Hormoner och bröstcancer -ur ett onkologiskt perspektiv

Transkript

1 Hormoner och bröstcancer -ur ett onkologiskt perspektiv Charlotta Dabrosin, Professor i Onkologi, överläkare Universitetssjukhuset Linköping

2 Jag har inga intressekonflikter eller jäv att redovisa

3 Innehåll Könshormoners betydelse för utveckling av bröstcancer Mekanismer anti-östrogen bröstcancerbehandling Behandling olika aspekter Take home message

4 Våra hormoner är nödvändiga för normal funktion av många organ

5 Könshormoner påverkar bröstets olika skepnader genom livet Normal utveckling och funktion Bröstcancer

6 Bröstutveckling In utero Pubertet Graviditet/amning Hormonexponering och timing påverkar risken för senare bröstcancer

7 Bröstutveckling Bröstets fulla utveckling nås efter fullbordad graviditet och amning Ju tidigare den nås i livet desto större skyddande effekt! Typ 1 omogna odifferentierade högst proliferation dominerar under puberteten Typ 2 mer differentierade lägre proliferation vuxna nulliparae Typ 3 ännu mer differentierade ännu lägre proliferation gravida Typ 4 mest differentierade endast under graviditet/amning Russo et Russo

8 Bröstcancerincidens efter graviditet Schedin Nature Rev Cancer 2006

9 2000 by Oxford University Press Colditz G A, and Rosner B Am. J. Epidemiol. 2000;152:

10 Den skyddande effekten för bröstcancer tar lång tid att utveckla Graviditet och de närmaste åren efter graviditet är risken för bröstcancer ÖKAD! Sen första graviditet ökad risk livet ut!

11 Bröstcancer

12 Bröstcancer i Sverige 9123 fall/år (2013) (45 män) 28% under 55 år Prevalens kvinnor (2013)

13 Bröstcancer i Sverige 5 års överlevnad nära 90% 10 års överlevnad nära 80%

14 Bröstcancer i Sverige Nästan 30% av all kvinnlig cancer Incidensen ökar 1,5% per år Kumulativ risk vid 85 åå=12,4% 85-95% av fallen sporadiska

15 Epidemiologiska studier Långvarig exponering av könshormoner ökar risken för bröstcancer

16 Menarche före 12 åå (>15) 5% ökning/år Menopaus >55 åå 3% förändring/år Endogen hormonproduktion och bröstcancerrisk Högt serum E2, RR 2,28 (1,61-3,23) Postmenopausalt BMI >25 Referens BMI 21,75 (bla östrogenproduktion) Scientific Reports 4, Article number: 7480 (2014) Kaaks Endocrine-Related Cancer 2005

17 Bröstcancer incidens - ålder (a) Whites Luminal HER2-positive Triple-Negative Luminal (c) Hispanics Kalifornien HER2-positive 250

18 HRT och bröstcancer Lancet ,705 kvinnor med BC 108,411 kvinnor utan BC RR 1.35 ( ) >5 år JAMA ,000 randomiserades Kombinerad HRT/Placebo 1.26 ( ) 5 år Lancet miljon kvinnor 2.0 ( ) E+P 1.45 ( ) Tibolone

19 ERT och bröstcancer Observationsstudier - varierande resultat: Lancet 2003: Million Women Study Am J Epidemiol 2000: Nurses Health Study: 58,500 Q 1,3 (1,22-1,38) E only 1,23 (1,06-1,42) E only Cancer 2002: Daling et al:1749 cases vs.1953 controls Cancer Causes Control 2003: Jernström et al 6586 Q cohort följda 5 år 1,3 (0,8-2,2) E only 1,5 (0,84-2,5) E only

20 ERT och bröstcancer Randomiserad studie ingen ökad risk: WHI (JAMA 2004;291(14): ) hysterektomerade Q randomiserade till placebo vs. 0,625 mg CEE HR 0,77 (95% CI 0,59-1,01)

21 ERT och bröstcancer Varför WHI studien inte är applicerbar för alla vad gäller bröstcancerrisk: Hög ålder - medianålder vid inklusion 63 år (2/3 var över 60 år) Hög kroppsvikt nära 80% BMI >25 och nära 45% >30

22 Bröstcancerrisk av HRT beroende av BMI Högt BMI >25 (30) ökad risk för bröstcancer per se HRT ökar risken obetydligt BMI <25 (30) HRT ökar risken bröstcancer Cui et al Clin Cancer Res 2014 Lahmann et al Int J Cancer 2004 Morimoto et al Cancer Causes Contrl 2002 (WHI)

23 Bröstcancerrisk av ERT beroende av BMI Green et al Comp Math Model Med 2011

24 Preventionsstudier reduktion av östrogen minskar risken för bröstcancer Tamoxifen Q Tamoxifen vs placebo - HR 0.71 (CI: ) Anastrozol 3864 Q Anastrozol vs placebo HR 0.47 (CI: ) Exemestan 4560 Q Exemestan vs placebo HR 0.35 (CI: ) Cuzick et al Lancet Oncol 2015 Cuzick et al Lancet 2014 Goss et all New Engl J Med 2011

25 Hormonell antikonception och bröstcancerrisk Pågående behandling 25% riskökning Typ och duration liten betydelse Liten absolut riskökning i unga år - mkt liten klinisk betydelse Lancet 1996

26 Hormonspiral Levonorgestrel-IUD uppföljning av Q följda i Q-år (Finland) Standardiserad Icidens Ratio (SIR) Duktal bröstcancer 1,2 (1,14-1,25) Lobulär bröstcancer 1,33 (1,2-1,46) Vid 2 uttag av recept Lobulär bröstcancer 1,73 (1,37-2,15) Soini et al Acta Oncol 2015

27 Sammanfattning bröstcancerrisk Lång tids exponering av endogena hormoner ökar risken för bröstcancer Exogen hormontillförsel ökar risken för bröstcancer Riskerna är störst med kombinationsbehandling(ar) Även östrogen enbart har en väsentlig påverkan på risken för bröstcancer

28 När bröstcancer uppkommit

29 De flesta bröstcancrar (80-85%) är beroende av östrogen - anti-östrogen behandling

30 Att bröstcancer kan vara beroende av äggstockarna är känt sedan 1800-talet George Beatson Lancet 1896, 2: On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma... Bilateral oophorectomi reducerade metastaser av bröstcancer - 3 patienter ingick i studien

31 Vad styr val av behandling? Tumörens biologi och utbredning Passerat klimakteriet eller inte Andra sjukdomar Biverkningsprofil

32 Tre sätt att blockera östrogeneffekter Östrogen 1. Påverka receptorn Östrogenreceptor 2. Ta bort receptorn 3. Ta bort östrogen

33 1. Påverka receptorns funktion Östrogen Östrogenreceptor SERM Agonist/antagonist olika vävnader Eget genuttrycksmönster Tamoxifen - Nolvadex Toremifen Fareston Raloxifen - Evista

34 2. Ta bort receptorn Östrogen Östrogenreceptor Hindar dimerisering Receptorn bryts ner Ingen agonisteffekt Faslodex Fulvestrant/ICI182,78 Används ej adjuvant

35 3. Ta bort östrogen Östrogen Aromatashämmare (AI) Östrogenreceptor Icke-steroid med reversibel bindning till aromatas Letrozol - Femar Anastrozol -Arimidex Steroid irreversibel Permanent bindning till aromatas Exemestan -Aromasin

36 Aromatashämmare (AI) Fungerar endast POSTmenopausalt

37 Aromatashämmare PREmenopausalt Vad händer? Ej tillräcklig hämning av aromatas Östrogenproduktionen i ovariet sänks, FSH Ökad/upprätthåller östrogenproduktionen

38 Bedömning av menopausstatus extremt viktigt! Före AI-behandling ska postmenopausalt status vara säkerställt genom: bilateral ooforektomi eller ålder > 60 år eller 60 år och menopaus minst 12 månader innan cancerbehandling och i frånvaro av annan hormonell behandling NCCN Guidelines

39 Menopausstatus FÖRE kemoterapi styrande för den adjuvanta anti-östrogena behandlingen

40 Biokemiska markörer kan EJ användas under behandling

41 Ovarialfunktion kan komma igång lång tid efter avslutad kemoterapi!

42 Hur viktig är då anti-östrogen behandling för återfallsrisken och död av bröstcancer? Gör vi någon nytta?

43 Tamoxifen jämfört med ingen behandling 15 års uppföljning: recidiv 39% absolut 13,2% död 30% absolut 9,2% Ny bröstcancer 38% The Lancet 2011;378:9793:

44 Aromatashämmare vassare än tamoxifen Lancet Oncol 2011;12:12:

45 Behandlingstid högriskpatienter 10 år bättre än 5 år - tamoxifen Byte till AI efter 5 års tamoxifen bättre The Lancet 2013;381, JCO 2012;30:

46 Anti-östrogen beh till premenopausala Tamoxifen 5 år standard Nya data: GnRH agonist + exemestan bättre än GnRH agonist + tamoxifen - unga högriskpatienter Sämre livskvalité - utökad kundkrets till er! New Engl J Med 2014

47 Premenopausala kvinnor som får tamoxifen Tänk på preventivmedelsrådgivning! Hormonspiral ut! Icke hormonella preventivmedel Kopparspiral Sterilisering

48 Lång behandlingstid - dålig compliance Mellan 30-50% av patienterna tar ej sin medicin Stor påverkan på livskvalité pga svåra biverkningar Viktigt med bra och kunnig kommunikation mellan gynekolog onkolog!

49 Torrhet i slidan Urinvägsbesvär Samlagssmärta

50 Vaginal torrhet 16,3% anastrozole 8,4% tamoxifen Dyspareuni - samlagssmärta 17,8% anastrozole 7,5% tamoxifen ATAC JCO 2004

51 Vaginalt östrogen Olika typer av östrogen Östradiol - Vagifem Östriol Ovesterin, Blissel, Estrokad (Östriol ggr lägre biologisk aktivitet jämfört östradiol)

52 Sker absorption av vaginalt östrogen? JA! Vecka 0 Vecka 12 Kunovac Kallak et al: Climacteric 2012 (gruppnivå) Kendall et al: Ann Oncol 2006 Akrivis et al: Clin Exp Obstet Gynecol 2003 Notelovitz et al: Obstet Gynecol 2002 Santen et al: Menopause 2002 Taechakraichana N et al: J Med Assoc 1997 Nilsson et al: Maturitas 1995 Mettler et al: Maturitas 1991 Haspels et al: Maturitas 1981 Kikovic et al: Maturitas 1980

53 Vaginalt östrogen ska EJ användas Till kvinnor som behandlas med aromatashämmare; letrozol, anastrozol, exemestan

54 Verkningsmekanism Aromatashämmare Tar bort syntesen av östradiol Enda verkningsmekanism: Sänka redan ytterst låga nivåer av östrogen!

55 Äsch det där lilla extra kan väl inte göra något!? patienten har ju sådana besvär! Icke linjärt förhållande dos-respons av östrogen Även låga doser kan ha potenta effekter på bröstcancer!

56 Även låga doser kan ha potenta effekter på bröstcancer - vaginal absorption Vecka 12

57 Torrhet i slidan Hormonfri gel ska/kan användas Replens/Repadina Samlagssmärta - glidmedel

58 Om fortsatta vaginala problem trots hormonfri behandling: Onkologisk riskbedömning Byte från aromatashämmare till tamoxifen om möjligt Gynekologisk bedömning

59 Om fortsatta problem trots byte till tamoxifen: Lågpotent vaginalt östrogen kan ges tillsammans med tamoxifen! Kom ihåg verkningsmekanismen!

60 Take home message: Endogen hormonexponering ökar risken för BC Tidig graviditet minskar risken för bröstcancer i det långa perspektivet Sen första graviditet ingen skyddseffekt HRT och ERT ökar risken för BC särskilt hos normalviktiga

61 Take home message forts: Nära 80% av all BC är östrogenreceptorpositiv Anti-östrogen behandling minskar risken att dö i BC Anti-östrogen behandling har olika verkningsmekanismer -receptorfunktion eller östrogenproduktion Ger biverkningar - dålig compliance

62 Take home message forts: Vad en gynekolog bör tänka på hos en BC patient: Premenopausala kvinnor behöver p-rådgivning Inga hormonella p-medel hormonspiral ut! Absorption sker av vaginalt östrogen Vaginalt östrogen kan EJ användas vid AI-behandling Om ej bra på icke-hormonell intervention remiss till onkolog byta BC behandling?

63 Take home message forts: Gott samarbete mellan gynekolog/onkolog hjälper patienten!

64 Tack!