PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Tibolon Orifarm 2,5 mg tabletter. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller: 2,5 mg tibolon.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Tibolon Orifarm 2,5 mg tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller: 2,5 mg tibolon. Hjälpämne med känd effekt: En tablett innehåller 87 mg laktosmonohydrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett. Vita till benvita, plana runda tabletter, märkta med e på ena sidan. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av östrogenbristsymtom hos kvinnor mer än ett år efter menopausen. Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel som är godkända för att förebygga osteoporos (se även avsnitt 4.4). Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år. För alla kvinnor bör beslutet att förskriva tibolon baseras på en bedömning av den enskilda patientens totala risk och, särskilt när det gäller kvinnor över 60 år, inbegripa ett övervägande av risken för stroke (se avsnitt 4.4 och 4.8). 4.2 Dosering och administreringssätt För oral användning Doseringen är en tablett dagligen utan avbrott. Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Tabletterna bör sväljas hela, tillsammans med lite vatten eller annan dryck, helst samma tid varje dag. Lindring av symtomen uppnås vanligtvis inom några veckor, men optimal effekt uppnås först när terapin pågått i minst 3 månader. När det gäller behandlingsstart och fortsatt behandling av postmenopausala symtom bör lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid användas (se även avsnitt 4.4). Som osteoporosprofylax krävs långtidsbehandling. Det finns ingen restriktion för behandlingstidens längd med Tibolon Orifarm för den rekommenderade dosen. Gestagen bör inte ges separat som tilläggsbehandling till behandling med Tibolon Orifarm.

2 Val av behandling Vid valet av behandling med Tibolon Orifarm eller annan behandling för en postmenopausal kvinna ska hänsyn tas till följande: den terapeutiska indikationen, acceptansen av vaginala blödningar, möjliga problem med humör eller libido, effekt på bröstvävnad och nytta/riskprofilen. Se även 4.4 och 5.1. Börja med Tibolon Orifarm - Kvinnor som genomgått en naturlig menopaus bör vänta med behandling med Tibolon Orifarm minst 12 månader efter den sista naturliga menstruationsblödningen. Om behandling med Tibolon Orifarm påbörjas tidigare än så ökar risken för oregelbundna vaginala blödningar eller stänkblödningar. - Kvinnor som har genomgått kirurgisk eller kemiskt inducerad menopaus kan påbörja behandling med Tibolon Orifarm omedelbart. Eventuell oregelbunden eller oväntad vaginal blödning, med eller utan hormonersättningsbehandling (HRT), som inte har någon uppenbar orsak, bör undersökas för att utesluta malignitet innan behandling med Tibolon Orifarm inleds (se avsnitt 4.3). Byte från sekventiell eller kontinuerlig kombinerad hormonersättningsbehandling Vid byte från sekventiell HRT skall behandling med Tibolone Orifarm starta efter att gestagenfasen har avslutats. Vid byte från kontinuerlig kombinerad HRT kan behandlingen starta när som helst. Glömd dos En glömd dos ska tas så snart det upptäcks, såvida inte mer än 12 timmar har förflutit sedan den senaste dosen skulle ha tagits. I det senare fallet ska den glömda dosen hoppas över och nästa dos tas vid ordinarie tidpunkt. Att glömma en dos kan öka risken för genombrottsblödning eller stänkblödning. Pediatrisk population Ej relevant. 4.3 Kontraindikationer Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer tibolon ökade risken för återfall i bröstcancer i en placebokontrollerad studie Kända eller misstänkta östrogenberoende maligna tumörer (t.ex. endometriecancer) Odiagnostiserad genital blödning Obehandlad endometriehyperplasi Tidigare idiopatisk eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli) Kända trombofila sjukdomar (t ex protein C, protein S, eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4) Nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt, stroke eller TIAattack) Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena inte normaliserats Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Porfyri

3 4.4 Varningar och försiktighet För behandling av postmenopausala symtom ska HRT eller tibolonbehandling endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska risker kontra fördelar noggrant utvärderas minst en gång om året. Behandling med tibolon ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna. Risken för stroke, bröstcancer och, hos kvinnor med intakt livmoder, endometriecancer (se nedan och avsnitt 4.8) ska noggrant bedömas för varje kvinna. Hänsyn bör därvid tas till hennes individuella riskfaktorer och till förekomst och egenskaper hos dessa båda cancerformer och stroke, när det gäller effekter av tibolonbehandling, sjukdomsutveckling och mortalitet. Kunskap kring riskerna associerade med HRT eller tibolon i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor. Medicinsk undersökning och uppföljning Innan hormonersättnings- eller tibolonbehandling inleds eller återupptas ska en fullständig anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftlighet. En kroppsundersökning (inklusive gynekologisk undersökning och undersökning av brösten) ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukdomshistoria och till kontraindikationer och varningar. Under behandlingen rekommenderas regelbundna kontroller vars förekomst och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan bör informeras om vilka typer av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska (se Bröstcancer nedan). Undersökningar, däribland mammografi, bör genomföras enligt gällande rutiner för screening och anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov. Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet Om något av följande tillstånd föreligger, eller har förekommit tidigare, och/eller har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten noga övervakas. Hänsyn bör tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras under behandling med Tibolon Orifarm, särskilt: - Leiomyom (uterusmyom) eller endometrios - Tidigare tromboembolisk sjukdom eller riskfaktorer för detta (se nedan) - Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer - Hypertoni - Leversjukdomar (t.ex. leveradenom) - Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation - Gallstenssjukdom - Migrän eller (svår) huvudvärk - Systemisk lupus erythematosus - Tidigare endometriehyperplasi (se nedan) - Epilepsi - Astma - Otoskleros Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen: Behandlingen bör avbrytas om kontraindikationer föreligger (se avsnitt 4.3) och i följande situationer: Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion Signifikant ökning av blodtrycket Debut av migränliknande huvudvärk

4 Graviditet Endometriehyperplasi och carcinom Tillgängliga data från randomiserade kontrollerade studier är motstridiga, men observationsstudier har genomgående visat att kvinnor som förskrivits tibolon under normala kliniska förhållanden har ökad risk för att få diagnosen endometriecancer (se avsnitt 4.8). I dessa studier ökade risken med ökad användningstid. Tibolon ökar endometriets tjocklek, mätt med transvaginalt ultraljud. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första månaderna av behandlingen (se avsnitt 5.1). Kvinnor bör uppmanas att rapportera varje genombrotts- eller stänkblödning som kvarstår efter 6 månaders behandling, eller uppstår efter den tidpunkten eller fortsätter efter avslutad behandling. Kvinnan bör genomgå en gynekologisk undersökning vilken sannolikt inbegriper endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet. Bröstcancer Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som tar kombinerade östrogengestagen och möjligen även enbart östrogen, är beroende varaktigheten av HRT behandling. Beläggen för bröstcancerrisk i samband med tibolon är ofullständiga. MWS-studien (Million Women Study) har identifierat en signifikant ökad risk för bröstcancer i samband med användning av dosen på 2,5 mg. Denna risk blev tydlig efter några års användning och ökade med användningstid för att återgå till ursprunglig risk inom några få år (högst 5 år) efter avslutad behandling, se avsnitt 4.8. Dessa resultat kunde inte bekräftas i en studie som använde sig av General Practitioners Research Database. HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer. För tibolon, se avsnitt 5.1. Ovarialcancer (Äggstockscancer) Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling. Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8). I studien Million Women Study visades det att den relativa risken för ovarialcancer vid användning av tibolon liknade risken vid användning av andra typer av HRT-preparat. Venös tromboembolisk sjukdom HRT är associerat med en 1,3 3 gånger större risk av utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Risken för VTE är större under det första året av hormonersättningsbehandling än senare (se avsnitt 4.8). I en epidemiologisk studie, baserad på en databas från Storbritannien, var risken för VTE lägre för tibolon än för konventionella HRT. Dock använde bara en liten andel av kvinnorna tibolon och en liten ökning av risken, jämfört med icke-användare, kan inte uteslutas. Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI >30 kg/m2), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE. Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan

5 förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4-6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad. Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ökad svårighetsgrad (t ex defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) så är HRT eller tibolon kontraindicerat. Kvinnor med anamnes på VTE eller känd trombofili har en ökad risk för VTE. HRT eller tibolon kan öka denna risk. Vid egen eller stark familjeanamnes på tromboembolism eller återkommande spontanabort ska utredning göras för att utesluta predisposition för trombofili. Till dess att en noggrann bedömning av trombofila faktorer gjorts eller antikoagulantiabehandling inletts, är HRT eller tibolon kontraindicerad hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). När det gäller de kvinnor som redan står på antikoagulantiabehandling krävs ett noggrant övervägande av nyttan kontra risken avseende användning av HRT. Om VTE utvecklas efter att behandlingen inletts, bör läkemedlet sättas ut. Patienter bör uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på tromboemboli (t.ex. smärtsam svullnad av ett ben, plötslig smärta i bröstet, dyspné). Kranskärlssjukdom Randomiserade kontrollerade studier har inte kunna påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT. I en epidemiologisk studie med hjälp av GPRD fann man inga bevis för skydd mot hjärtinfarkt hos postmenopausala kvinnor som fått tibolon. Ischemisk stroke Tibolon ökar risken för ischemisk stroke från det första behandlingsåret (se avsnitt 4.8). Den underliggande risken för stroke är kraftigt åldersberoende varför risken vid tibolonanvändning ökar med åldern. Andra tillstånd Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel. Tibolon Orifarm ska inte användas som preventivmedel. Behandling med Tibolon Orifarm resulterar i en påtaglig dosberoende minskning av HDL-kolesterol (från -16,7 % med dosen 1,25 mg till -21,8 % med dosen 2,5 mg efter två år). Totala triglycerid- och lipoprotein(a)nivåerna minskade också. Minskningen av de totala kolesterol- och VLDL-C-nivåerna var inte dosberoende. LDL-C-nivåerna var oförändrade. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. Östrogener kan ge vätskeretention och därför bör patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion observeras noga. Patienter med terminal njurinsufficiens ska noga observeras.

6 Kvinnor med känd hypertriglyceridemi ska följas upp noggrant under behandling med östrogenersättning eller HRT, eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, vilket leder till pankreatit, rapporterats i samband med östrogenbehandling av kvinnor med detta tillstånd. Behandling med Tibolon Orifarm resulterar i en mycket liten minskning av tyroideabindande globulin (TBG) och total T4. Nivåerna av total T3 är oförändrade. Tibolon Orifarm minskar nivån av könshormonbindande globulin (SHBG) medan nivåerna av kortikoidbindande globulin (CBG) och cirkulerande kortisol är opåverkade. Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Eftersom tibolon kan öka blodets fibrinolytiska aktivitet, kan effekten av antikoagulantia förstärkas. Denna effekt har setts med warfarin. Kvinnor som samtidigt behandlas med Tibolon Orifarm och warfarin bör därför följas noggrant, särskilt i början och slutet av behandlingen med Tibolon Orifarm. Vid behov ska warfarindosen justeras. Informationen om farmakokinetiska interaktioner med tibolon är begränsad. En in vivo-studie visade att samtidig behandling med tibolon i måttlig grad kan påverka farmakokinetiken hos cytokrom P450 3A4- substratet midazolam. Baserat på detta kan man även förvänta sig interaktioner med andra CYP3A4-substrat. Effekten av en hämning eller induktion av tibolons metabolism har inte undersökts. På grund av substansens komplexa profil med flera metaboliter med olika effekter, kan effekten av en hämning eller induktion av tibolons metabolism inte förutses. Men följande potentiella interaktioner bör beaktas från en teoretisk utgångspunkt: Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig användning av substanser som är kända för att inducera enzymer som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer, såsom antiepileptika (t ex fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, hydantoin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum Perforatum) kan inducera metabolism av östrogener och gestagener. Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Tibolon Orifarm är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Om en graviditet inträffar under pågående behandling med Tibolon Orifarm ska behandlingen omedelbart avbrytas.

7 Det saknas kliniska data för graviditetsexposition med Tibolon Orifarm. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Amning Tibolon Orifarm är inte indicerat under amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Tibolon Orifarm har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Detta avsnitt beskriver biverkningar, vilka registrerades i 21 placebokontrollerade studier (däribland LIFTstudien) med kvinnor som fick terapeutiska doser (1,25 eller 2,5 mg) tibolon och kvinnor som fick placebo. Behandlingstiden i studierna sträckte sig från 2 månader till 4,5 år. Tabell 1 visar de biverkningar som förekom statistiskt signifikant mer frekvent under behandlingen med tibolon jämfört med placebo. Tabell 1 Biverkningar av tibolon Organsystem Vanliga ( 1/100, <1/10) Magtarmkanalen Nedre buksmärta Hud och subkutan vävnad Ökad hårväxt Akne Reproduktionsorgan och bröstkörtel Undersökningar Vaginal flytning Förtjockat endometrium Postmenopausal blödning Ömma bröst Genital klåda Vaginal candida Vaginal blödning Bäckensmärta Cervixdysplasi Genital flytning Vulvavaginit Viktökning Onormalt cervixutstryk* Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100) Symtom från brösten Svampinfektion Vaginal svampinfektion Smärta i bröstvårtorna *Majoriteten bestod av godartade förändringar. Cervixpatologi (cervixcancer) ökade inte med tibolon jämfört med placebo. Vid klinisk användning har även följande biverkningar observerats: Yrsel, utslag, klåda, seborroisk dermatos, huvudvärk, migrän, synrubbning (inklusive dimsyn), magbesvär, depression, ödem, effekter på muskuloskeletala systemet, såsom artralgi eller myalgi samt förändrade levervärden. Risken för bröstcancer En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år. För kvinnor som tagit enbart östrogen eller tibolon är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

8 Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4). Resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största observationella studien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan: Tabell 2 Million Women Study (MWS) Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning Ålder (år) Extra fall* per1000 under en 5-årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT ** Relativ risk (95 % CI) # Extra fall per kvinnor som använt HRT under en 5- årsperiod (95 % CI) Enbart östrogen (0-3) Kombinerad östrogen-gestagenbehandling (5-7) Tibolon (0-6) *Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt. ** Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i utvecklade länder # Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid. Riskprocenten är inte konstant men kommer att öka med ökad behandlingstid. CI = konfidensintervall Risken för endometriecancer Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT eller tibolon. Den randomiserade placebokontrollerade studien som omfattade kvinnor som inte hade screenats för avvikelser i endometriet vid studiestarten, och därför avspeglade klinisk praxis, uppvisade den högsta risken för endometriecancer (LIFT-studien, medelålder 68 år). I denna studie diagnostiserades inga fall av endometriecancer i placebogruppen (n=1,773) efter 2,9 år jämfört med 4 fall av endometriecancer i tibolongruppen (n=1,746). Detta motsvarar en diagnos av ytterligare 0,8 fall av endometriecancer per kvinnor som använde tibolon i ett år i studien (se avsnitt 4.4). Risk för ovarialcancer (äggstockscancer) Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt 4.4). Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som i nuläget använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43, 95-procentigt KI 1,31-1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

9 I studien av en miljon kvinnor ledde 5 års intag av tibolone till 1 extra fall per användare (se avsnitt 4.4). Risk för venös tromboembolism HRT är associerat med en 1,3-3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8). Resultat från WHI-studier presenteras nedan: Tabell 3 Ålder (år) WHI studier Adderad risk för VTE över 5 års användning Incidensen per kvinnor i Relativ risk placebogruppen över 5 års tid (95% CI) Extra fall per HRT-användare Enbart östrogen (oralt)* ,2 (0,6 2,4) 1 (-3 10) Kombinerat östrogen-gestagen (oralt) ,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) CI = konfidensintervall *Studie på kvinnor utan livmoder Risk för kranskärlssjukdom Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt 4.4). Det finns inget som tyder på att risken för hjärtinfarkt med tibolon är annorlunda än risken med andra HRT. Risk for ischemisk stroke En 2,9 år lång randomiserad kontrollerad studie har uppskattat en 2,2-faldig ökning av risken för stroke hos kvinnor (medelålder 68 år) som tog 1,25 mg tibolon (28/2249) jämfört med placebo (13/2257). Majoriteten (80 %) strokefall var ischemiska. Den underliggande risken för stroke är starkt åldersberoende. Den underliggande incidensen under en 5- årsperiod uppskattas sålunda vara 3 per kvinnor i åldern år och 11 per kvinnor i åldern år. Bland kvinnor som använder tibolon i 5 år förväntas antalet ytterligare fall vara cirka 3 per användare i åldern år och 13 per användare i åldern år. Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.4). Tabell 4 WHI studierna kombinerade - Adderad risk för ischemisk stroke * över 5 års användning Ålder (år) Incidensen per kvinnor i placebogruppen över 5 års tid Relativ risk (95% CI) Extra fall per HRT-användare

10 ,3 (1,1 1,6) 3 (1-5) * ingen skillnad gjordes mellan ischemisk och hemorragisk stroke Andra biverkningar som rapporterats i samband med behandling med östrogen-gestagen: - Gallblåsesjukdom - Sjukdomar i hud och underhudsvävnad: kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär purpura - Trolig demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Den akuta toxiciteten i djurförsök med tibolon är låg. Toxiska symtom förväntas därför inte uppträda ens när ett flertal tabletter eller kapslar tas samtidigt. Vid en akut överdos kan illamående och kräkningar förekomma samt vaginal blödning hos kvinnor. Någon specifik antidot är inte känd. Symtomatisk behandling kan vid behov ges. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga östrogener, ATC-kod: G03CX01. Efter oral administrering metaboliseras tibolon snabbt till tre substanser som alla bidrar till den farmakodynamiska profilen hos tibolon. Två av dessa metaboliter (3α-OH-tibolon och 3β-OH-tibolon) har östrogenliknande effekter medan den tredje metaboliten (delta4-isomer av tibolon) har gestagen- och androgenliknande effekter. Tibolon Orifarm ersätter den minskade östrogenproduktionen hos postmenopausala kvinnor och lindrar menopausala symtom. Tibolon Orifarm förebygger benvävnadsförlust efter menopaus eller ovariektomi. In vitro-studier: In vitro-studier tyder på att tibolon har vävnadsselektiva effekter, orsakade av lokal metabolism och lokala effekter på enzymsystemen. 4 -isomer bildas främst i endometrievävnad, och i bröstet hämmar tibolon sulfatasenzymet och sänker därmed nivåerna av 3-OH-tibolonmetaboliter i denna vävnad. Den kliniska relevansen av dessa studier är inte känd (se avsnitt 4.8). Information om tibolon från kliniska studier: Lindring av symtom på östrogenbrist

11 - De menopausala symtomen lindras vanligtvis inom några veckors behandling. Effekter på endometriet och blödningsmönster - Det har förekommit rapporter om endometriehyperplasi och endometriecancer hos patienter som behandlats med tibolon (se avsnitt 4.4 och 4.8). - Amenorré har rapporterats hos 88 % av kvinnor som använt tibolon 2,5 mg, efter 12 månaders behandling. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning har rapporterats hos 32,6 % av kvinnorna under de 3 första månadernas behandling och hos 11,6 % av kvinnorna efter månaders användning. Osteoporosprofylax Östrogenbrist vid menopausen innebär en ökad benomsättning och minskning av benmassan. Effekten av östrogen på benmineralinnehållet är dosberoende. Skyddet tycks kvarstå så länge som behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor. I LIFT-studien minskade tibolon antalet kvinnor (medelålder 68 år) med nya vertebralfrakturer jämfört med placebo under de 3 år som behandlingen pågick (ITT: tibolon mot placebo OR (odds ratio) 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]). Efter 2 års behandling med tibolon (2,5 mg) hade bentätheten (BMD) i ländryggen ökat med 2,6 ± 3,8 %. 76 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i ländryggen under behandlingen. En andra studie bekräftade dessa resultat. Tibolon (2,5 mg) hade även effekt på BMD i höften. En första studie visade en ökning efter 2 år på 0,7 ± 3,9 % i lårbenshalsen och 1,7 ± 3,0 % i hela höften. 72,5 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i höften under behandlingen. En andra studie visade en ökning efter 2 år på 1,3 ± 5,1 % i lårbenshalsen och 2,9 ± 3,4 % i hela höften. 84,7 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i höften under behandlingen. Effekter på bröstet Kliniska studier visar att den mammografiska tätheten inte ökar hos kvinnor som behandlas med tibolon jämfört med placebo. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter, en med gestagen/androgen effekt (delta4-metabolit) och två med östrogen effekt (3α-OH- och 3β-OH-metaboliter). Den farmakokinetiska dokumentationen baseras främst på de östrogena metaboliterna när de uppnått maximala plasmanivåer. Tibolon absorberas i stor omfattning inom 1 4 timmar efter oral administrering. Samtidigt födointag minskar C max och fördröjer T max, men påverkar inte AUC för de östrogena metaboliterna. Tibolons proteinbindningsnivå är cirka 96 %. Proteinbindningen för de tre aktiva metaboliterna har inte studerats. Metaboliterna utsöndras i galla och elimineras via faeces. En liten andel utsöndras i urinen. Information om metaboliserande enzym saknas. Farmakokinetiska parametrar för tibolon (2,5 mg) Tibolon 3α-OH-metabolit 3β-OH- metabolit 4-isomer

12 SD MD SD MD SD MD SD MD C max (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 C medel 1,88 T max (timme) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T 1/2 (timme) 5,78 7,71 5,87 C min (ng/ml) 0,23 AUC0-24 (ng/ml* timme) 53,23 44,73 16,23 9,20 SD=singeldos, MD=multipla doser 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I djurstudier har en minskad fertilitet och embryotoxisk effekt visats på grund av tibolons hormonella egenskaper. Tibolon var inte teratogent hos mus och råtta. Hos kanin uppvisade tibolon en teratogen potential effekt (se avsnitt 4.6). Tibolon är inte genotoxiskt under in vivo-förhållanden. Även om en cancerframkallande effekt sågs hos vissa rått- (levertumörer) och musstammar (tumörer i urinblåsan) är den kliniska betydelsen av dessa fynd inte klarlagd. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Potatisstärkelse Magnesiumstearat Askorbylpalmitat Laktosmonohydrat 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Förvara blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll PVC/PVDC/aluminiumfolieblister i förpackningsstorlekarna 28, 30, 3 x 28, 3 x 30 tabletter. Kalenderblister av PVC/PVDC/aluminiumfolie i förpackningsstorlekarna 28, 3 x 28 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Orifarm Generics A/S

13 Energivej 15 DK-5260 Odense S Danmark 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN