Östrogenbehandling i klimakteriet - var står vi idag?

Transkript

1 Östrogenbehandling i klimakteriet - var står vi idag? Läkemedelsmässan 9 & 10 mars 2011 Louise Thunell

2 Menopaus Minskad östrogenproduktion från äggstockarna Inträffar i genomsnitt vid 51,5 år 1% före 40 år 2 år tidigare hos rökare Viss ärftlighet FSH

3

4 Klimakteriella symtom Värmevallningar och svettningar Urogenitala slemhinnebesvär Sömnproblem? Depression och irritabilitet?? Sexuell dysfunktion??

5 Klimakteriella symtom Vasomotoriska symtom = blodvallningar och svettningar 75% har besvär någon gång 69% av 54-åringarna har symtom De flesta har besvär ca 5 år 10-15% har besvär 15 år efter menopaus

6 Blödningsrubbningar Sänkt östrogenproduktion hos 50% av 45-åringar 90% har en period med oregelbundna blödningar innan menopaus Menstruationsmängden ökar med stigande ålder

7 HRT-ANVÄNDNING I SVERIGE ( åringar ) Bengtsson et al % Hammar et al % Berg et al % Stadberg et al % Hammar et al % Collins et al % Thunell et al % Lindh-Åstrand et al %

8 Försäljning av östrogenpreparat, östrogen ensamt eller i kombination med gulkroppshormon Socialstyrelsen 2010

9

10 WHI (Womens Health Initiative) Relativ risk Relativ risk (95% CI) (95% CI) östrogen/gestagen östrogen Hjärtinfarkt 1.29 ( ) 0.91 ( ) Stroke 1.41 ( ) 1.39 ( ) Bröstcancer 1.26 ( ) 0.77 ( ) Blodpropp 2.13 ( ) 1.34 ( ) Coloncancer 0.63 ( ) 1.08 ( ) Höftfraktur 0.66 ( ) 0.61 ( ) JAMA 2002;288: JAMA 2004;291:

11 Million Women Study HRT use at baseline Cases/population Relative risk (95% FCI)* All never users All past users Current users of: Oestrogen only Oestrogen-progestagen Tibolone Other/unknown types 2894/ / / / / / ( ) 1 01 ( ) 1 30 ( ) 2 00 ( ) 1 45 ( ) 1 44 ( ) Relative risk of incident invasive breast cancer in relation to recency and type of HRT used FCI=floated Cl. * Relative to never users, stratified by age, time since menopause, parity and age at first birth, family history of breast cancer, body-mass index, region, and deprivation index THE LANCET, Vol 362, August 9, 2003

12 Östrogenanvändning bland gynekologer i Sverige 1996 och 2003 % n=131 n=154 n=185 n= Female gynecologists Partners to male gynecologists Thunell et al, BJOG Jan;113(1):15-20.

13 Indikationer för östrogenbehandling Enligt Europeiska guidelines 2003: Vasomotoriska besvär dvs blodvallningar och svettningar Uro-genitala besvär Prematur menopaus, tidig oophorectomi Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida frakturer, andrahandsval Behandla med lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid!

14 Östrogenbehandling Östrogen eller östrogen/gulkroppshormon minskar värmevallningar med ca 90% (placebo med 50%) Effekten är oberoende av tillförselsätt, tidpunkt i förhållande till menopaus, eller om östrogen ges ensamt eller i kombination med gulkroppshormon

15 Östrogen Högpotent, etinylöstradiol (för antikonception) Medelpotent, östradiol (klimakteriebesvär) Lågpotent, östriol och lågdos östradiol (slemhinne- och urinvägsbesvär) Gestagen Ska ges i tillägg till östrogen hos de kvinnor som har livmodern kvar

16 Kontraindikationer mot systemisk östrogenbehandling med medelpotenta preparat Känd eller tidigare genomgången östrogenberoende cancer Genital blödning utan känd etiologi Obehandlad endometriehyperplasi Tidigare eller pågående djup ventrombos/lungemboli Aktuell eller nyligen genomgången hjärtinfarkt eller stroke Angina pectoris Aktuell allvarlig leversjukdom

17 Behandling Systemisk östrogen/gestagen behandling: Tabletter: östrogen: Femanest, Progynon östrogen/gestagen: Activelle, Cliovelle, Novofem, Eviana Femanor, Indivina, Angemin, Femasekvens, Divina Plus, Trivina Plåster östrogen: Evorel, Estradot östrogen/gestagen: Estalis, Sequidot Gel: östrogen: Divigel Tibolon: T Livial

18 Behandlingsmodeller Enbart östrogen: Sekventiell behandling: Kontinuerlig behandling: Utglesningsbehandling : Till hystrektomerade kvinnor Före menopaus och upp till 2 år efter menopaus Kontinuerlig tillförsel av östrogen, gestagen tages 12 dagar per månad Tidigast 1-2 år efter menopaus Kontinuerlig tillförsel av östrogen och gestagen 1-2 år efter menopaus Östrogen ges kontinuerligt och gestagen 2 veckor var tredje månad Utsättning?

19 Transdermal behandling plåster eller gel Patienter som kan ha nytta av transdermal behandling: Diabetiker Kvinnor med migrän Kvinnor med ökad risk för venös tromboembolism Vid leversjukdom

20 Vilken är lägsta effektiva dos? Östradiol Peroralt: Plåster: Gel: vanligtvis mg per dag lågdos är mg per dag ultralågdos 0.25 mg per dag vanligtvis 25-50µg / 24h lågdos är 25 µg /24h ultralågdos 12.5 µg/24h vanligtvis 0,5 1,5 mg dagligen

21 Östrogendos i relation till minskning av vasomotoriska besvär Ettinger, The American Journal of Medicin 2005

22 Lågdoserat östrogen/gestagen Mindre sidoeffekter i form av blödningsrubbningar och bröstspänning Bättre compliance Risken för stroke är troligtvis korrelerad till dosen östrogen Sannolikt är risken för venös tromboembolism relaterad till östrogendosen Review Ettinger Maturitas 2007

23 Lågdoserat östrogen/gestagen Motverkar förlust av benmassa postmenopausalt gäller både lågdoserat och ultralågdoserat östrogen Standard dos östrogen minskar bennedbrytning med 40-50% Lågdos östrogen minskar bennedbrytning med 25-30% Ultralågdos östrogen minskar bennedbrytning med 20% Studier finns ej gällande frakturrisk och lågdosbehandling Östrogenbehandling har en primärpreventiv effekt vad gäller risken för osteoporosbetingade frakturer, ca 30% Review Ettinger Maturitas 2007

24 Lågdoserat östrogen/gestagen Mammografisk brösttäthet är en oberoende och stark riskfaktor för bröstcancer 30-50% av kvinnor har svarat med en ökning av densitet på standarddos av HRT Lågdos östradiol/neta gav ingen ökad mammografisk brösttäthet jämfört med placebo, Lundström, Climacteric 2007

25 Biverkningar lindriga Östrogen Huvudvärk Illamående Blödningar Bröstspänningar Ödem, vätskeretention Gulkroppshormon Huvudvärk Illamående Blödningar Bröstspänningar Nedstämdhet Minskad libido Aptitökning Acne Fett hår Viktuppgång??

26 HRT hjärt-kärlsjukdom Window of oppertunity?

27 HRT och hjärt-kärl sjukdom Ett stort antal observationsstudier på 80 och 90-talet visade ett minskat insjuknande i hjärt-kärl sjukdom under HRT behandling Minskad atherosclerosutveckling vid östrogenbehandling jämfört med placebo i flera djurstudier (möss, apor, kaniner) Östrogen har en vasodilaterande effekt Positiv effekt på blodfetter Minskad förekomst av plaque hos östrogenbehandlade jämfört med placebo (studie. Manson et al, N Engl J Med, 2007)

28 Substudie i WHI Placebokontrollerad studie 1064 kvinnor som fick konjugerat östrogen eller placebo Ålder år vid randomisering 7.4 års behandling Datortomografi av hjärtat med beräkning av kalcifierade plaque i koronarkärlen Förekomsten av kalcifierade plaque var ca 40% lägre hos östrogenbehandlade jämfört med placebogruppen Manson et al, N Engl J Med, 2007

29 Nurses Health Study kvinnliga sjuksköterskor, år vid inklusion Resultat från 16 års uppföljning, , postmenopausala kvinnor Hjärtsjukdom HRT Relativ risk (95% CI) Aldrig ) Tidigare 0.85 (0.71- Pågående Östrogen 0.60 ( ) Östrogen/gestagen 0.39 ( ) Grodstein F, N Engl J Med Aug 15;335(7):453-61

30 Nurses Health Study Kvinnorna följda från år Risk för koronar hjärtsjukdom HRT påbörjat inom 4 år från menopaus Enbart östrogen RR = 0.66 (95% CI ) Östrogen och gestagen RR = 0.72 (95% CI ) HRT påbörjat mer än 10 år efter menopaus Östrogen RR = 0.87 (95% CI ) Östrogen och gestagen RR = 0.90 (95% CI ) Grodstein F et al, Womens Health, 2006

31 Metaanalys 23 randomiserade studier

32 Metaanalys 23 randomiserade studier

33 Metaanalys 23 randomiserade studier kvinnor/ personår Kranskärlssjukdom >60 år, första året OR 1.47 (CI 95% ) Kranskärlssjukdom >60 år, > 2 års behandling OR 0.79 (CI 95% )

34 HRT och mortalitet Metaanalys av 31 randomiserade studier < 60 vid start av HRT OR = 0.61 ( ) > 60 vid start av HRT OR = 1.03 ( ) 40% lägre mortalitet i gruppen som påbörjade HRT före 60 års ålder Salpeter et al 2004 WHI-studien < 60 år vid start av HRT HR = 0.70 ( CI ) 30 % minskad total mortalitet under HRT jämfört med placebo Rossouw et al JAMA 2007

35 Bröstcancer - HRT Resultat från the Collaborative study 1997 Antal fall av bröstcancer relaterat till duration av HRT användning Incidens av bröstcancer per 1000 kvinnor Ålder Aldrig HRT 5 år HRT 10 år HRT 15 år HRT år (+2) 51 (+6) 57 (+12) HRT 5 år eller längre RR 1.35 (95% CI )

36 WHI (Womens Health Initiative) Relativ risk Relativ risk (95% CI) (95% CI) östrogen/gestagen östrogen Uppföljning 6.2 år 7.1 år Bröstcancer 1.26 ( ) 0.77 ( ) JAMA 2002;288: JAMA 2004;291:

37 Million Women Study HRT use at baseline Cases/population Relative risk (95% FCI)* All never users All past users Current users of: Oestrogen only Oestrogen-progestagen Tibolone Other/unknown types 2894/ / / / / / ( ) 1 01 ( ) 1 30 ( ) 2 00 ( ) 1 45 ( ) 1 44 ( ) Relative risk of incident invasive breast cancer in relation to recency and type of HRT used FCI=floated Cl. * Relative to never users, stratified by age, time since menopause, parity and age at first birth, family history of breast cancer, body-mass index, region, and deprivation index THE LANCET, Vol 362, August 9, 2003

38 Bröstcancer- HRT östrogen/gestagen RR (95% CI) östrogen RR (95% CI) Collins et al 1.70 ( ) 1.18 ( ) 2005 n=3455 n =2862 Opartny et al fall och kontroller 1,38 ( ) (oral) 0.97 ( ) 1.08 ( ) (transdermal)

39 Konklusion Bröstcancer - HRT Ökad risk efter 4-5 års användning Östrogen/gestagen behandling tycks ge en större risk för bröstcancer jämfört med enbart östrogenbehandling Kunskapsläget för bröstcancerrisken vid enbart östrogenbehandling jämfört med obehandlade kvinnor är oklart Efter utsättning minskar risken för bröstcancer till sin ursprungliga nivå efter ca 5 år Skillnad på olika gestagener i relation till bröstcancer kvarstår att utreda Troligtvis finns samband mellan given östrogendos och bröstcancerrisk men informationen är otillräcklig och studier krävs

40 Venös tromboembolism - HRT Östrogen ökar koagulationen (minskar inhibitionen av koagulationen), antithrombin, protein C och protein S minskar. Östrogen ökar fibrinolysen (minskar PAI-1) Meta-analys 12 studier Miller et al, Ann Intern Med 2002 Störst risk första behandlingsåret Relativ risk ca 2 under HRT Transdermal HRT förefaller inte vara associerat med ökad risk för venös trombos HRT skall ej ges till kvinnor med tidigare venös tromboembolism

41 Stroke - HRT WHI-studien (medelålder 63 år) östrogen/gestagen östrogen Stroke 1.41 ( ) 1.39 ( ) Dock ingen ökad risk i WHI-studien hos kvinnor mellan 50 och 59 år vid insättandet av HRT Kunskapsläget är oklart, men sannolikt låg incidens i åldersgruppen år Risken förefaller vara dosberoende

42 Kognition - HRT HRT förbättrar inte kognitiva funktioner hos postmenopausala kvinnor över 60 år Yngre kvinnor kan ha viss positiv effekt på de kognitiva funktionerna men det vetenskapliga underlaget är begränsat HRT skyddar inte mot utveckling av demens hos kvinnor över 60 år och det finns en trend mot ökad risk hos dessa kvinnor

43 Tillstånd som kan kräva skärpt uppmärksamhet vid systemisk östrogenbehandling Myom Endometrios Cervixdysplasi Hypertoni Hyperlipidemi Diabetes Migrän Kan medföra tillväxt av myomen Liten ökad risk för reaktivering föreligger Ingen kontraindikation Ingen kontraindikation vid välkontrollerad hypertoni Ingen kontraindikation Skärpt uppmärksamhet vid kärlkomplikationer Migränsjukdom kan försämras. Transdermal behandling att föredra

44 Gallstens sjukdom Obesitas Reumatoid artrit SLE Astma Epilepsi Parkinsons sjukdom Porfyri Hypothyreoidism Ökad risk för recidiv föreligger Ingen kontraindikation, ökad risk för trombos, välj transdermal behandling Ingen kontraindikation Försiktighet, individuellt ställningstagande Ingen kontraindikation Ingen kontraindikation Ingen kontraindikation Behandling i samråd med porfyrikunnig kollega Ingen kontraindikation, ev behöver Levaxindosen höjas

45 Annan farmakologisk behandling för vasomotorsymtom SSRI och SNRI Paroxetin (Seroxat) Venlafaxin (Efexor) Fluoxetin Escitalopram (Cipralex) Gestagener Gabapentin

46 Gabapentin (Neurontin) Författare/år Studiebas Behandling Resultat Bortfall Pandya bröstca Gabapentin Förbättring 22/73 bröt patienter 300mg, 900mg (30% vs placebo) på grund av 2 flusher/dag vs placebo med 900mg biverk 8 veckor Ingen effekt av 300mg Guttuso kvinnor Gabapentin Färre flusher 4 avbröt pga 53 år 900 mg vs 45% vs 29% biverkningar 7 flusher/dag placebo för gabapentin 12 veckor vs placebo

47 Alternativ behandling Livsstilsfaktorer: Motion, rökstopp Akupunktur Kognitiv beteendeterapi avslappning Yoga?

48 Naturpreparat Black cohosh ( svart ormrot, silverax) Remifemin Meta-analys 9 stycken randomiserade placebokontrollerade studier 6 av dessa visade en signifikant förbättring med silverax jämfört med placebo Vasomotoriska symtom förbättrades med 26% (stor skillnad mellan studierna) Mer data behövs om både effekt och säkerhet Shams T. Altern Ther Health Med. 2010; 16: 36-44

49 Forts naturpreparat Pollenextrakt, Femal (1 RCT) Fytoöstrogener ingen effekt vid vasomotorsymtom Rödklöver, Ginseng, Vitamin E, Jättenattljusolja

50 Lokala östrogenbristsymtom/östrogenbehandling Torra, sköra slemhinnor Klåda Smärta vid samlag (Upprepade urinvägsinfektioner) vaginal behandling effektiv (Inkontinens) Risker? Ej till bröstcancerpatienter med behandling med aromatashämmare

51 Behandlingsalternativ lågpotent östrogen Vaginaltabletter Vagitorier Vaginalkräm Vaginalinlägg Tablett (Vagifem) (Ovesterin) (Ovesterin) (Oestring) (Oestriol)

52 Positiva effekter av HRT Minskar vasomotoriska symtom Effektivt mot sköra och torra slemhinnor i underlivet Återkommande urinvägsinfektioner hos postmenopausala kvinnor minskar Ökad livskvalitet och förbättrad sömn hos kvinnor med klimakteriebesvär Skyddar mot urkalkning av skelettet och ger minskad risk för frakturer Minskad risk för colorektal cancer Minskat insjuknande i diabetes under HRT-behandling Förefaller minska risken för kardiovaskulär sjukdom hos friska kvinnor om behandlingen sätts in i samband med menopaus

53 Tack för uppmärksamheten