Akuta leukemier Stefan Deneberg Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset Hematologi 2015-04-22
AML - Akut Myeloisk Leukemi
Bakgrund Förvärvad genetisk skada i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom myelopoesen Lösningsmedel och joniserande strålning kan öka risken men i de flesta fall ingen utlösande orsak Primärt insjuknande utan utlösande orsak = de novo AML
Sekundär AML 1/4 av patienterna Annan tidigare hematologisk sjukdom Myelodysplastiskt syndrom (MDS) Myeloproliferativa sjukdomar (ex PV, ET) Tidigare cytostatikabehandling Debut av AML 3-5 år efter avslutad behandling.
Incidens Totalt 350 fall per år i Sverige 320 av dessa 18år Medianålder vid insjuknande 71 år Jämn könsfördelning men högre incidens bland män i de högre åldrarna
Incidens AML och ALL hos vuxna Antal nyinsjuknade patienter per 100.000 invånare och år Svenska Leukemiregistret
Symtom Oftast måttliga ospecifika symtom 2-3 veckor innan diagnos Symtom pga grad av anemi, trombocytopeni och neutropeni. Trötthet, petekier eller andra blödnings-symtom, infektioner Sällan lymfadenopati eller hepato-splenomegali Ibland allvarlig bild med t ex svår infektion och DIC Skall alltid remitteras akut till hematologisk klinik.
Utredning Blodstatus Ofta anemi Ofta trombocytopeni Leukocyter kan vara både låga och höga Diff för att se andel blaster, ev auerstavar Benmärgsaspirat Morfologi (>20% blaster) Immunhistokemi FACS Kromosomanalys, genetiska analyser för diagnos för prognos
Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/l 117-153 B-Leukocyter 47,1* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/l 165-387
Patientfall 1: Diff B-Neutrofila granulo 4,5 x10(9)/l 1,6-7,5 B-Eosinofila granulo <0,1 x10(9)/l 0,0-0,5 B-Basofila granulo 0,2* x10(9)/l 0,0-0,1 B-Lymfocyter 1,4 x10(9)/l 1,0-4,0 B-Monocyter 0,5 x10(9)/l 0,1-1,0 B-Metamyelocyter 0,2* x10(9)/l 0-0 B-Myelocyter 0,3* x10(9)/l 0-0 B-Blastceller 40,0 x10(9)/l 0-0
Klassifikation av AML enligt WHO (2008) AML med specifika genetiska aberrationer t(8;21) inv(16) t(15;17), Akut Promyelocytleukemi (FAB M3) t(9;11) t(6;9) Inv(3) t(1;22) provisorisk: AML med muterad NPM1 provisorisk: AML med muterad CEBPA AML relaterad till myelodysplasier Transformation av tidigare MDS eller MDS/MPD och/eller förekomst av dysplaiser i >50% av celler i minst 2 linjer och/eller MDS-liknande cytogenetik Terapirelaterad AML (AML-T) Myelosarkom Övriga AML Akut myeloblastleukemi med minimal differentiering (FAB M0) Akut myeloblastleukemi utan utmognad (FAB M1) Akut myeloblastleukemi med utmognad (FAB M2) Akut myelomonocytleukemi (FAB M4) Akut monoblast- och akut monocytleukemi (FAB M5) Akut erytroid leukemi (FAB M6) Akut megakaryoblastleukemi (FAB M7) Akut basofil leukemi Akut panmyelos med myelofibros Akuta leukemier med oviss linjetillhörighet Myeloid proliferation vid Downs syndrom
Behandling Intensiv cytostatikabehandling Induktionsbehandling för att uppnå komplett remission (CR) Konsolideringsbehandling ges efter uppnådd CR. Standardbehandling = 4 kurer Riskvärdering och ålder avgör ev tillägg av allogen stamcellstransplantation (SCT)
Induktionsbehandling Kombination av cytosinarabinosid (ara-c) och antracyklin (daunorubicin, idarubicin eller mitoxantrone). Induktion i nationella riktlinjer Fulldos DA 3+5 Daunorubicin 60 mg/m 2 x 1 dag 1, 2, 3 Ara-C 1g/m 2 x 2 dag 1, 2, 3, 4, 5 Reducerad dos DA 3+4 Daunorubicin 45 mg/m 2 x 1 dag 1, 2, 3 Ara-C 1g/m 2 x 2 dag 1, 2, 3, 4 De flesta <80 år aktuella för induktionsbehandling Man har inte kunnat visa bättre effekt med tillägg av andra cytostatika
Inför och under behandling Efter diagnos startas i regel behandling inom 1-2 dygn. Snar start särskilt viktig vid hyperleukocytos och APL Central infart Väl hydrerad Allopurinol för att förhindra uratnefropati Ibland leukaferes vid hyperleukocytos Antiemetika
Biverkningar av behandling Kraftigt benmärgshämmande behandling Behov av blod och trombocyttransfusioner 1-2 veckors uttalad neutropeni Profylax mot herpesinfektioner och ev mot svamp Risk för sepsis med bakterier och svamp som kräver intensiv och bred antibiotikabehandling Återhämtning 3-4 veckor efter kurstart Nytt benmärgsprov tas för att se om CR uppnåtts
Komplett remission (CR) Uppnås i regel efter 1-2 induktioner Benmärg visar <5% blaster Perifer återhämtning B-neutrofiler > 1 x 10 9 /L TPK > 100 x 10 9 /L CR förutsättning för att uppnå bot Om CR ej uppnås efter 1-2 induktioner Överväg palliativ behandling hos äldre Byt induktionsbehandling och överväg SCT hos yngre
Andel kompletta remissioner (CR) Ålder de novo sekundär 16-55 80% 45% 56-65 71% 48% 66-75 58% 39% 76-89 41% 36% Totalt 66% 42%
Konsolideringsbehandling Efter uppnådd CR ges ytterligare 1-3 behandlingar Ges för att komma åt ev kvarvarande leukemi Nyligen ändrat från högdos-ara-c (2-3 g/m 2 ) till intermediärdos 1g/m 2 som visat sig ha likvärdig effekt Nästa kur startas så fort benmärgen hämtat sig och ev infektioner är under kontroll
Grad av tumörbörda Minimal Residual Disease (MRD) Cytostatikakur Refraktär Remssionsgräns (<5% blaster i BM) MRD Relaps Tid Bot
Relaps (återfall) Betydande risk för relaps Mindre chans att uppnå CR, ca 30% Om sent återfall (>1 år) kan CR uppnås med samma behandling. Kumulativ hjärttoxicitet av antracykliner måste dock beaktas. Tidiga relapser (<1 år) har sämre prognos I regel behövs allogen SCT för att uppnå bot efter en relaps
Behandling av tidiga återfall och refraktär sjukdom Man lägger till cytostatika som patienten inte fått tidigare: FA-ida (fludarabin, ara-c, idarubicin) ACE (amsakrin, ara-c, etoposid) HAM (högdos ara-c, mitoxantron) Överväg palliativ behandling hos äldre Lågdos cytostatika po (hydroxyurea, thioguanin, etoposid eller sc ara-c) Enbart supportive care
Prognostiska faktorer och riskgruppering Cytogenetik Genmutationer Respons Sekundär leukemi Syftet med riskvärderingen: Hos yngre för att ta ställning till allogen SCT Hos äldre för att begränsa eller avstå från behandling
Cytogenetik Lågrisk (ca 20%) t(8;21) inv(16) t(15;17) Intermediärrisk (ca 55%) Klassificeras inte som lågrisk eller högrisk t ex +8 Högrisk (ca 25%) -7 5q- eller -5 t(6;9) abn(3q) abn(17p) Komplex karyotyp ( 3 avvikelser)
Cytogenetik och överlevnad
Genmutationer vid AML FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication) Förekommer hos ca 25% Förenat med ökad relapsrisk FLT3 punktmutationer Oklar prognostisk betydelse NPM1 Finns i drygt 50% av normal karyotyp I kombination med normal karyotyp och FLT3-ITD neg lågriskgrupp. CEBPA God prognos om normal karyotyp och CEBPA positiv
Överlevnad olika riskgrupper (Sverige 07-09) Svenska Leukemiregistret
Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/l 117-153 B-Leukocyter 47,1* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/l 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX FLT3-ITD negativ och NPM1 positiv
Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/l 117-153 B-Leukocyter 47,1* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/l 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX FLT3-ITD negativ och NPM1 positiv Lågrisk Lever och är i fortsatt komplett remission
Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/l 117-153 B-Leukocyter 2,2* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/l 165-387
Patientfall 2: Diff B-Neutrofila granulo 0,4* x10(9)/l 1,6-7,5 B-Eosinofila granulo <0,1 x10(9)/l 0,0-0,5 B-Basofila granulo <0,1 x10(9)/l 0,0-0,1 B-Lymfocyter 1,7 x10(9)/l 1,0-4,0 B-Monocyter <0,1* x10(9)/l 0,1-1,0
Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/l 117-153 B-Leukocyter 2,2* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/l 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX,del5(q)
Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/l 117-153 B-Leukocyter 2,2* x10(9)/l 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/l 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX,del5(q) Högrisk Uppnådde komplett remission men relaps i augusti 2013 Svarar inte på behandling, avlider i oktober 2013
Stamcellstransplantation Autolog stamcellstransplantation Ger ej förbättrad överlevnad Allogen stamcellstransplantation Tidigare strategi: HLA-identiskt syskon SCT om intermediärrisk eller högrisk Obesläktad donator SCT om högrisk Nya riktlinjer 2012: SCT med HLA-identiskt syskon eller obesläktad donator görs på alla intermediärrisk och högrisk Orsak Risk för komplikationer likvärdig mellan syskon och obesläktad donator Graft versus Leukemia effekt (GVL) Graft versus Host komplikationer (GVHD) Behandlingsrelaterade komplikationer och mortalitet Reducerad konditionerning Äldre kan behandlas
Överlevnad AML intensivbehandling Svenska Leukemiregistret
Överlevnad AML palliativ behandling Svenska Leukemiregistret
Akut Promyelocytleukemi (APL) Karakteriseras av t(15;17), PML/RARA Hög risk för påverkad koagulation och därmed tidig död Annars den AML som har bäst prognos Behandlas med ATRA (all-trans retinoic acid) i kombination med cytostatika (ffa antracykliner) MRD-monitorering med PCR Relaps kan behandlas med arsenik
t(15;17)
Överlevnad <60 år (Sverige 1997-2006) 100% 90% 80% Cumulative Proportion Surviving 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% AML, n=797 APL, n=68 ALL, n=276 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years from Diagnosis Svenska Leukemiregistret
ALL - Akut Lymfatisk Leukemi hos vuxna
Incidens Totalt drygt 100 fall per år i Sverige Ca 50 av dessa 18år Vanligaste tumörsjukdomen bland barn (25%), medianålder 5 år Medianålder hos vuxna 51 år Något vanligare hos män.
Incidens AML och ALL hos vuxna Antal nyinsjuknade patienter per 100.000 invånare och år Svenska Leukemiregistret
Klassifikation B-ALL (80-85%) pre B-ALL/lyfmoblastlymfom (95%) Burkittleukemi (tidigare mogen B-ALL) T-ALL (15-20%) T-ALL/lymfoblastlymfom
Symtom Anemi, Högt/lågt LPK, trombocytopeni Lymfadenopati Hepatosplenomegali Mediastinal tumör CNS-engagemang Annat organengagemang t ex testis
Utredning Blodstatus med diff Benmärgsprov CT hals/thorax/buk Testikelpalpation Lumbalpunktion
Behandling Patienter <45 år behandling enligt barnprotokoll (NOPHO) Patienter 45-60 år AML-liknande behandling men fler cytostatika (ABCDV) Patienter >60 år får mindre intensivt protokoll (EWALL) Underhållsbehandling i 2 år CNS-profylax Imatinib vid Ph+ ALL Rituximab vid Burkitt Leukemi/Lymfom Allogen SCT vid högrisk
Behandling Jämförelse NOPHO -92 och vuxen protokollet för patienter utan högrisk-kriterier Cytostatika NOPHO -92 Vuxen protokoll Prednisone* 4260 mg /m 2 3720 mg /m 2 Dexamethasone* 220 (290) mg /m 2 Betamethasone* 300 mg /m 2 Vincristine (total dos) 30 mg 16 mg Doxorubicin 120 mg /m 2 Daunorubicin 120 mg /m 2 390 mg /m 2 Cyclophosphamide 3000 mg /m 2 1600 mg /m 2 Cytarabine 1800 mg /m 2 31 200 mg /m 2 L-Asparaginase 420 000 E/m 2 Etoposide 500 mg /m 2 Amsacrine 600 mg /m 2 Methotrexate i.v or oral 46 400 mg /m 2 740 mg /m 2 6-Mercaptopurine 41 400 mg /m 2 38 850 mg /m 2 6-Tioguanine 840 mg /m 2 1600 mg /m 2 Methotrexate i.t. 17 (number) 6 (number) Steroider totalt (uttryckt som predisone)* 5734 mg /m 2 6232 mg /m 2 *Total dos av steroider uttryckt som predisone. De ekvipotenta doserna Betamethasone 0.8 mg =Dexamethasone 1 mg =Prednisone 6.7 mg användes för uträkningarna.
Högriskkriterier pre-b-all t(4;11) LPK > 30 x 10 9 /l CR ej uppnådd efter kur 1 Hög MRD-nivå (flödescytometri) Allmänt gäller att hög ålder innebär en sämre prognos Ph+ innebär högrisk
Total överlevnad ALL med diagnos 2007-2009 Svenska Leukemiregistret
Patientfall 3 Tidigare frisk 18-årig kvinna inkom i sept 2012 Trött under sommaren. Noterat blödningar från tandköttet. Söker akut pga halsont, feber, svettningar
Hb 96 Lpk 1,1 Tpk 56 Diff Neutrofiler 0,1 Eosinofiler <0,1 Basofiler<0,1 Lymfocyter 1,0
Diagnos pre-b-all CT thorax/buk visade inga förstorade körtlar Likvor ua Beslut starta beh enl NOPHO
CR efter 1a induktionskuren MRD<0,1% Inga högrisk-kriterier
Pågående underhållsbeh med puri-nethol och metotrexate po till och med mars 2015 Studerar heltid på universitetet