PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Livial 2,5 mg tabletter

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Livial 2,5 mg tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller: 2,5 mg tibolon. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett Livial tabletter är vita, runda, och flata med fasad kant och en diameter på 6 mm, märkta MK/2 på ena sidan och ORGANON på den andra. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom hos kvinnor mer än ett år efter menopaus. Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år. 4.2 Dosering och administreringssätt Doseringen är en tablett dagligen. Tabletterna skall sväljas med vätska, vid ungefär samma tidpunkt på dagen. Dosjustering är inte nödvändig för äldre kvinnor. Lindring av symptomen uppnås vanligtvis inom några veckor, men optimal effekt uppnås först när terapin pågått i minst 3 månader. Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4). Som osteoporosprofylax krävs långtidsbehandling. Det finns ingen restriktion för behandlingstidens längd med Livial för den rekommenderade dosen. Ett separat gestagen skall ej läggas till behandling med Livial. Val av behandling Vid valet av behandling med Livial eller annan behandling för en postmenopausal kvinna skall hänsyn tas till följande: den terapeutiska indikationen, acceptansen av vaginala blödningar, möjliga problem med humör eller libido, effekt på bröstvävnad och nytta/riskprofilen. Se även 4.4 och 5.1. Att börja med Livial Kvinnor som passerat det naturliga klimakteriet bör vänta med behandling med Livial minst 12 månader efter sista naturliga menstruationsblödningen. Om behandling med Livial påbörjas tidigare än så ökar risken för oregelbundna vaginala blödningar eller spottings. För kvinnor som blivit menopausala på konstgjord väg (via kirurgi eller kemiskt inducerad)

2 kan behandling med Livial påbörjas omedelbart. Byte från konventionell hormonell substitutionsbehandling Till kvinnor med intakt uterus som byter från enbart östrogenbehandling, skall en gestageninducerad bortfallsblödning åstadkommas innan man startar med Livial. Om byte sker från sekventiell hormonell behandling skall Livial påbörjas när gestagenfasen har avslutats. Vid byte från kontinuerlig hormonell kombinationsbehandling kan behandling med Livial påbörjas när som helst. Vid olaga vaginal blödning, såväl med som utan substitutionsbehandling i klimakteriet (HRT), där ingen uppenbar orsak finns, skall utredning ske innan behandling med Livial påbörjas (se avsnitt 4.3). Glömda tabletter En glömd tablett skall tas så snart det upptäcks, såvida inte mer än 12 timmar har förflutit sedan den senaste dosen. Då skall den glömda tabletten hoppas över och nästa tas vid ordinarie tidpunkt. 4.3 Kontraindikationer Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer) Odiagnostiserad genital blödning Obehandlad endometriehyperplasi Tidigare idiopatisk eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli) Tidigare arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt, stroke eller TIAattack) Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats Känd överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne Porfyri 4.4 Varningar och försiktighetsmått För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta balansen göras minst en gång om året. HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna. Hos kvinna med intakt uterus skall risken för bröst- och endometriecancer (se nedan och under avsnitt 4.8) bedömas noggrant. Hänsyn bör därvid tas både till hennes individuella riskfaktorer och till risken för dessa cancerformer vad gäller förekomst och egenskaper avseende förväntad effekt av behandlingen på sjukdomsutveckling och mortalitet. Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inkluderande uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller barnmorska

3 (se nedan avsnittet Bröstcancer ). Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening för den friska kvinnan samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov. Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd i sällsynta fall kan återkomma eller förvärras vid behandling med Livial: - Uterusmyom eller endometrios - Tidigare egen tromboembolisk sjukdom eller riskfaktorer för detta (se nedan avsnittet Venös tromboembolisk sjukdom ) - Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer - Hypertoni - Leversjukdom (t.ex. leveradenom) - Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation - Gallstenssjukdom - Migrän eller (svår) huvudvärk - Systemisk lupus erythematosus (SLE) - Tidigare endometriehyperplasi (se nedan avsnittet Endometriehyperplasi ) - Epilepsi - Astma - Otoskleros Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen: Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer: Gulsot (ikterus) eller konstaterad försämrad leverfunktion Signifikant ökning av blodtrycket Debut av migränliknande huvudvärk Graviditet Endometriehyperplasi och cancer Två stora brittiska populationsbaserade observationsstudier, Million Women Study (MWS) och en studie från General Practice Research Database (GRPD), har rapporterat en ökad risk för endometriecancer hos kvinnor som använt Livial jämfört med kombinerade HRT-preparat och icke-användare (se avsnitt 4.8). Risken ökade med ökande användningstid. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna (se avsnitt 5.1). Kvinnor bör få rådet att rapportera varje stänkeller genombrottsblödning som fortfarande kvarstår efter 6 månaders behandling eller uppträder efter den tidpunkten eller fortsätter efter avslutad behandling. I sådant fall skall kvinnan genomgå gynekologisk undersökning, eventuellt inkluderande endometriebiopsi för att utesluta malignitet.

4 Risken för endometriehyperplasi och cancer är ökad när östrogen ges ensamt under en längre period. Tillägg av gestagen till HRT med enbart östrogen i minst 12 dagar per cykel hos kvinnor, som inte genomgått hysterektomi, minskar denna risk avsevärt. Bröstcancer En randomiserad placebokontrollerad studie, the Women s Health Initiative study (WHI), och epidemiologiska studier, inklusive the Million Women Study (MWS), har rapporterat en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen, östrogen-gestagen i kombination eller tibolon som HRT under flera år (se avsnitt 4.8). För samtliga HRT-preparat blir överrisken påtaglig inom några få års användning och ökar med behandlingstidens längd men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling. I MWS var den relativa risken för bröstcancer vid behandling med konjugerade ekvina östrogener (conjugated equine oestrogens, CEE) eller estradiol (E2) högre i kombination med gestagen, oavsett om gestagenet gavs sekventiellt eller kontinuerligt och oavsett typ av gestagen. Det fanns inget som tydde på att olika administreringsvägar gav olika risk. Risken för bröstcancer i samband med behandling med tibolon var lägre än risken vid behandling med kombinerad östrogengestagenbehandling, men högre än risken i samband med behandling med enbart östrogen. I WHI-studien kunde behandling med kontinuerliga konjugerade ekvina östrogener och medroxiprogesteronacetat (CEE +MPA) sammankopplas med bröstcancer, som var något större och oftare hade lokala lymfkörtelmetastaser jämfört med placebo. HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer. För tibolon, se avsnitt 5.1. Venös tromboembolisk sjukdom HRT är förenad med en högre relativ risk för venös tromboembolism (VTE) d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. En randomiserad kontrollerad studie och epidemiologiska studier fann en två till trefaldigt högre risk hos behandlade kvinnor jämfört med icke behandlade. För kvinnor som inte använder HRT uppskattas att det under en 5-årsperiod inträffar ungefär 3 fall av VTE per 1000 kvinnor i åldrarna år och 8 fall per 1000 kvinnor i åldrarna år. Antalet extra fall av VTE under en 5-års period hos friska kvinnor som använder HRT uppskattas till mellan 2 och 6 (bästa estimat = 4) per 1000 kvinnor i åldrarna år och mellan 5 och 15 (bästa estimat = 9) per 1000 kvinnor i åldrarna år. Risken för VTE är större under det första året av HRT än senare. Det är inte känt om risken är densamma för Livial. Allmänt erkända riskfaktorer för VTE omfattar egen eller familjär förekomst av VTE, uttalad fetma (BMI>30 kg/m 2 ) och SLE. Det råder ingen konsensus om betydelsen av åderbråck i samband med VTE. Kvinnor med egen anamnes på VTE eller känd trombofili har en ökad risk för VTE. HRT kan öka denna risk. Vid egen eller stark familjär anamnes på VTE eller anamnes på återkommande spontanabort skall utredning göras för att utesluta anlag för

5 trombofili. Tills dess att en bedömning av trombofila faktorer har gjorts eller antikoagulantiabehandling inletts är HRT kontraindicerad. Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som behandlas med antikoagulantia. Risken för VTE kan tillfälligt öka vid långvarig immobilisering, vid betydande trauma eller större kirurgiska ingrepp. Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder för att förhindra VTE noggrant övervägas. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation, speciellt efter ingrepp i bukhålan eller efter ortopediska ingrepp i nedre extremiteterna, bör uppehåll i substitutionsbehandlingen 4-6 veckor innan ingreppet övervägas. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad. Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienten ska uppmanas kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE, (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné). Kranskärlssjukdom Stroke Randomiserade kontrollerade studier har inte kunna påvisa några positiva kardiovaskulära effekter med kontinuerlig kombinerad behandling med CEE och MPA. Två stora kliniska studier (WHI och HERS d.v.s. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) påvisade en möjlig ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet under första behandlingsåret och inga tecken på allmän positiv effekt. Det finns endast begränsade data från randomiserade kontrollerade studier avseende kardiovaskulär sjuklighet eller dödlighet med andra HRT-produkter. Därför är det oklart om fynden avseende de konjugerade preparaten också gäller för andra HRT-produkter. En stor randomiserad klinisk studie (WHI-studien) fann, såsom ett sekundärt resultatutfall, en ökad risk för ischemisk stroke hos friska kvinnor, som behandlades med CEE och MPA kontinuerligt. För kvinnor som inte använder HRT uppskattades antalet fall av stroke under en period på 5 år vara omkring 3 per 1000 kvinnor i åldrarna år och 11 per 1000 kvinnor i åldrarna år. Antalet extra fall av stroke hos kvinnor som tar konjugerade östrogener och MPA under 5 år uppskattades vara mellan 0 och 3 (bästa estimat = 1) per 1000 kvinnor i åldrarna år och mellan 1 och 9 (bästa estimat = 4) per 1000 kvinnor i åldrarna år. Det är inte känt om den ökade risken även gäller för andra HRT produkter. Preliminära resultat av en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie (LIFT-studien, N=4538) av effekten av lågdosbehandling med (1,25 mg) tibolon (N=2267) för behandling av osteoporos hos äldre kvinnor (medelålder på 68 år), har visat en ökad risk för stroke jämfört med placebo efter i genomsnitt 2,75 års uppföljning. Incidensen av stroke som observerades hos kvinnor som fick placebo respektive tibolon var 1,8 respektive 4,1 per 1000 kvinnoår. Detta utgör en skillnad på ca 11,5 extra fall per 1000 kvinnor under en femårsperiod och motsvarar en relativ risk på 2,3 (p=0,02).

6 Ovarialcancer Långtidsbehandling (minst 5-10 år) med enbart östrogen hos kvinnor, som genomgått hysterektomi, har associerats med en ökad risk för ovarialcancer i några epidemiologiska studier. Det är oklart om långtidsbehandling med HRTkombinationspreparat innebär en annorlunda risk än behandling med enbart östrogen. Andra tillstånd Livial skall inte användas som preventivmedel. Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga. Patienter med terminal njurinsufficiens ska noga observeras, då det kan förväntas att nivån av cirkulerande aktiva innehållsämnen i Livial är förhöjd. Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer med pankreatit har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd. Behandling med Livial leder till en mycket liten minskning av tyroideabindande globulin (TBG) och total T4 nivåerna. Nivåerna av total T3 är opåverkade. Livial minskar SHBG (sex hormone binding globulin) nivån, medan nivåerna av CBG (kortikosteroidbindande globulin) och cirkulerande kortisol är oförändrade. Det finns inga säkra bevis för förbättrad kognitiv funktion. Det finns vissa bevis från WHI studien för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kombinationen CEE och MPA kontinuerligt efter 65 års ålder. Det är inte känt om dessa resultat gäller för yngre postmenopausala kvinnor eller för andra HRTprodukter. Livial tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Eftersom tibolon kan öka blodets fibrinolytiska aktivitet kan effekten av antikoagulantia öka. Denna effekt har setts med warfarin. Detta innebär att kvinnor som samtidigt behandlas med Livial och warfarin noggrant skall följas, framför allt när man startar och slutar med Livialbehandlingen. Vid behov skall warfarindosen justeras. Informationen om farmakokinetiska interaktioner med tibolon är begränsad. En in vivo-studie visade att samtidig behandling av tibolon i måttlig grad kan påverka farmakokinetiken hos cytokrom P450 3A4-substratet midazolam. Med detta som utgångspunkt kan man förvänta sig interaktioner även med andra CYP3A4 substrat. In vitro-metabolismdata tyder på att tibolon och dess metaboliter kan hämma cytokrom P450-enzymet CYP2C9. Stor försiktighet bör iakttas om tibolon kombineras med andra läkemedel som metaboliseras via CYP2C9. Detta gäller i synnerhet läkemedel med snävt terapeutiskt intervall, t.ex. warfarin, fenytoin, och tolbutamid. Effekten av en hämning eller induktion av tibolons metabolism har inte studerats. På grund av

7 substansens komplexa profil med flera metaboliter med olika effekter kan effekten av en hämning eller induktion inte förutses. 4.6 Graviditet och amning Livial är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under pågående behandling med Livial ska behandlingen snarast avbrytas. Det saknas kliniska data för graviditetsexposition med Livial. Djurstudier tyder på att toxiska effekter på reproduktionen kan förekomma (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken vid human exponering är inte känd.. Livial är inte indicerat under amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga effekter har observerats. 4.8 Biverkningar Detta avsnittet beskriver biverkningar registrerade från 16 olika placebo-kontrollerade studier, där 1463 kvinnor erhöll tibolon i terapeutiska doser (1,25 eller 2,5 mg) och 855 kvinnor erhöll placebo. Behandlingstiden i studierna sträcker sig från 2 till 24 månader. Tabellen nedan visar de biverkningar som förekom statistiskt signifikant mer frekvent med tibolon jämfört med placebo. Dessa biverkningar har även observerats vid klinisk användning. Organsystem Magtarmkanalen Metabolism och nutrition Reproduktionsorgan och bröstkörtel Kvinnor Hud och subkutan vävnad Centrala och perifera nervsystemet Vanliga >1/100, <1/10 Buksmärtor Viktökning Vaginal blödning eller spotting Flytningar Ömhet i brösten Genital klåda Genital candida Vaginit Hypertrikos Ovanliga >1/1000, <1/100 Amnesi Vid klinisk användning har även följande biverkningar observerats, men i det kliniska prövningsprogrammet rapporterades inte dessa biverkningar statistiskt signifikant mer frekvent för tibolon jämfört med placebo: yrsel, rodnad, klåda, seborroisk dermatos, huvudvärk, migrän, synrubbning (inklusive suddig syn), gastrointestinala besvär, depression, ödem, effekter på muskel-skelettet såsom artralgi, myalgi samt förändring i levervärdena. Bröstcancer Den totala risken för bröstcancer ökar med ökad duration av HRT hos kvinnor som använder eller nyligen har använt HRT, enligt resultat från ett stort antal epidemiologiska studier och en randomiserad placebokontrollerad studie, the Women s Health Initiative (WHI). För HRT med enbart östrogen, visar en reanalys av originaldata från 51 epidemiologiska

8 studier (i vilka >80% av HRT användningen bestod av preparat enbart innehållande östrogen) och från den epidemiologiska MWS-studien att den relativa risken (RR) är ungefär lika stor, d.v.s. 1,35 (95% CI 1,21-1,49) respektive 1,30 (95% CI 1,21-1,40). För HRT med östrogen och gestagen i kombination har flera epidemiologiska studier rapporterat en ökad totalrisk för bröstcancer jämfört med enbart östrogen. MWS rapporterade att olika typer av HRT med östrogen-gestagen i kombination kunde förknippas med en högre risk för bröstcancer (RR=2,00; 95% CI: 1,88-2,12) än HRT med enbart östrogen (RR=1,30; 95% CI: 1,21-1,40) eller användning av tibolon (RR=1,45; 95% CI 1,25-1,68) i jämförelse med personer som aldrig använt HRT. WHI rapporterade en skattad relativ risk på 1,24 (95% CI 1,01-1,54) hos alla användare efter 5,6 års användning av kombinationen CEE + MPA jämfört med placebo. De absoluta riskerna beräknade från MWS och WHI studierna presenteras nedan: Från den kända genomsnittliga incidensen av bröstcancer i västvärlden, uppskattade MWS att: Bland kvinnor som inte använder HRT förväntas cirka 32 av 1000 få en bröstcancerdiagnos mellan åldrarna 50 och 64 år. Bland 1000 kvinnor som använder eller nyligen har använt HRT kommer antalet extra fall under motsvarande period att vara: o Bland användare av enbart östrogen mellan 0 och 3 (bästa estimat = 1,5) under 5 års användning mellan 3 och 7 (bästa estimat = 5) under 10 års användning. o Bland användare av östrogen-gestagen i kombination mellan 5 och 7 (bästa estimat = 6) under 5 års användning mellan 18 och 20 (bästa estimat = 19) under 10 års användning. WHI-studien uppskattade efter 5,6 års uppföljning av kvinnor mellan 50 och 79 år att kombinationen CEE + MPA skulle orsaka 8 extra fall av invasiv bröstcancer per kvinnoår. Enligt beräkningar från data i WHI-studien har följande skattning gjorts: Bland 1000 kvinnor i placebogruppen skulle o Ca 16 fall av invasiv bröstcancer diagnostiseras på 5 år. Bland 1000 kvinnor som använder kombinationen CEE + MPA, skulle antalet extra fall av bröstcancer bli o Mellan 0 och 9 (bästa estimat = 4) under 5 års användning. Antalet extra fall av bröstcancer hos kvinnor som använder HRT är ungefär detsamma oberoende av ålder vid start av användning av HRT (mellan åldrarna 45-65) (se avsnitt 4.4). Endometriecancer Hos kvinnor med kvarvarande livmoder ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer med ökad behandlingstid med östrogen utan gestagentillägg. Tillägg av gestagen till en behandling med enbart östrogen reducerar kraftigt denna ökade risk (se avsnitt 4.4).

9 Det finns rapporter på endometriehyperplasi och endometriecancer hos kvinnor som behandlats med tibolon. MWS-studien har beräknat en ökad risk för endometriecancer hos kvinnor som använt Livial jämfört med kvinnor som inte använt något HRT-preparat (RR cirka 1,8, 95%CI 1,4-2,3). Risken ökade med ökande behandlingstid. GPRD-studien har beräknat riskökningen för endometriecancer hos kvinnor som använt Livial jämfört med dem som använt sekventiell kombinerad HRT-behandling (RR cirka 1,5, 95%CI, 1,0 2,3). Stroke LIFT-studien har uppskattat en 2,3-faldigt ökad risk för stroke hos kvinnor (medelålder på 68 år) som använde 1,25 mg tibolon jämfört med placebo (RR 2,3, p=0,02). Den absoluta riskökningen är 2,3 fall av stroke per 1000 behandlade kvinnor per år. Se avsnitt 4.4. Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen: - Östrogenberoende benign eller malign tumör, t.ex. endometriecancer - Venös tromboembolism, d.v.s. djup ventrombos lokaliserad till ben- eller bäcken och lungemboli, är vanligare bland kvinnor, som använder hormonell substitutionsbehandling än hos obehandlade. För ytterligare information, se avsnitt 4.3 och Hjärtinfarkt och stroke - Gallblåsesjukdom - Hudförändringar såsom kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär purpura - Trolig demens (se avsnitt 4.4). 4.9 Överdosering Den akuta toxiciteten i djurförsök med tibolon är låg. Därför behöver man inte förvänta sig toxiska symtom om ett flertal tabletter intas. Vid akut överdos kan illamående och kräkningar uppträda samt bortfallsblödning hos kvinnor. Någon specifik antidot finns inte. Vid behov kan symtomatisk behandling ges. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner, gestagener ATC-kod: G03DC05 Efter oral administrering metaboliseras tibolon snabbt till tre substanser som bidrar med effekten av Livial. Två av dessa metaboliter (3alfa-OH-tibolon och 3beta-OH-tibolon) har framför allt östrogena effekter. En tredje metabolit (delta4-isomer av tibolon) och modersubstansen har framför allt gestagena och androgena egenskaper. Livial ersätter den minskade östrogenproduktionen hos postmenopausala kvinnor och lindrar menopausala symtom. Livial förhindrar den minskning av benmassa som sker tillföljd av menopaus och ovariektomi.

10 In vitro studier: In vitro studier antyder att tibolon utövar vävnadsselektiv effekt genom lokal metabolism och lokal effekt på enzymsystemet. Delta4-isomer bildas huvudsakligen i endometrievävnad och i bröst. Tibolon hämmar sulfatas enzym och reducerar därmed nivåerna av aktivt östrogen som produceras i dessa vävnader. Den kliniska betydelsen av dessa studier är inte känd (se avsnitt 4.8). Information om Livial från kliniska studier Lindring av östrogenbristsymtom - Lindring av menopausala symtom uppnås vanligtvis under de första behandlingsveckorna. Effekt på endometriet och blödningsmönstret - Det finns rapporter om endometriehyperplasi och endometriecancer hos patienter som behandlats med tibolon. Empiriska data rörande endometriesäkerhet för tibolon är ofullständiga. Endometriesäkerheten för tibolon är därför osäker. - 88,4 % av kvinnorna som behandlades med Livial 2,5 mg hade amenorre under behandlingsmånad Blödning och/eller spotting, förekom hos 32,6 % av kvinnorna under de tre första behandlingsmånaderna och hos 11,6 % under behandlingsmånad Kvinnorna förde dagbok på denna typ av information. Förebyggande av osteoporos - Östrogenbrist efter menopaus innebär en ökad benomsättning och en minskning av benmassan. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor. - Efter 2 års behandling med Livial (2,5 mg) hade benmineralinnehållet (BMD) i ländryggen ökat med 2,6 ± 3,8 %. 76 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i ländryggen under behandlingen. En andra studie bekräftar detta resultat. - Livial (2,5 mg) hade också effekt på BMD i höften. En första studie visade en ökning efter 2 år på 0,7 ± 3,9 % i lårbenshalsen och 1,7 ± 3,0 % i hela höften. 72,5 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i höften under behandlingen. En andra studie visade en ökning efter 2 år på 1,3 ± 5,1 % i lårbenshalsen och 2,9 ± 3,4 % i hela höften. 84,7 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i höften under behandlingen. Effekter på bröst - Kliniska studier visar att den mammografiska tätheten inte ökar hos kvinnor som behandlas med Livial jämfört med placebo. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter; en med gestagen/androgen effekt (delta4- metabolit) och två med östrogena effekter (3alfa-OH- och 3beta-OH-metaboliter). Den farmakokinetiska dokumentationen baseras främst på de östrogena metaboliterna vilka

11 förekommer i högst nivåer i plasma. Tibolon absorberas i stor omfattning inom 1-4 timmar efter oral administrering. Samtidigt födointag reducerar C max och fördröjer T max men påverkar inte AUC för de östrogena metaboliterna. Tibolons proteinbindning är ca 96 %. Proteinbindningen för de tre aktiva metaboliterna har inte studerats. Metaboliterna utsöndras i galla och elimineras via faeces. En liten andel utsöndras via urinen. Information om metaboliserande enzym saknas. Farmakokinetiska parametrar för Livial (2,5 mg) tibolon 3α-OH metabolite 3β-OHmetabolite 4-isomer C max (ng/ml) SD MD SD MD SD MD SD MD C average T max (h) T 1/2 (h) C min (ng/ml) AUC 0-24 (ng/ml.h) SD=single dose, MD=multiple dose 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I reproduktionstoxikologiska studier på djur har en minskad fertilitet och embryotoxisk effekt visats på grund av tibolons hormonella egenskaper. Tibolon var teratogent i kanin men inte i mus och råtta (se avsnitt 4.6). Tibolon är inte genotoxiskt in vivo. Kancerframkallande effekt har setts hos råtta (levertumörer) och mus (tumörer i urinblåsan). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är ej klarlagd. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Potatisstärkelse, magnesiumstearat, askorbylpalmitat och laktosmonohydrat. 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

12 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tryckförpackning med aluminiumfolie och PVC: 3x28 tabletter. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING N.V. Organon P.O. Box 20 NL-5340 BH Oss Nederländerna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN