Könshormoners farmakologi

Transkript

1 Könshormoners farmakologi januari 2015 Lars Westberg Sektionen för farmakologi Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Göteborgs universitet

2 Könshormoners farmakologi - disposition ESTROGEN OCH PROGESTERON Fysiologi Farmakologi: Estrogenterapi -HRT - antikonception - övriga indikationer Antiprogesteron Antiestrogener

3 Syntes Kolesterol Pregnenolon 17αOHpregnenolon Progesteron Dehydroepiandrosteron Aromatas Estradiol 17αOHprogesteron Androstenedion Estron Dihydrotestosteron 5alfa-reduktas Testosteron Estriol

4 Estrogener Estradiol: ovariellt, mest potent Estron: menopausala estrogenet Estriol Syntes: - Män/Premenopausala kvinnor gonader, binjure, fettväv m.m. - Postmenopausala kvinnor binjure, fettväv Transport i blodet: bundet till albumin, SHBG eller som fritt estrogen Receptorer: ER-alfa, ER-beta, Gper

5 Estradiolnivåer i serum (pmol/l) Young Postmenopausal Premenopausal Middleaged Elderly women men Adapted from Khosla et al. JCEM, 2001

6 Verkningsmekanism

7 Frisättningsreglering Hypothalamus - GnRH + Hypofysen - Estrogen Progesteron LH och FSH + Äggstockarna

8 Menstruationscykeln Östrogen Progesteron (+östrogen) Ägglossning Menstruation FSH LH Ö P Follikelfas Ovulationssfas Lutealfas

9 Estrogen Fysiologiska effekter hos kvinnor: Pubertet: - utveckling av reproduktiva organ, sekundära könskaraktäristika - hämning av skelettets tillväxtzoner Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorganen: - stimulerar tillväxt av endometriet - ökar tubulär kontraktilitet - gör cervixsekretet mer genomträngligt för spermier Metabola effekter: - stimulerar benmassan - påverkar lipidmetabolism Koagulationssystemet CNS: neuroprotektiva effekter, humörpåverkan

10 Progesteron Fysiologiska effekter hos kvinnor: Pubertet: - brösttillväxt Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorgan: - utvecklar det sekretoriska endometriet - minskar tubulär kontraktilitet - cervixsekretet görs mindre genomträngligt för spermier Graviditet CNS: humörpåverkan

11 Farmakologi: estrogen, gestagen Estrogener: - endogena: estradiol, estron, estriol - övriga molekyler med effekt på estrogenreceptorer Gestagener: - endogent: progesteron - övriga molekyler med effekt på progesteronreceptorn

12 Hormonal Replacement Therapy (HRT) Hormonell substitutionsbehandling efter menopaus

13 Hormonal Replacement Therapy (HRT) Behandlingsregimer -Estrogen - Estrogen och Gestagen - Kontinuerlig eller sekventiell behandling Beredningsformer - Tabletter - Depotplåster -Implantat - Vaginalt inlägg

14 Menopausala besvär Symtom - Blodvallningar - Svettningar - Hjärtklappning - Humörsvängningar, depression - Sömnlöshet - Vaginal slemhinneatrofi - Urinvägsbesvär HRT har god effekt på dessa symtom

15 Ökad sjukdomsrisk efter menopaus - Osteoporos - Kardiovaskulärsjukdom - Demens, Alzheimerssjukdom

16 HRT och osteoporos

17 Post-menopausal osteoporosis (Albright et al, Trans Assoc Am Phys, 1940) Fuller Albright, Menopaus = estrogenbrist.

18 Estrogen och skelett - djurmodeller Ovariectomy (ovx) menopaus = estrogen deficiency Trabecular bone trabecular thickness Cortical bone endosteal bone formation cortical thickness Börjesson A E et al. PNAS 2011;108:

19 Estrogen och skelett - mekanismer Estrogen Indirect effects - Calcium homeostasis - Immune system - Other Direct effects - Osteoclasts - Osteoblasts - Osteocytes Bone - Decreased bone turnover

20 HRT och kardiovaskulärsjukdom

21 Coronary Artery Atherosclerosis: Effect of Estrogen (CEE) and Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) in Postmenopausal Monkeys * * Coronary Artery Intimal Area (mm 2 ) P = NS (n = 31) (n = 27) (n = 29) *P <.05 vs control. Adapted from Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

22 Observational Studies of CVD Risk and ERT/HRT Rosenberg (1993) Mann (1994) Psaty (1994) Sidney (1997) Grodstein (1999) Swedish cohort Grodstein (2000) Nurses Health Study Varas-Lorenzo (2000) ERT HRT Relative Risk (95% CI)

23 Women s Health Initiative (WHI) Set of clinical trials Aim: Role of HRT (estrogen) for cardiovascular disease, fracture risk, breast and colon cancer Age: years (mean 63,5) Treatment: - Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) vs.placebo - Estrogen (CEE) vs. placebo Duration: 5,2 years Number: > women Results: Beneficial effect on bone mass and decreased fracture risk. Ended prematurely due to increased risk of breast cancer, cardiovascular disease and dementia

24 WHI studies E/G and E-only arms "hazard ratio" 95% CI Estrogen/Gestagen Estrogen Cardiovascular Dis. 1.29; ; Deep V. Thrombosis 2.11; ; Stroke 1.41; ; Breast cancer 1.26; ; Fractures 0.66; ; Colon cancer 0.63; ;

25 Förebyggande HRT Indikation: - Osteoporos

26 Risker med HRT Bröstcancer Livmodercancer Ventrombos (Kranskärlssjukdom)

27 Endometrial hyperplasia after 12 months treatment 1mg E 2 (n=296) 1mg E mg NETA (n=294) 1mg E mg NETA (n=291) 1mg E mg NETA (n=295) Women with histological evaluation Endometrial hyperplasia 36 (14.6%) 2 (0.8%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) * significantly (p<0.001) different from 1mg E 2 * * * Kurman RJ et al, 2000 Gestagen-tillägg förebygger riskökning för endometriecancer

28 SERM - Selektiva estrogenreceptormodulatorer Preparat: raloxifen Indikationer - Osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor Verkningsmekanism - Vävnadsselektiv effekt, både agonist och antagonist Biverkningar - Venös tromboembolism, blodvallningar

29 SERM Verkningsmekanism Endometrium Bröst Ben Estrogen Tamoxifen Raloxifen

30 Tibolon Indikationer - Menopausala besvär - Osteoporosprofylax Verkningsmekanism - Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter

31 Tibolon Verkningsmekanism ER AR PR ER

32 Tibolon Indikationer - Menopausala besvär - Osteoporosprofylax Verkningsmekanism - Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter Biverkningar/Risker - Endometriecancer, Stroke, Bröstcancer

33 Antikonception Kombinationspreparat Gestagenpreparat Akut p-piller

34 Antikonception Effektivitet Glömskemarginal Biverkningar

35 Metod Pearl Index Kombinerade hormonella metoder 0,5 1,5 Oralt mellandosgestagen 0,5 1,5 Oralt lågdosgestagen 2 6 Högdosgestagen för injektion 0,1 0,5 Subkutana implantat 0,1 1,0 Hormonspiral 0,2 0,6 Kopparspiral (kopparyta >250 mm2) 0,7 1,0 Kondom 3 14 Pessar 6 20 Naturlig familjeplanering 2 20 Laktationsamenorré 0,8 1,2 Sterilisering (kvinna/man) 0,1 0,5

36 Antikonception Verkningsmekanism - Estrogen hämmar FSH sekretion via negativ feed-back och därmed även follikelutvecklingen - Gestagen hämmar LH sekretion via negativ feed-back och därmed även ovulationen - Gestagen gör cervixsekret mindre genomträngligt för spermier - Estrogen och gestagen tillsammans påverkar endometriet så att implantation av befruktat ägg försvåras.

37 Antikonception Kombinationspreparat - Estrogen: etinylestradiol, estradiolvalerat - Gestagener: 2:a generat..: testosteronderivat levonorgestrel 3:e generat.: progesteronderivat desogestrel 4:e generat.: spironolaktonderivat drospirenon - Beredningsformer: tablett, vaginalinlägg, depotplåster - Uppehåll för blödning - Cyklisk dosering

38 Kombinationsprep - Tabletter Monofasiska vs. di-/trifasiska Dos Monofaspreparat Estrogen Gestagen Dag Dos Trefaspreparat Estrogen Gestagen Dag

39 Gestagenmetoder Tabletter Lågdosgestagen (Minipiller) Mellandosgestagen Tas alla dagar - Tas alla dagar Begränsad effekt på ägglossning - Effekt på ägglossning Ffa sekundära effekter (Cerazette ) (Mini-Pe ) P-stav Implantation subkutant, effekt beroende av vikt Kan bäras i 3-5 år Fullständig hämning av ovulationen (Implanon, Norplant ) P-spruta Ges var tredje månad Fullständig hämning av ovulationen (Depo-Provera ) P-spiral Intrauterint Lokal gestageneffekt (Levonova )

40 Biverkningar vid antikonception Estrogenberoende - Illamående, ödem, bröstspänning Gestagenberoende - Ökad aptit/viktökning, nedstämdhet/depression, minskad sexualdrift, benkramper Estrogen & Gestagen-beroende - leverpåverkan, blödningsrubbningar Interaktioner Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av hormonerna och således också dess effekter

41 Risker med antikonception Djup ventrombos Bröstcancer (Hypertension) (Hjärtinfarkt/Stroke)

42 Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat Minskad risk för: Endometriecancer Ovarialcancer Minskad förekomst av: Dysmenorré, PMS, benigna ovarialcystor, rikliga menstruationsblödningar, anemi

43 Akut p-piller - Postkoitalantikonception Yuzpe-metod - högdos av estrogen + gestagen Gestagen-metod - Levonorgestrel - Norlevo, Postinor Tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag, inom 3 dygn. Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback Progesteronreceptor-modulerare - Ulipristal - ellaone Tas inom 5 dygn Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback ; hämmar follikelutvecklingen via direkta effekter på follikeln; hämmar implantation av ägg

44 Övriga indikationer för estrogenterapi Primär hypogonadism Primär amenorre - cyklisk behandling med estrogen och gestagen ger artificiel cykel

45 Antiprogesteron Indikation: abortpiller - Används upp till 9:e graviditetsveckan Preparat: Mifepriston, ges ihop med prostaglandin-analog som ger kontraktioner i livmodern. Verkningsmekanism: - Progesteronreceptor-antagonist.

46 Antiestrogener Estrogenreceptorantagonister Aromatashämmare

47 Antiestrogen Hormonberoende bröstcancer 1. Estrogenreceptor-antagonist tamoxifen 2. Aromatashämmare anastrozole Infertilitet beroende på avsaknad av ovulation 1. Estrogenreceptor-antagonist klomifen - Hämmar negativ-feedback vilket gör att LH/FSH sekretionen induceras