från Läkemedelsverket 3:2004

11 Observanda EPO-behandling vid cancersjukdomar - en uppdatering EPO-behandling vid cancersjukdomar - en uppdatering Läkemedelsverket har tidigare (29 januari 2004) informerat om utfallet i två studier (1,2) där behandling med erytropoietin (EPO) föreföll negativt påverka tumörkontrollen. Vi skrev då att data är förenliga med att syrefattiga tumörer, exempelvis stora tumörer eller sådana där syretillförseln försämrats efter kirurgi påverkas av EPO-behandlingen i riktning mot ökad resistens för cytostatika och strålbehandling, men underlaget medger inte säkra slutsatser. På grund av dessa fynd påbörjades på europeisk nivå en genomgång av studier där EPO givits till patienter med cancersjukdomar. Resultatet av denna genomgång har ännu inte rapporterats. I avvaktan på rapporten har Läkemedelsverket preliminärt granskat publicerade studier och av tillverkarna insänd dokumentation. Med få undantag har dessa studier inte haft som primär målsättning att värdera eventuella effekter på tumörkontroll. Av speciellt intresse är en brittisk studie som ännu inte publicerats där patienter (n=300) med tumör utgående från huvud/halsområdet behandlades med strålterapi +/- EPO-behandling efter randomisering. Till skillnad från vad Henke och medarbetare beskrivit (2) sågs här ingen skillnad avseende lokal tumörkontroll. I den brittiska studien hade patienterna mindre avancerad sjukdom, T stadium IV hos 37 % av patienterna mot 73 % i Henkes studie. Samtliga patienter i den brittiska studien förefaller ha behandlats enbart med strålbehandling, medan strålbehandling gavs postoperativt i närmare 80 % av fallen i Henkes studie. Därutöver har två studier avbrutits i förtid av säkerhetsskäl, därav en med design liknande Henkes studie samt en vid avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC). För dessa två studier har vi idag inte tillgång till uppgifter avseende tumörkontroll. Också vid småcellig lungcancer (SCLC) har studier genomförts där tumörkontroll varit primärt effektmått utan att negativa effekter påvisats. I en metaanalys som omfattade 27 randomiserade studier och 3284 patienter med olika cancerdiagnoser sågs snarast en tendens till förbättrad överlevnad och en signifikant högre andel patienter med tumörrespons (3). Det är dock oklart hur man vid värderingen av responsdata har hanterat eventuella skillnader i bortfallsmönster. Sammantaget talar alltså studiedata för att EPO i flertalet situationer inte har negativa effekter på kontrollen av tumörsjukdomar. Det har dock inte varit möjligt att värdera den frågeställning som de två ovannämnda studierna mer specifikt gav upphov till, dvs. om behandling med EPO under vissa betingelser kan ha negativa effekter. I experimentella system har EPO visats kunna skydda normal vävnad mot anoxisk skada (CNS och myocard) (4,5). Kliniska studier har också inletts med syftet att undersöka om EPO-behandling kan minska risken för kognitiva störningar som följd av cytostatikaterapi (6). Hypoxiassocierat, funktionellt överutryck av EPO-receptorn har emellertid påvisats vid bröstcancer. Också vid huvud/halstumörer, melanom, NSCLC och gynekologiska tumörer har EPO-receptorn påvisats, medan det är oklart om detta gäller för SCLC. In vitro data är förenliga med att EPO kan verka skyddande mot cytostatikas effekter på receptorutryckande tumörer (7,8,9,10). I bröstcancerstudien (1) sågs under de första fyra månaderna en överdödlighet på grund av tidig tumörprogression. Detta kan vara förenligt med att EPO har negativa effekter vid stor tumör-börda. Också i Henkes studie (2) föreföll tumörkontrollen vara sämre hos EPO-behandlade patienter och då framför allt hos de som före strålbehandling genomgått inkomplett kirurgiskt behandling. Stor tumörbörda och inkomplett kirurgisk resektion ökar risken för tumörhypoxi. I flertalet studier har EPO-behandling påbörjats efter ett antal kemoterapicykler. Betydelsen av detta, jämfört med om antitumoral terapi och EPO-behandling inleds samtidigt, som i de två signalgenererande studierna, har ännu inte kunnat värderas. Hypotetiskt är det dock möjligt att en eventuell överrisk reduceras om EPO-behandlingen inleds först efter en tids effektiv antitumoral behandling. Visst experimentellt stöd finns således för att tumörers EPO-receptoruttryck kan öka vid hypoxi. Detta kan leda till att EPO-behandling reducerar effekten av kemoterapi och strålbehandling. Ytterligare belägg, eller motbevis, för denna hypotes har inte framkommit vid denna preliminära genomgång av studiedata, men data avseende tumörkontroll i de två avbrutna studierna kan visa sig vara betydelsefulla. Slutsatser Sammantaget talar studiedata för att EPO i flertalet situationer inte har negativa effekter på kontrollen av tumörsjukdomar. Viss fortsatt försiktighet är dock motiverad och då främst när de kliniska omständigheterna liknar de i de två signalgenererande studierna (1,2). Slutsatserna bygger på en preliminär genomgång av publicerade studier och av tillverkarna tillhandahållna opublicerade rapporter och informationen kommer att uppdateras när mer data blivit tillgängliga och värderats. Information från Läkemedelsverket 3:

12 Observanda Litozin och glukosamin är läkemedel enligt svensk lagstiftning Referenser 1. Leyland-Jones B, The Lancet Oncology, August Henke M et al., The Lancet, October 18, Bohlius at al, ASH Buemi M et al, J Neuropathol Exp Neurol Wright GL, FASEB O Shaughnessy J, Clin Breast Cancer, Acs G et al, Am J Pathol Arcasoy M et al, Lab Invest Selzer E et al, Melanoma research Acs G et al, Cancer 2002 Litozin och glukosamin är läkemedel enligt svensk lagstiftning I tidningsartiklar har Läkemedelsverkets klassificering av Litozin (som innehåller bl.a. nyponpulver) som läkemedel ifrågasatts. Tidigare har också läkemedelsklassificeringen av glukosamin mött kritik. I båda fallen har Läkemedelsverket följt läkemedelslagen. Glukosamin säljs idag via apoteket som ett godkänt läkemedel, men för Litozin har ingen ansökan om godkännande inkommit från tillverkaren. Läkemedelslagen har tillkommit för att skydda människor, och Läkemedelsverket är skyldigt att tillse att lagen efterlevs. Lagstiftningen syftar till att patienter ska få tillgång till läkemedel och naturläkemedel som är av god kvalitet och vars effekt och säkerhet dokumenterats på ett vetenskapligt sätt. Många medicinska produkter har ett naturligt ursprung, vilket dock inte garanterar att de är ofarliga. Också för växter med traditionell användning kommer undan för undan ny kunskap, som gör att förnyad bedömning av säkerheten är nödvändig. En myndighet kan inte godtyckligt välja om man ska tillämpa en lagstiftning. Enligt denna lag får man alltså inte tillhandahålla en produkt från naturen och göra påståenden om att den lindrar ledvärk eller andra sjukdomssymtom utan att den är godkänd som läkemedel/naturläkemedel. Detta gäller vare sig det rör sig om en sedan länge använd produkt, s.k. traditionell produkt, eller en vidareutveckling av en sådan. Om försäljning ändå sker är Läkemedelsverket skyldigt att utfärda ett förbud mot fortsatt försäljning. Både ifråga om Litozin och glukosamin gjordes långtgående medicinska påståenden trots att producenterna betraktade produkterna som kosttillskott. Ny riktlinje för patientinformation om tillsatsämnen EU-kommissionen kommer inom kort att publicera information angående implementering av den nya riktlinjen excipient guideline. I riktlinjen anges vilka tillsatsämnen som kräver särskild text i patientinformationen (bipacksedeln) och produktresumén. Innehållet måste även deklareras på läkemedelsförpackningen. Namnförändringar hos EMEA Bland tillsatsämnena som räknas upp i listan finns exempelvis sorbitol, aspartam och jordnötsolja. Riktlinjen gäller för nya nationella ärenden från och med 1 juni För redan godkända läkemedel införlivas riktlinjen i samband med ansökan för andra typ II-ändringar eller i samband med förnyat godkännande. Mer om detta finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats ( Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA meddelade via ett pressmeddelande om ett flertal förändringar som träder ikraft den 20 maj. EMEA byter namn, från European Agency for the Evaluation of Medicinal Products till European Medicines Agency, men förkortas fortsättningsvis EMEA. CPMP, Committee for Proprietary Medicinal Products får det nya namnet Committee for Medicinal Products for Human Use och förkortas därefter CHMP. Motsvarande kommitté för veterinärmedicinska läkemedel byter också namn, från Committee for Veterinary Medicinal Products till Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, men där behåller man förkortningen CVMP. Den nyinrättade kommittén för växtbaserade läkemedel kommer officiellt att heta Herbal Medicinal Products Committee och ska förkortas HMPC. Committee for Orphan Medicinal Products, COMP, förändras inte. Som tidigare meddelats kommer kommittéernas sammansättning att förändras då antalet ledamöter utökas i samband med att tio nya medlemsstater tillkommer. Detta får till följd att alla medlemsstater får en ordinarie delegat samt en ersättare istället för som tidigare två ordinarie. 12 Information från Läkemedelsverket 3:2004

13 Behandling med HRT Behandlingsrekommendationer Som en följd av den europeiska läkemedelsnämndens (CPMP) utredning av nyttan och riskerna med substitutionsbehandling med östrogen, anordnade LV i december 2003 ett expertmöte för att utarbeta en behandlingsrekommendation. Inledning Substitutionsbehandling med östrogen (eng: Hormone Replacement Therapy, HRT) har länge använts för symtomlindring vid typiska klimakteriebesvär och för att förebygga osteoporos hos kvinnor med ökad risk för fraktur. Sedan 2002 har flera nya studier publicerats, vars resultat innebär ökade kunskaper om både risk och nytta med HRT. Dessa nya resultat ledde till att den europeiska läkemedelsnämnden (CPMP) under 2003 lät genomföra en expertutredning om den totala risknyttabalansen för HRT, en utredning i vilken Läkemedelsverket deltog. En omarbetad produktresumé för samtliga HRT-preparat blev resultatet av den europeiska expertgruppens arbete, se artikel sidan 5. Mot denna bakgrund beslöt Läkemedelsverket att sammankalla nationella experter för att diskutera och utarbeta svenska behandlingsrekommendationer för HRT. Nomenklatur HRT (Hormone Replacement Therapy) används oftast som ett samlingsbegrepp för behandling i klimakteriet med läkemedel som innehåller östrogen, både med och utan tillägg av gestagen. I studier specificeras oftast om behandlingen ges med eller utan gestagen och begrepp som ERT (Estrogen Replacement Therapy), PRT (Progestin Replacement Therapy), ET (Estrogen Therapy) och EPT (Estrogen Progestin Therapy) har också använts. Regimer för HRT Vid östrogenbehandling kan tillägg av gestagen ges cykliskt och följas av en period, oftast en vecka, utan hormonbehandling. Östrogenbehandling med gestagen kan också ges sekventiellt, varvid östrogenet ges kontinuerligt och gestagenet ges under en period av tio till 14 dagar i varje 28-dagarscykel. För att minska antalet blödningsdagar vid sekventiell behandling ges ibland gestagentillägget under 14 dagar efter en period av cirka 70 dagar med enbart östrogen, så kallad långcyklisk behandling eller utglesningsregim. Vid kontinuerlig behandling ges dagligen samma dos östrogen och gestagen utan avbrott i syfte att åstadkomma amenorré. Rekommendationer För att tydligt specificera vilken typ av HRT, som avses och undvika sammanblandning av begreppen bör behandlingen anges som östrogen enbart eller östrogen och gestagen i kombination. Östrogenets potens bör specificeras, där medelpotent betecknar östrogener med systemeffekt som används för behandling av typiska klimakteriebesvär och lågpotent betecknar östrogener som används vid behandling av urogenitala besvär. Begreppet utglesningsregim används när gestagentillägget ges mer sällan än var 28:e dag. Beroende av östrogendos och effekt indelas östrogener i: - högpotenta som finns i p-piller - medelpotenta som inkluderar östrogener som ger systemeffekt och som används vid typiska klimakteriebesvär - lågpotenta östrogener, som används vid behandling av urogenitala besvär. Information från Läkemedelsverket 3:

14 Behandlingsrekommendationer Behandling med HRT Faktaruta 1 Östrogener östradiol Climara depotplåster Divigel transdermal gel Estraderm/Estraderm Matrix depotplåster Estradot depotplåster Evorel depotplåster Femanest tabletter Femseven depotplåster Menorest depotplåster Oesclim depotplåster Progynon tabletter Konjugerade östrogener Premarina tabletter östriol & östradiol i lågdos för lokala urogenitala besvär - östriol Oestriol tabletter Ovesterin tabletter - östradiol i lågdos Oestring vaginalinlägg Vagifem vaginaltablett Gestagener medroxyprogesteron Gestapuran tabletter Provera tabletter tibolon* Livial tabletter Gestagener + östrogener i kombination noretisteron + östradiol Activelle tabletter Estalis depotplåster Femanor tabletter Kliogest tabletter dienogest + östradiol Climodien tabletter medroxyprogesteron + östradiol Indivina tabletter trimegeston + östradiol Totelle tabletter medroxyprogesteron + konjugerade östrogener Premelle tabletter Gestagener + östrogener i kombination, sekvenspreparat noretisteron + östradiol Estalis Sekvens depotplåster Estracomb depotplåster Evorel Micronor depotplåster + tabletter Femasekvens tabletter Novofem tabletter Trisekvens tabletter levonorgestrel + östradiol Cyclabil tabletter medroxyprogesteron + östradiol Divina/Divina Plus tabletter Trivina tabletter medroxyprogesteron + konjugerade östrogener Premelle Sekvens tabletter trimegeston + östradiol Totelle Sekvens/Totelle Sekvens Mite tabletter *) tibolon har i ATC-systemet klassificerats som gestagen, men har även östrogena effekter och används på samma indikationer som gestagen + östrogen i kombination Indikationer Huvudindikationen för HRT är således substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus. Behandling med HRT till kvinnor utan klimakteriesymtom rekommenderas inte. Tidigare har läkemedel som används vid HRT också haft indikationen: Förebyggande av osteoporos hos kvinnor med ökad risk för framtida benskörhetsfrakturer. Efter expertutredningen av nytta-riskbalansen med HRT, 2003, ändrades denna indikation, eftersom nyttan inte längre ansågs uppväga risken vid behandling under lång tid (se artikel sidan 5). Därför är HRT numera endast indicerat som andrahandsval (se faktaruta 2) hos postmenopausala kvinnor med hög risk för fraktur (se behandlingsrekommendation efter Läkemedelsverkets Workshop om osteoporos genomförd november 2003, Information från Läke- 14 Information från Läkemedelsverket 3:2004

15 Behandlingsrekommendationer Behandling med HRT medelsverket 2004:2). Faktaruta 2 Indikationer för HRT - Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus. - Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. Klinisk handläggning vid behandling med HRT Inför insättning Allmän anamnes tas för differentialdiagnostik och indikationsbedömning med symtomvärdering. HRT har god effekt vid uttalade vasomotoriska symtom, däremot inte på sömnproblem och depressiva besvär, om de inte är kopplade till typiska symtom. Kvinnan bör informeras om behandlingen, inkluderande de risker som föreligger med HRT, såsom djup ventrombos och bröstcancer. HRT bör sättas ut inför eventuell operation. Ofta är en gynekologisk undersökning motiverad liksom en allmän undersökning med blodtryck, bröstpalpation och mammografi, om sådan inte gjorts inom ett och ett halvt till två år. Val av preparat östrogen eller östrogen-gestagen i kombination? Behandling med östrogen enbart till kvinnor som har livmodern kvar ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer. Denna risk kan motverkas genom tillägg av gestagen och minskar ju längre gestagentillägget ges under varje 28-dagarscykel. Hos kvinnor med kvarvarande livmoder kommer dessutom cirka 30 % att drabbas av vaginala blödningar om behandling ges med enbart östrogen, medan tillägg av gestagen oftast ger ett blödningsmönster med blödningar i förväntad tid (cyklisk/sekventiell behandling) alternativt amenorré (kontinuerlig behandling). Studier visar att såväl östrogen som gestagen har effekt på typiska klimakteriebesvär, och det har rapporterats att med gestagentillägg kan östrogendosen reduceras utan minskad effekt på klimakteriebesvären. Gestagentillägget har dock rapporterats ge biverkningar, som kan påverka livskvaliteten negativt. Vid långtidsbehandling med östrogen och gestagen i kombination har en högre risk för bröstcancer rapporterats jämfört med om enbart östrogen ges. Medan olika administrationssätt möjligen kan modifiera risken för trombos, har inga säkra skillnader vad gäller typ av gestagen, dos eller administrationssätt rapporterats vad gäller bröstcancerrisk och andra effekter. Rekommendation Vid behandling av östrogenbristsymtom till kvinnor som har livmodern kvar bör östrogen och gestagen ges i kombination för att motverka endometriehyperplasi och -cancer och för att ge ett bra blödningsmönster. - Kvinnor som opererat bort livmodern ges enbart östrogen. - Vid enbart urogenitala besvär bör i första hand lokala lågpotenta östrogener användas. Dosering Östrogen Behovet av östrogen är individuellt och lägsta effektiva dos bör eftersträvas. Som startdos rekommenderas: - vid peroral behandling 1 mg estradiol dagligen - vid transdermal behandling med plåster mikrogram/24 t två gånger i veckan - vid transdermal gelbehandling 0,5 mg dagligen. För konjugerade östrogener är den rekommenderade startdosen 0,3 mg dagligen. Behandlingseffekten kan utvärderas och dosen vid behov justeras efter två till tre månader. Gestagen En så låg gestagendos som möjligt bör eftersträvas. Till kvinnor som behöver behandling för klimakteriebesvär under mer än två år kan utglesningsregim övervägas för att därigenom minska gestagendosen. Kunskapsläget om långsiktiga effekter av tibolon, som har både gestagena, östrogena och androgena effekter, är osäkert, eftersom det endast finns få studier som belyser risken för bröstcancer och effekten avseende frakturer, hjärt-kärlsjukdomar och på endometriet. Val av regim Erfarenhet har visat att cyklisk eller sekventiell behandling till kvinnor nära menopaus ger förutsägbara Information från Läkemedelsverket 3:

16 Behandlingsrekommendationer Behandling med HRT blödningar medan kontinuerlig kombinerad behandling ofta ger oacceptabla blödningsstörningar. Ett till två år efter menopaus ger kontinuerlig kombinerad behandling ofta amenorré, vilket de flesta kvinnor finner önskvärt. Rekommendation Lägsta möjliga östrogendos för att uppnå symtomlindring bör eftersträvas. Lägsta möjliga gestagendos för att åstadkomma ett gott skydd för endometriet bör ges. - Cyklisk/sekventiell behandling bör ges till kvinnor första åren efter menopaus - Kontinuerlig behandling rekommenderas till kvinnor cirka två år efter menopaus. Under behandling Under pågående behandling med HRT rekommenderas årliga kontakter för diskussion om behandlingseffekt, behov av fortsatt behandling, förändrad regim, eventuell dosreduktion eller utsättning, baserad på en förnyad risk-nyttavärdering. Blodtryckskontroll bör övervägas vid uppföljning och gynekologisk undersökning bör göras vartannat år. Vid olaga blödning skall patienten bedömas av gynekolog och en undersökning av endometriet bör göras. Mammografi rekommenderas vartannat år eller enligt lokalt vårdprogram. Behandlingstid I och med att klimakteriebesvären vanligtvis avklingar, behöver behandlingstiden hos de flesta som regel ej överskrida tre till fem år. Behandlingstiden bör hållas så kort som möjligt, eftersom risken för bröstcancer ökar med behandlingstidens längd. Utsättningsrutiner Vid utsättning av HRT rapporteras att många kvinnor får tillbaka sina symtom. Långsam nedtrappning av dosen skulle teoretiskt kunna minska detta problem, men vetenskapliga studier saknas. Lokalbehandling med lågpotenta östrogener kan rekommenderas i samband med utsättning. Behandling av speciella grupper Kvinnor med prematur menopaus Vid prematur menopaus (spontan eller kirurgisk) bör substitutionsbehandling rekommenderas upp till omkring 50 års ålder. Det finns inga studier som visar hur fortsatt behandling därefter bäst bör ske. De riskförhållanden som diskuteras i samband med HRT till kvinnor med normal menopausålder kan sannolikt inte överföras till kvinnor med prematur menopaus. Individuell bedömning rekommenderas. Kvinnor som haft bröstcancer HRT är kontraindicerat till kvinnor med behandlad bröstcancer och nya data tyder på ökad risk för tumörrecidiv efter HRT. För alternativa behandlingar, se nedan. Lokalbehandling med lågpotenta östrogener för att motverka urogenitala besvär kan ges. Alternativa behandlingar Effekten av naturläkemedel och fytoöstrogener är mycket bristfälligt dokumenterad. Vissa sådana preparat tycks ha östrogenliknande effekter, vilket bör beaktas vid rådgivning. Olika läkemedelsbehandlingar utom HRT har prövats mot vasomotorsymtom men effektdokumentationen är begränsad: - Klonidin har visats ha en svagt positiv effekt på vasomotorsymtom jämfört med placebo - Antidepressiva läkemedel (SSRI och SNRI) har i vissa studier givit minskning av vasomotorsymtom, mätt med ett s.k. flush-score i jämförelse med placebo - Enbart gestagen har i placebokontrollerade studier visat sig lindra symtom - Motion tycks i vissa studier ha viss effekt på vasomotorsymtom - Akupunktur har visat sig minska antalet värmevallningar i ett par randomiserade kontrollerade studier. Cirka 80 % av kvinnorna svarade med symtomlindring på behandlingen. I andra studier har dock ingen säker effekt kunnat visas, varför värdet av behandlingen ej säkert kan värderas. Forskningsbehov Under expertmötet diskuterades även behovet av ytterligare forskningsinsatser inom området och följande frågor identifierades: - Kan mammografitäthet och bröstspänningar vid behandling användas som prediktor för proliferation av bröstepitel och risk för bröstcancer? - Skulle klinisk kontroll av endometriet med ultraljud och biopsi vid behov kunna ersätta gestagenbehandling och därigenom utgöra ett säkrare alternativ till kombinationsbehandling? - Hur ser risk-nyttabalansen ut när HRT påbörjas i direkt anslutning till menopaus jämfört med fynden i WHI-studien, som i huvudsak inkluderade något äldre kvinnor och där behandling i många fall påbörjades långt efter menopaus? - Kan olika sätt att sätta ut HRT, t.ex. långsam nedtrappning, ge olika effekt vad gäller återkomst av symtom? - Har typ av gestagen respektive gestagenregim (transdermalt, oralt, intrauterint administrationssätt, liksom kontinuerlig, cyklisk, utglesad dosering) betydelse för effekter på bröstepitelet och risken för bröstcancer? - Har administrationssättet för östrogen betydelse för risken för VTE? - Har typ av gestagen respektive gestagenregim (transdermalt, oralt, intrauterint administrationssätt, liksom kontinuerlig, cyklisk, utglesad dosering) betydelse för risken för VTE? - Utveckling av effektiva alternativ till HRT vid klimakteriebesvär. 16 Information från Läkemedelsverket 3:2004

17 Behandlingsrekommendationer Behandling med HRT Deltagarförteckning Professor Överläkare Professor Jonas Bergh Kliniken för onkologi Radiumhemmet Karolinska sjukhuset Stockholm Marie Bixo Kvinnokliniken Norrlands Universitetssjukhus Umeå Cecilia Björkelund Avd för allmänmedicin Box 454 Göteborgs univ Göteborg Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Apotekare Professor Med dr Torbjörn Bäckström Kvinnokliniken Norrlands universitetssjukhus Umeå Anna Dahlin Läkemedelsverket Box Uppsala Mats Hammar Kvinnokliniken Universitetssjukhuset Linköping Helle Kieler Läkemedelsverket Box Uppsala Distriktsläkare Professor Överläkare Distriktsläkare Professor Överläkare Överläkare Specialist läkare Eva Oscarson Ekensbergs VC Hälsovägen Nyköping Ingemar Persson Läkemedelsverket Box Uppsala Tomas Riman Kvinnokliniken Falu lasarett Falun Eva Thorell Kumla VC N Kungsvägen Kumla Bo von Schoultz Kvinnokliniken Karolinska sjukhuset Stockholm Gunilla Svane Avd för diagnostisk radiologi Karolinska sjukhuset Stockholm Lisskulla Sylvén Kvinnokliniken Karolinska sjukhuset Stockholm IngridTrolin Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Överläkare Professor Professor Ian Milsom Kvinnokliniken SU/Östra Sjukhuset Göteborg Kerstin Nilsson Kvinnokliniken Universitetssjukhuset Örebro Inger Njølstad Institutt for samfunnsmedisin Universitetet i Tromsø NO037 Tromsø Viveca Odlind Läkemedelsverket Box Uppsala Information från Läkemedelsverket 3:

18 18 Information från Läkemedelsverket 3:2004

19 Behandling av artros Behandlingsrekommendationer Den 8-9 oktober 2003 anordnade Statens legemiddelverk i Norge i samarbete med Läkemedelsverket en workshop som syftade till att ta fram behandlingsrekommendationer för behandling av artros. Bakgrund Definition av artros Artros är ett samlingsbegrepp för ledsjukdom som karaktäriseras av sviktande ledfunktion med varierande destruktion av ledbrosk och ombyggnad av lednära ben. Vid röntgenundersökning av en artrosled ses förändringar som reducerad ledspalt, subkondral skleros och osteofyter. Det föreligger ofta en diskrepans mellan röntgenfynd och symtom, särskilt graden av smärta (se Figur 1). Artros kan manifestera sig antingen med typiska ledsmärtor, typiska röntgenfynd eller bägge delarna: Figur 1 Artros har ofta ett fluktuerande förlopp, ibland med spontan förbättring av såväl symtom som ledstruktur (se Figur 2). Kliniskt kännetecknas artros av smärta, stelhet och minskad rörlighet i leden. Man ser ibland lokala tecken till inflammation i form av ökad ledvätska, värmeökning i leden samt ledsmärta. Figur 2 Avgränsning Denna behandlingsrekommendation omfattar artros i perifera leder. Artros i ryggraden liksom ryggsmärtor kommer inte att diskuteras i detta sammanhang. Hur vanlig är artros och hur stora problem medför sjukdomen? Artros är den vanligaste ledsjukdomen och drabbar större delen av befolkningen från 50 års ålder och uppåt. Mer än hälften av personer över 70 år har artros. Även yngre med kraftig övervikt och/eller predisponerande ledskada kan drabbas. Artros är en av de tio sjukdomar som enligt WHO orsakar den största globala sjukdomsbördan. Artros leder till ett stort lidande för patienterna och stora kostnader för samhället i form av produktionsbortfall och behandlingskostnader. Varför får man artros? om riskfaktorer och friskfaktorer Förekomsten av artros ökar kraftigt med stigande ålder. Med förväntad framtida ökning av antalet äldre i samhället kommer artros att bli en ännu vanligare sjukdom. Riskfaktorer som övervikt, allvarliga ledskador och långvarig yrkesmässig överbelastning samverkar med ärftliga faktorer vid artrosutveckling. Eftersom övervikt är ett ökande folkhälsoproblem i västvärlden kan vi också av detta räkna med en ökning av artros i framtiden. Kraftig övervikt är en stark riskfaktor för artros i viktbärande leder och detta ger ytterligare argument för viktreduktion. Skadeförebyggande åtgärder inom idrotten kan reducera antalet ledskador. Andra påverkbara faktorer kan också vara av betydelse för artrosutveckling. Personer med knäsmärtor, som har stark lårmuskulatur har t.ex. mindre risk för att utveckla knäledsartros än personer med en svag lårmuskulatur (evidensgrad 2). Hur klassificeras artros? Artros påverkas av faktorer både hos individen och i omgivningen. Därför är den tidigare använda indelningen i primär och sekundär artros, utifrån dagens kunskapsläge, ej ändamålsenlig. Artros drabbar framför allt knä, hand, höft, stortåns grundled, akromioklavikularleden samt käkleden. Symtomgivande artros drabbar oftast bara en eller några få leder. Vid mer utbredda ledproblem kan reumatologisk konsultation vara av värde för differentialdiagnostik mot inflammatoriska reumatiska ledsjukdomar. Information från Läkemedelsverket 3:

20 Behandlingsrekommendationer Behandling av artros Hur ställer man diagnosen artros? För att ställa diagnosen artros behövs vanligen en sammanvägning av kliniska och radiologiska fynd. Diagnostiken är grundläggande för valet av korrekt behandlings- och uppföljningsstrategi. Symtom förekommer ofta i många år innan röntgenförändringar uppträder eftersom de ses sent i artrossjukdomens förlopp. I typiska fall där andra ledsjukdomar har uteslutits med rimlig grad av säkerhet kan artrosdiagnosen baseras på sjukhistoria och kliniska fynd och röntgenundersökning är då ej nödvändig (se Figur 1). Specialmetoder för ledundersökning som MR, artroskopi eller ultraljud är inte relevanta vid rutindiagnostik. Behandling av artros Terapeutiska möjligheter och begränsningar Smärta är huvudproblemet vid artros och leder till nedsatt funktion och aktivitet. Vi vet idag mycket lite om orsakerna till artrosrelaterad smärta i olika leder. Detta begränsar våra möjligheter till god smärtbehandling. Det stora flertalet av de som drabbas av artros har perioder med mindre smärtor (se Figur 2). Den farmakologiska behandlingen vi använder idag vid artros är symtomlindrande och påverkar inte sjukdomsförloppet. Artrosbehandling väljs utifrån typ och svårighetsgrad av patientens symtom. Kirurgisk behandling är för de flesta patienterna inte aktuell eftersom smärtorna kan lindras på andra sätt. Vid all behandling av artros är det viktigt att definiera behandlingens mål. Baserat på om långvarig smärta, stelhet eller nedsatt funktion är patientens huvudproblem bör man överväga vilken behandling som har den bästa effekten med den lägsta risken för biverkningar och den lägsta kostnaden. Basen för all artrosbehandling är information om sjukdomen, viktkontroll och råd om fysisk träning (se Figur 3). En fysiskt aktiv livsstil kan minska smärtan och öka funktionen hos patienter med artros (evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A). Figur 3 Behandling av artros Medikamentell behandling Huvudmålen för behandlingen är att lindra smärta och att förbättra fysisk och social funktion. Behandlingsstrategier Behandling kan ges vid behov, intermittent (i perioder) eller kontinuerligt. Hos patienter med lätta och måttliga smärtor är ofta behandling vid behov tillräcklig. Det kan vara aktuellt att ge en högre initial dos än de doser som används vid kontinuerlig behandling (evidensgrad 2b). Kombination av läkemedel med olika verkningsmekanism kan vara en fördel hos vissa patienter (evidensgrad 5). Om patienterna blir smärtfria bör man göra utsättningsförsök. Eventuellt kan man gå över till behandling vid behov eller intermittent behandling. Det är viktigt att diskutera biverkningar med patienterna. Ingen medikamentell behandling har dokumenterad effekt på själva broskdestruktionen, varken i positiv eller i negativ riktning. Paracetamol Användningen av paracetamol baseras på lång klinisk erfarenhet. Många patienter använder paracetamol som egenbehandling och detta bör klarläggas innan annan behandling påbörjas. Effekten är dokumenterat bättre än placebo i korttidsstudier (evidensgrad 1b), men det finns begränsad dokumentation i form av randomiserade studier av längre duration. Dokumentationen är övervägande baserad på studier av knäledsartros. Paracetamol lämpar sig väl för behandling vid behov. Långtidsbehandling med höga doser ökar risken för leverpåverkan. Paracetamol kan vara kostnadseffektivt. COX-hämmare I detta dokument användes termen COX-hämmare, både icke-selektiva och selektiva, synonymt med NSAID (termen NSAID definieras på många olika sätt i litteraturen). Gruppen omfattar läkemedel som hämmar cyklooxygenas 2 och i varierande grad också cyklooxygenas 1. Läkemedel som hämmar båda enzymerna, kallas oselektiva medan läkemedel som i mindre grad hämmar COX-1 kallas selektiva men det finns ingen klar gräns mellan grupperna. Läkemedlen har många gemensamma effekter och biverkningar. Alla läkemedlen har visat sig vara bättre än placebo i kontrollerade studier (evidensgrad 1a). Såväl selektiva COX-2-hämmare som oselektiva hämmare leder till ökad risk för magsårskomplikationer, inklusive gastrointestinala blödningar (evidensgrad 1a). Ökningen förefaller vara mindre för de selektiva hämmarna men de kliniska studierna har visat varierande resultat. När det gäller mindre allvarliga gastrointestinala symtom (magsmärtor, illamående, diarré) är studierna inte entydiga. Troligen är valet av jämförelsepreparat och dos av stor betydelse. COX-hämmare skall användas 20 Information från Läkemedelsverket 3:2004