Endokrin terapi vid tumörsjukdomar

Transkript

1 Endokrin terapi vid tumörsjukdomar Henrik Lindman Onkologkliniken UAS Innehåll Allmän bakgrund Bröstcancerpreparat och biverkningsproblem Adjuvant behandling vid bröstcancer - hur? Tumörsjukdomar lämpliga för endokrin (antihormonell) behandling Bröstcancer Prostatacancer Thyroideacancer Corpuscancer Lymfom/leukemi Mekanismer Hämma de naturliga steroidhormonernas sjukdomstimulerande effekt Direkt konkurrera Minska utsöndringen Direkt inverkan på tumörcellerna 1

2 Mekanism: Exempel östrogenreceptorn vid bröstcancer 1) Östrogen transporteras bundet speciella globuliner 2) Fria mängder kan passera cellmembran in till cellkärnan 3) Bindning till östrogenreceptorn sker som då aktiveras 4) Den aktiverade receptorn binder till hormonkänsliga delar av DNA 5) mrna produceras 6) Syntes av olika viktiga proteiner sker (för celltillväxt) Strategier Läkaren: Förhindra östrogenproduktion Blockera receptorn Cellen kan ej tillväxa och går till programmerad celldöd Tumören: Ökning av antal receptorer Muterade självstimulerande receptorer Muterade celler utan behov av steroidstimulering Resistent tumör Prostatacancer Är androgenberoende Kastration Operation Medicin (LHRH-agonist) (Östrogen) Antiandrogen Icke-steroider (Steroider) Estracyt (estramustin) Verkar cytostatiskt Thyroideacancer Follikulär Papillär Stimuleras av TSH Behandling med tyroxin (Levaxin) sänker kroppens TSH 2

3 Corpuscancer 3:e vanligaste cancern hos kvinnor Ca 75% har samband med östrogen Progesteronbehandling Om PR pos 90% respons Om PR neg 20% respons Kortisonbehandling Katabol effekt (tillsammans med cytostatika) Lymfatisk leukemi Lymfom Avsvällande Hjärntumörer Inklämmning Antiemetisk Cytostatikabehandling Symtomlindrande feber trötthet svettningar antiinflammatoriskt Bröstcancer 70-80% av all bröstcancer är hormonkänslig (ER el PgR pos) Efter klimakteriet större mängd ER, mindre skillnad PgR ER pos patienter : Långsamväxande tumörer Metastaser vanligen till skelett och lokalt Ökad chans till bot tack vare adjuvant hormonbehandling Antihormonell behandling vid bröstcancer 1. Kastrationsbehandling Endast för kvinnor som fortfarande menstruerar bortoperation av äggstockar strålbehandling LHRH-agonist 3

4 De vanligaste antihormonella behandlingarna vid bröstcancer 2. Tamoxifen (Nolvadex ) Antiöstrogen med blandad effekt i olika kroppsvävnader 1:a hand adjuvant lågrisk bröstcancer Effektivt Få biverkningar Stärker skelett och tycks minska risk för hjärtinfarkt Billigt 3. Aromatashämmare (Arimidex, Femar, Aromasin ) Tar bort det kroppsegna östrogen efter klimakteriet! 1:a handspreparat vid metastaserad sjukdom och vid adjuvant beh lymfkörtelmetastaserad bca Mycket effektiva Få biverkningar Relativt dyra Övriga 4. Progesteronpreparat (Megace, Farlutal ) - 3:e handspreparat - Ger viktuppgång 5. Övriga antiöstrogener - Toremifen (Fareston ) - Partiell agonist - Kompetetiv hämmare - Används sällan (inga fördelar) - Fulvestrant (Faslodex ) - Nytt kraftfullt antiöstrogen - Ges som i.m. injektion månadsvis - Effekt ungefär som tamoxifen Biverkningar -antihormonpreparat bröstcancer Samtliga Värmevallningar! Värmevallningar - Bakgrund Besvär i form av värmevallningar drabbar normalt kvinnor 1-2 år innan klimakteriet och fortsätter för de flesta under 6 månader till 5 år Tamoxifen Blodproppar Livmodercancer Underlivsbesvär (Flytningar) Aromatashämmare Benskörhet Ledsmärtor Underlivsbesvär (Torra slemhinnor) Kvinnor som pga cytostatikabehandling eller kastrationsbehandling, kommer tidigare i klimakteriet kan drabbas av mer hastigt uppkomna och kraftigare värmevallningar Mer än 50% av kvinnorna som använder Tamoxifen beväras av värmevallningar, kanske något färre vid behandling med aromatashämmare (?) 4

5 Värmevallningar Hormonbehandling Östrogenbehandling i tablettform eller som plåster ger en säker lindring av värmevallningar hos 80-90% av patienterna, men kan idag inte rekommenderas till några patienter som behandlats för bröstcancer pga ökade risker för återfall Progesteronbehandling har i flera studier visat mycket god effekt men här finns en osäkerhet kring riskerna Värmevallningar Behandlingar utan hormonpåverkan SSRI-preparat ( lyckopiller Citalopram, Efexor etc) Åtminstone måttlig effekt i några studier I den största studien (191 patienter) minskade SSRI vallningarna med 61% medan placebo minskade besvären med 27%. Det fanns biverkningar men livskvaliteten skattades högre i behandlingsgruppen Gabapentin (Antiepilepsimedicin, Neurontin) Prövades i en studie och vallningarna reducerades med 54% jämfört med 31% för placebo Belladonnapreparat Har under flera decennier använts mot värmevallningar. En studie visar dock bara svag effektfördel jämfört med placebo och då preparatet har påtagliga biverkningar rekommenderas det ej Värmevallningar naturmedel Vitamin E har i en randomiserad studie visat en mycket svag positiv effekt jämfört med placebo Soyapreparat har prövats i flera studier men har en obetydlig effekt Silverax (Remifemin ) är i Sverige registrerat som naturläkemedel mot klimakteriebesvär. Remifemin har visat positiva effekter enligt flera rapporter, men en randomiserad studie visade ej bättre effekt än placebo förutom mot svettningar Värmevallningar Rekommendation Vid lindriga besvär med värmevallningar rekommenderas vitamin E 800IU/dag, då det är ofarligt och relativt billigt Vid svårare besvär rekommenderas försök med SSRI-preparat I andra hand kan Gabapentin provas (startdos 300 mg t.n. och sedan titrering upp till 300 mg x 3) 5

6 Underlivsbesvär Sänkta östrogennivåer efter klimakteriet kan leda till torra slemhinnor, klåda, samlagssmärta och återkommande underlivsinfektioner Vid antihormonell behandling med Aromatashämmare kan dessa besvär förvärras eftersom ytterligare sänkning av östrogennivåerna sker Förhållandet vid antiöstrogenbehandling med Tamoxifen tycks vara annorlunda, då medlen har en stimulerande östrogeneffekt på vaginalslemhinnan En relativt ny rapport från England visade att behandling med lokala östrogener (Vagifem, Ovesterin) teoretiskt kan motverka effekten av Aromatshämmare! Underlivsbesvär Rekommendationer Lokal östrogenbehandling t.ex. Ovesterin För patienter som behandlas med Tamoxifen i första hand Man bör vara klart restriktiv med dessa preparat för patienter som behandlas med Aromatashämmare Vaginalgel, t.ex. Replens Kan vara ett rimligt förstahandsalternativ mot vaginal torrhet för patienter som behandlas med Aromatashämmare Tack vare bl.a. BRO nu rabatterat! Svampbehandling Vanligen lokalbehandling med vagitorier Upprepade svampinfektioner kan behöva behandling med Diflucan 150 mg som engångsdos Varför och Hur adjuvant aromatashämmare? Fakta, aromatashämmare adjuvant 4 st mycket stora studier (största randomiserade cancerstudierna någonsin) Ingen studie har ännu visat signifikant ifik överlevnadsvinst! 3 st olika behandlingsprinciper: 1) Enbart aromatashämmare 2) Sekvens tamoxifen - aromatashämmare 3) Kombination tamoxifen - aromatashämmare 6

7 BIG 1-98: Disease-Free Survival Yearly DFS (%) % of pts alive and diseas se-free Aromatshämmare istället för Tamoxifen (5år) N HR (95% CI) P Value ( ) Years from randomization LET TAM n failure (%) Proportio BIG 1-98: Cumulative Incidence of Breast Cancer Events y difference (LET TAM) = 3.4% P= % 6.2% Years from randomization 13.6% TAM 10.2% LET BIG 1-98: Protocol End Points Aromatshämmare efter Tamoxifen (sekvens) (här 5 år Femar efter 5 år Tam) MA.17: DFS Letrozole (Femar ) DFS OS SDFS % of patients Letrozole (Femar ) P= Placebo Favors LET Favors TAM Time from randomization (mo) 7

8 MA.17: 4-Year DFS Letrozole (Femara ) Improved DFS Regardless of Nodal Status Estimated 4-y DFS (ttl (total population) lti Letrozole (n=2582) Placebo (n=2586) Abs. Difference % (P= ) 00004) 4-y DFS/node % 4-y DFS/node % MA.17: Number Needed to Treat Compares Favorably to Other Accepted Therapies Estimated 4-y DFS (%) Letrozole Placebo Difference (%) NNT Overall Node Node MA.17: Overall Survival Letrozole (Femar ) urviving % Su P=0.04 Letrozole Placebo Sammanfattning av AI-studier Typ av behandlings-princip Minskad risk för återfall I bröstcancer Enbart AI up front 18-19% 19% (ATAC, BIG-01) Months from randomization No significant increase in OS in total study population or N patients Similar reduction in breast cancer events occurred in N and N+ patients AI efter tam sekvens (MA-17, IES, etc) AI + tam kombination (ATAC) 33-43% 0%!! 8

9 Beslut (postmenopausala) Uppsala/Örebro-regionen Kvinnor med körtelpositiv bröstcancer erbjuds sekventiell behandling Tam -> AI (Aromasin?) (tot 5 år) Kvinnor med (högrisk) körtelpositiv bca som erhållit 4-5 år tam erbjuds AI i 5 år till (Femar?) Kostnader för sparade levnadsår Efter avdrag Absolut för kostnader av recidivbehandling Herceptin adjuvant* :- ca :- Taxotere enl TAC/TEC :- ca :- Taxotere sekventiellt :- ca :- Femar extended 5 år* :- ca :- Aromasin sekv (3 år)* :- ca :- * Kostnad för recidivfritt levnadsår 9