Könshormoners farmakologi, del II: Androgener, Antiandrogener Manlig antikonception Anabola steroider Sexuell farmakologi

Transkript

1 Könshormoners farmakologi, del II: Androgener, Antiandrogener Manlig antikonception Anabola steroider Sexuell farmakologi Januari Lars Westberg Sektionen för farmakologi Inst för neurovetenskap och fysiologi Göteborgs universitet lars.westberg@pharm.gu.se

2 Disposition ANDROGENER Fysiologi Androgenterapi Antiandrogener ANTIKONCEPTION FÖR MÄN ANABOLA STEROIDER SEXUELL FARMAKOLOGI

3 Syntes Kolesterol Pregnenolon CYP17 17αOHpregnenolon Progesteron CYP17 17αOHprogesteron CYP17 CYP17 Dehydroepiandrosteron Androstenedion Aromatas Estradiol Estron Dihydrotestosteron 5alfa-reduktas Testosteron Estriol

4 Androgener Testosteron Dihydrotestosteron - Mest potent Androstenedion Dehydroepiandrosteron (DHEA) Binder till androgenreceptorn Syntes i testiklar, ovarier, binjuren, fettväv Transport i blodet: albumin, SHBG eller som fritt testosteron

5 Verkningsmekanism

6 Frisättningsreglering - Hypothalamus GnRH + - Hypofysen Testosteron LH och FSH Testiklarna +

7

8 Androgener Fysiologiska effekter: 1. Prenatal könsdifferentiering - Utveckling av de manliga könsorganen - Utveckling av prostatan och sädesblåsan

9 Androgener Fysiologiska effekter: 2. Pubertet: - Snabb längdtillväxt, mognad av benstommen, mognar färdigt och individen stannar i växten - Tillväxt av käkbenen, ommodellering av ansiktsben - Ökad muskelmassa och muskelstyrka - Fetare hud och hår, acne - Fler röda blodkroppar - Förändrad, vuxen kroppslukt - Tillväxt av kroppsbehåring (kön, ansikte, armhåla, bröst) - Djupare röst - Könsdriften ökar och erektioner förekommer oftare - Tillväxt av vävnad som behövs för spermatogenesen i testiklarna, fertilitet - Tillväxt av prostatan

10 Androgener Fysiologiska effekter: 3. Vuxen ålder - Uppehållande av muskelmassa och styrka - Hämmar hårtillväxt på huvudet - Stimulerar hjärnaktivitet och kognitiv förmåga - Uppehåller könsdrift och erektionsfrekvens - Fortsatt tillväxt av prostatan

11 Androgenterapi Indikationer - Pojkar som inte utvecklar pubertet pga hypogonadism - Män som har låga testosteronnivåer pga hypogonadism Hypogonadism: - Primär hypogonadism testisinsufficiens - Sekundär hypogonadism hypofys/hypothalamusinsufficiens

12 Androgenterapi Symptom vid hypogonadism: - Ofullständig utveckling av könsorgan - Låg sexlust - Få spontana erektioner - Lite kroppsbehåring - Små testiklar - Infertilitet, få spermier - Gynekomasti - Låg benmasse-densitet, osteopros - Begränsad muskelmassa och styrka - Värmevallningar Typ och svårighet av symtom varierar mellan pojkar och män

13 Androgenterapi Indikationer: - Nedsatt libido hos kvinnor

14 Androgenterapi Preparat: - Testosteron - Anabola steroider - Selektiva androgenreceptormodulatorer Beredningar: - oral, intramuskulär injektion, plåster, gel

15 Antiandrogener Androgenreceptor-antagonister GnRH-analoger 5-alfa-reduktashämmare Androgensynteshämmare

16 Androgenreceptorantagonister Indikationer: - Prostatacancer - Kemisk kastrering - Hirsutism hos kvinnor - Akne hos kvinnor Preparat: - Cyproteronacetat; [cyproteronacetat + estrogen] - Flutamid; bicalutamid - Enzalutamid Verkningsmekanism - Blockerar androgenreceptorns funktion

17 GnRH-analoger Indikationer: - Prostatacancer Preparat: - Goserelin mfl - [Flutamid + GnRH-analog] Verkningsmekanism - Kontinuerlig tillförsel ger nedreglering av GnRH receptorer i hypofysen vilket ger minskad testosteronproduktion från testis

18 5 -reduktashämmare Indikationer: - prostataförstoring - manligt håravfall Preparat: - finasterid, dutasterid Verkningsmekanism - Blockerar omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron.

19 Androgensyntes-hämmare Indikationer: - Prostatacancer (kastrationsresistent) Preparat: - Abirateron - [tas tillsammans med kortisonpreparat] Verkningsmekanism - Hämmar CYP17 enzymet som bildar androgenet DHEA i binjurar, testis och i cancervävnaden.

20 Syntes Kolesterol Pregnenolon CYP17 17αOHpregnenolon 11-deoxy- Kortikosteron Progesteron CYP17 Dihydroepiandrosteron Kortikosteron 17αOHprogesteron Androstenedion Aldosteron Dihydrotestosteron 5alfa-reduktas Testosteron

21 Antiandrogener biverkningar Exempel: - förstoring av och ömhet i bröstkörtlarna,vätskande bröstkörtlar - vätskeansamling i kroppen - förhöjt blodtryck - värmevallningar - sömnlöshet, trötthet - ökning av leverenzymer - benskörhet - minskad muskelmassa - nedsatt sexuell lust

22 Antikonception för män Syfte: Uppnå azospermi - inga spermier i ejakulatet Finns inga registrerade lkm i dag; ett par stora placebo-kontrollerade studier Metoder: 1) Androgen: -Testosteron undekanoat 2) Androgen + Gestagen: -Testosteron undekanoat (im injektion var v.) + etonogestrel (sc implantat)

23 Antikonception för män V-mek: Hämmar gonadotropinfrisättning (FSH + LH) och därmed spermatogenesen - behandlingen har effekt hos ca 90% av männen efter v. Behandlingens effekter är reversibla - hälften av männen har normalt spermieantal 15 veckor efter avslutad behandling Biverkningar: acne, viktuppgång, förändringar av libido och humör, svettningar

24 Dopning / Anabola steroider

25 Vad är dopning? Ett onaturligt sätt för en idrottsman/idrottskvinna att höja sin prestationsförmåga. Doping=alkoholhaltig dryck, som kaffrerna i sydöstra Afrika intog för att nå religiös extas.

26 Hormondopning Anabola, androgena steroider (AAS) GH (tillväxthormon) EPO (erytropoietin) Insulin/IGF-1

27 Anabola Androgena Steroider (AAS) Syntetiska derivat av testosteron med en stark anabol effekt och en svagare androgen effekt

28 AAS-Historik Butenandt, 1934: Androsterone (15 mg ur liter urin från polismän) Boje, 1939: Androgener prestationshöjande? Slutet 40-talet: AAS medel mot cellnedbrytning (katabolism)? Dock svårt undvika androgena biverkningar. 1954: VM tyngdlyftning i Wien (debut AAS) : Mycket utbrett 1972: 1/3 av friidrottslandslaget tagit AAS 1975: Dopningsklassat 2007: AAS-bruk minskat bland elit, men ökat på gym?

29 Vanligaste AAS-preparaten i Sverige-Norge Ryssfemmor (methandrostenolone) Klenbuterol (astmamedel):ökar muskelmassa, reducerar fett Deca-Durabol (nandrolon): 200 mg im. Vinstrol (stanozolol): 50 mg/ml eller tabl 2 mg. Testosteron Depot: 250 mg/ml. Sustanon: Fyra testosteron-komponenter Anavar (Oxandrolone): tabl 2.5 mg

30 Varför AAS-dopning? Med riktig kost samt intensiv träning förväntas AAS: - Öka kroppsvikten - Öka muskelvolymen - Öka muskelstyrkan - Bättre tåla hård träning-kortare återhämtning

31 Supraphysiological AAS and exercise increases muscle strength Placebo Placebo+Exercise Testosterone Testosterone+Exercise

32 AAS-biverkningar: på kort sikt Hormoner Hjärta-kärl Lever Hud-muskler Psykiska Biverkningar hos kvinnor

33 AAS: Hormonella biverkningar Skapar hyperandrogen status och slår ut hormonernas regler-systemen (>14 mg/dag). Testikelförminskning/spermieproduktion minskar Nedsatt sexfunktion-infertilitet Thyreoideanivån sjunker Estrogen-nivån stiger Tillväxtzonerna i skelettet slutes i förtid

34 AAS: Biverkningar hjärta-kärl Positiva effekter av träning försvinner Blodfetterna försämras - risk åderförkalkning Förstorat hjärta, särskilt vänster kammare Ökad risk proppbildning (hjärta-hjärna)? Blodtrycksstegring?

35 AAS: Leverpåverkan Vanligt med påverkan på leverprover (30-50%) Ökad risk med tabletter jämfört med sprutor, särskilt om kombination med andra medel Hepatitrisk (sprutor) Levertumörer

36 AAS: Hud-muskel bieffekter Förstorade bröstkörtlar (bitch tits) Acne Oljigt hår-ansikte Håravfall Hudbristningar Muskel-senrupturer

37 AAS: Biverkningar hos kvinnor Maskulinisering: Permanent mörk röst Ökad behåring Permanent klitorisförstoring Mens-störning Infertilitet-fosterskadande

38 AAS och psykiska symtom Pope, 1994: - SCID-intervju av 88 AAS-atleter och 68 non-aas atleter. - 23% (AAS-atlet) vs 6% (non-aas) hade mood disorders, såsom mani,hypomani, grav depression. - Psykiska symtomen vanligast under missbruksperioden.

39 AAS: Biverkningar på lång sikt Dåligt kända, få studier. Sannolikt dock skadliga långtidseffekter på hjärtkärlsystemet, leverpåverkan, testikelpåverkan med risk sterilitet samt ökad risk psykosociala-psykiatriska problem.

40 Sexuell Farmakologi Sexuell inriktning Sexuellt intresse Excitation Orgasm

41 Erektil dysfunktion

42 Sildenafil Ghofrani et al. Nature Reviews Drug Discovery 5, (August 2006) doi: /nrd2030