Sammanfattning av Hiv-symposium 5-6 december 2002, i Kalmar

Sammanfattning av Hiv-symposium 5-6 december 2002, i Kalmar Av Thomas Linglöf. För tionde gången anordnar Bristol-Myers Squibb detta uppskattade HIV-symposium, återigen förlagt till Kalmar där det första mötet arrangerades 1993. Totalt hade 50 läkare samlats vid detta möte, varav 16 från Norge. Denna gång deltog också 37 sköterskor som handlägger HIV-patienter. De hade delvis ett eget program men deltog också i några gemensamma föredrag. Här kommer endast läkarnas program att sammanfattas och som vanligt bestod programmet av föredrag och patientfall. Hans Palm från Bristol-Myers Squibb hälsade deltagarna välkomna till detta 10 års jubileum och var tacksam över att Bristol-Myers Squibb har förmånen att få arrangera dessa möten. Niklas Lönnbro, överläkare vid infektionskliniken i Kalmar, hälsade oss också välkomna till ett blåsigt och kallt Kalmar. Niklas jämförde programmet för det första mötet 1993 med årets program och det skilde inte så mycket och det mest anmärkningsvärda är väl att indikationen för antiretroviral behandling inte har förändrats under de här 10 åren i någon större utsträckning. Indikationen baserar sig då som nu på antalet CD4-celler. Med <200 CD4-celler rekommenderas alltid antiretroviral behandling. Mellan 200 och 500 insätts behandling vid försämring i det kliniska tillståndet eller snabbt ras i CD4-tal. Med >500 behandling endast undantagsvis. Detta överensstämmer ju i stort med åsikterna idag i Sverige. Niklas berättade också om HIV-behandlingen vid Kalmar infektionsklinik, där man har 26 st HIV-positiva, varav 13 får behandling. 10 av dessa ligger under 50 kopior HIV-RNA. Som alltid hade vi förmånen att lyssna till Anders Sönnerborg, som berättade om nya anti-hiv-läkemedel. Behövs nya HIV-läkemedel? Ja, det ansåg Anders. Största behovet var nya läkemedel med mindre biverkningar, eftersom biverkningarna är det som begränsar de annars positiva behandlingsresultaten. Men även terapisvikt p g a resistens gör att ytterligare medel behövs. Anders refererade också en sammanställning av HIV-behandlingen vid Huddinge sjukhus, där man f n har 393 patienter på behandling och 85% av dessa ligger under 50 kopior HIV-RNA. Endast 5 % ligger över 500 kopior. Och detta är en medianuppföljning på cirka 55 månader. 30 % av patienterna vid Huddinge sjukhus är fortfarande helt utan behandling (213 st). Huddingemodellen för att minska behandlingsvikten ligger i att man har en konservativ attityd till behandling och något som är väldigt viktigt är att man motiverar och stärker patientens inställning till behandling. Som diagnostiska hjälpmedel har man genotypisk resistensbestämning och koncentrationsbestämning av läkemedel. Resistensbestämningen har de senaste åren minskat från cirka 9 % 1998 till 3,5 % 2002. Detta har sin förklaring i att behandlingen av patienterna har varit lyckad så till vida att allt fler ligger under 50 kopior, vilket gör att behovet av resistensbestämning minskar. Det är så fortfarande att man kan inte göra resistensbestämning om inte antalet HIV-kopior ligger runt 1000/ml. Utvecklingen inom HIV-behandlingen siktar mot att använda tillgängliga läkemedel bättre genom att följa aktuella rekommendationer, fördjupa Huddingemodellen, ev ge induktionsbehandling med 4 medel till att börja med och därefter gå ner till 3. Intermittent behandling, kanske göra uppehåll om patienten når över 700 i CD4-tal. Dessutom utnyttja läkemedelskoncentrationsbestämningar i större utsträckning. Samt på sikt ta fram terapeutiska vacciner. 1(9)

Så till nyheter inom HIV-behandlingen. Först och främst har några gamla preparat fått godkänt att ges en gång dagligen, vilket förmodligen underlättar för patienterna. 3 läkemedel är redan registrerade för en gång/dag, nämligen Videx, Stocrin och det nya Viread. Inom snar framtid kommer förmodligen också en slow-releaseform av Retrovir samt en ny form av Zerit. Även Epivir och Viramune och kombinationen Fortovas/Ritonavir beräknas registreras för engångsdosering. Senaste nytillskottet inom HIV-behandlingen är den nya nucleotiden, Viread (Tenofovir), som har snabb insättande effekt. Tas bara 1 gång per dag. Är hittills bara registrerad för patienter med sviktande terapi. Studie på naiva patienter är under utvärdering. Anders anser att Viread har en modest antiviral potens. Ger god tolerabilitet eftersom det är få biverkningar. Har effekt på vissa NRTI-resistenta virus och förmodligen en begränsad resistensutveckling. Bland nya NRTI finns Emtricitabine (FTC) som i en stor studie på nästan 500 patienter är likvärdigt med Epivir. Dock korsresistens med Epivir och har aktivitet mot både HIV och hepatit B och kan ges 1 gång per dag. En annan ny NRTI är DAPD, en guanosinanalog även det effektivt både mot HIV och hepatit B. In vitro har den effekt på Zidovudin och Epivir-resistenta virus och vi får se om detta håller i klinisk praxis. DAPD liknar Abacavir. Bland kommande NNRTI finns TMC 125, även kallat Tivotec, har snabb virussänkning och är alltså mycket potent. Har effekt mot vissa resistenta virus, Föreligger redan resistens mot Stocrin och Viramune så är det troligt att viruset är resistent även mot Tivotec. DPC 083 är ytterligare en ny NNRTI och ges 1 gång per dag, har en lång halveringstid och högre potens än tidigare NNRTI. Har In vitro effekt på de flesta än NNRTI-resistenta virus? Hittills har man sett framförallt hudbiverkningar. Bland proteas inhibitorerna PI kommer en ny kalciumfosfatester av Amprenavir vilket minskar antalet tabletter från 8 till 1 tablett 2 gånger dagligen. Ny intressant PI är Atazanavir från Bristol-Myers Squibb, ges 1 gång per dag. Den har liten påverkan på triglycerider och kolesterol, men ger hyperbilirubinemi. Har ett fördelaktigt resistensmönster och moderat virussänkande effekt. Atazanavir kommer att registreras under 2003. Något senare kommer Boehringer-Ingelheims Tipranavir att registreras. Detta ges 2 gånger dagligen ihop med Ritonavir. I provrör effekt på PI-resistenta virus, och i några studier även in vivo. Har liknande biverkningar som tidigare PI. När det gäller nya grupper av läkemedel så finns under så kallade inträdeshämmare både attachementhämmare, cor-reseptorhämmare och fusionshämmare. Fusionshämmarna ligger längst fram i utvecklingen. Aktuella preparat är T 20 och T 1249. Dessa hämmar sista delen av inträdet, den GP 41-medierade fusionen. Preparatet måste ges subkutant 2 gånger per dag och ger lokala biverkningar. Man har testat detta på Huddinge och funnit mycket bra effekt på gravt sjuka patienter. Problemet är alltså att detta måste ges i injektionsform och det kan bli besvärligt för patienter som sviktar då dessa ofta sviktar p g a dålig complients. Även CCR 5-hämmare och CXCR 4-hämamre samt integrashämmare testas i fas 1- och 2- studier, vilket betyder att det kommer att dröja ytterligare ett par år innan vi kan se dessa i kliniska studier. Sammanfattningsvis går vi alltså mot dosering 1 gång per dag och mindre antal tabletter, potentare läkemedel inom gamla grupper och en del nya grupper kommer. Anders rekommenderade också att titta på de svenska rekommendationer på www.rav.nu 2(9)

Leo Flamholc refererade lite från de senaste kongresserna och plockat ut några godbitar. I Glasgow hade norrmännen en poster om STI (Structured Therapeutic Intereruption). Denna kommer senare att beskrivas av Arild Maeland. Huddinge hade också en poster i Glasgow med titeln Kan det bli bättre och hänvisade då att 85 % av patienter på behandling låg under 50 kopior HIV-RNA, vilket är avsevärt bättre än de flesta kliniska studier som rapporterats de senaste åren. I poster 3.2 hade man tittat på om blodfetma förbättrades när man bytte från Nelfinavir till Atazanavir. Så skedde också genom att total kolesterol sjönk med 16 % och LDH med 21 %. I en annan poster tittade man på om det blev ännu bättre prognos om viral load (VL) låg under 3 istället för under 50. Man hade följt ett hundratal patienter under 4 år och 54 av dessa hade legat under 3 i VL och 42 hade aldrig nått detta. Man såg ingen skillnad i det kliniska tillståndet i de båda grupperna. I poster 6.1 hade postexpositionsprofylax prövats hos våldtagna kvinnor i San Paulo. Hos 182 kvinnor hade man inom 72 timmar startat en 4 veckors behandling. Som kontroller hade man 145 kvinnor, där behandlingen sattes in senare. I den gruppen som fick tidig behandling blev ingen HIV-positiv jämfört med 2,7 % i kontrollgruppen. I en annan poster hade man (10.4) hade man tittat på svaret på olika vaccinationer hos HIVpositiva och det visade sig att patienter med låga CD4-tal svarade dåligt. Man rekommenderade i denna studie att HIV-patienter skulle vaccineras mot pneumokocker, influensa och hepatit B. Levande vacciner rekommenderas absolut inte. Resultatet av denna studie är att de som svarat på vaccinationerna troligen inte behöver vaccinera sig, medan de som inte svarar är i stort behov av vaccinationer. Ett intressant fenomen visar en fransk forskargrupp på, nämligen att hos AZT-behandlade patienter kunde man i celler hitta Stavudintrifosfat i upp till 30 %. Vad detta betyder kliniskt är oklart, men kan ju förklara att preparaten har liknande resistensmönster. Däremot så har de inte samma biverkningsmönster. Hos 11 patienter som stod på enbart Stavudin letade man också efter AZT-trifosfat, men något sådant fann man inte med. Den viktigaste sammanfattningen av Glasgowmötet gjorde nog Julio Montaner från Canada när han sa följande: What you start with is less important than how you start. Som exempel på detta är väl den goda effekten av så kallade Huddingemodellen. En intressant iakttagelse från USA visar att patienter som går hos doktorer som har <5 HIV-patienter har sämre prognos än de som har >5 patienter. Troligen gäller detta speciellt i USA med många privatpraktiserande doktorer med få HIV-patienter. Går nog inte att översätta till svenska förhållanden där vi jobbar mer i team och oftast diskuterar patienterna med erfarna HIVkollegor. Arild Maeland från Oslo berättade om deras försök med STI och kallade sitt föredrag för Norstop. Frågan är om STI vid tidig behandling av HIV ger ökad kontroll av HIV-infektionen på lång sikt. Många anser att primär HIV-infektion skall behandlas så tidigt som möjligt. Men när skall man sluta behandlingen eller skall den fortsätta livslångt? I Norge startade man därför en studie med STI och avsikten med denna studie var på kort sikt att få bättre kontroll på HIV-infektionen och VL och på lång sikt hålla patienterna behandlingsfria under så lång tid som möjligt. 18 patienter startade i studien, alla hade fått behandling inom 8 månader från primära HIV-infektionen. Behandlingen skulle ha pågått i minst 6 månader, varav under 3 månader legat under 50 kopior. Av dessa 18 patienter kunde 12 utvärderas, 6 utgick av olika orsaker. 1 patient ville inte vara med, 3 patienter kom att mäta HIV-RNA varje vecka och 2 av patienterna fick olika terapi i första och andra STI. De 12 patienterna hade i median fått behandling 65 dagar efter primära HIV-infektionen och stått på behandling i 2 år vid första 3(9)

behandlingsuppehållet. Efter det att behandlingen utsatts mättes HIV-RNA varje vecka och man beslutade att starta behandlingen om VL gick över 50.000 eller om det vid 3 tillfällen legat över 5.000 kopior/l. I denna studie visade det sig att det tar längre tid att nå upp till VL >50.000 vid andra stoppet jämfört med första. I siffror visade det att 8 av 12 patienter tog längre tid på sig vid andra STI till behandlingskrävande viremi. 2 av 12 hade lika lång tid och 2 av 12 nådde snabbare behandlingsbar viremi än vid första STI. Förklaring till detta fynd är troligen att patienten får en ökad egenkontroll av viremi. Frågetecken kvarstår dock: Hur länge håller detta och har man rätt dos vid virusexponering? Arild ansåg dock att STI var en liten risk, men kan ge en stor vinst. Det gick inte att utvärdera studien avseende på CD4-tal eftersom kontrolltiden inte var tillräckligt lång. Fallrapporter: Fall 1: 31-årig kvinna från Nigeria, bott i Sverige i 2 år. Augusti 01 intogs hon p g a malaria, samtidigt utföll ett HIV-test positivt. Visade sig ha ett kreatinin på över 700, CD4-tal 580 och VL 170.000. Patienten ställdes på HAART och fick Prednisolon i hög dos på misstanke om HIV-nefropati. Vid denna behandling sjunker kreatinin till som lägst 302 och även HIV- RNA går under 500. Men därefter har hon haft varierande HIV-RNA, trots att hon hävdar att hon tar tabletterna. Resistensbestämning 02 visade ingen resistens. Trots hög dos Prednisolon vid flera tillfällen lyckas man ej få ner kreatinin till normalvärden. Inte heller HAART-behandling ger tillfredsställande resultat varför man i oktober 02 byter till annan HAART-kombination i hopp om att få ner VL under 50. Tanken bakom detta är ju när man jämför med trombocytopenier, som blir normala först när man når VL <50. Några förslag till ytterligare behandlingar förelåg inte bland publiken. Fall 2: Homosexuell man född 69. HIV-prov positivt mars 02. Hade då CD4-tal 350 och VL på 270.000. Förhöjda triglycerider och kolesterol redan innan behandling. Ställdes på Combivir och Stocrin i slutet av juli 02. 4 veckor senare virusmängd 57. Under hösten mådde patienten bra, men uppvisade underbensödem samt kraftigt sänkt serumalbumin. Läckte albumin i urinen. Kreatinin normalt. Uppfattades inte som någon biverkan på medicineringen. Fortsatte HAART-behandlingen. Biopsi visade misstanke om HIVassocierat nefrotiskt syndrom, insattes därför på tablett Waran samt Renitec för att minska proteinuri. Differentialdiagnostiskt man CMV ge liknande bild vid biopsi. Vid senaste kontrollen fortsatt normal njurfunktion. CD4-tal 640, omätbara virusmängder. Diskussion kring fortsatt handläggning. Patienten får följas. Eventuellt senare njurtransplantation, vilket har gjorts några gånger på Huddinge på HIV-positiva patienter och det har hittills gått bra. Fall 3: Svensk man född 69, diagnostiserad med HIV-96. I samband med detta sjukpensionerad under diagnos depression och HIV. Fortsatta alkohol- och psykproblem. Intoxikerad vid flera tillfällen. Långvariga magbesvär. Intar Zantac, sömntabletter, lugnande i olika mängder. Dessutom Viagra. Senaste CD4-tal 460, HIV-RNA 40.000, fortfarande ingen behandling. Frågan är: Vad skall jag göra som behandlande läkare? Just nu inte aktuellt med behandling, men hans största bekymmer är hans psykiatriska sjukdom och alkoholism. Publiken tyckte att man inte skulle skriva ut Viagra till denna homosexuella man med troligen många kontakter, för att minska smittspridningen. Viktigast är nog att få in honom på en behandling mot hans alkoholism och psykiatriska problem. Fall 4: 30-årig homosexuell man, diagnostiserad med HIV 89. 97 CD4-tal 250 och HIV- RNA 335.000. Då startas behandling med Zerit och Epivir med god effekt. 99 VL omkring 800. Två försök med Viracept misslyckas p g a biverkningar. Tillägg av Stocrin, får en del mardrömmar men accepterar det. Dock ingen effekt på HIV-RNA. Våren 02 HIV-RNA 4(9)

4.000. Resistensbestämning visar nedsatt känslighet för 3TC och Efavirenz samt lätt nedsatt känslighet för ddi och ddc som han dock inte har intagit. Byte av Stocrin till Kaletra. Har kvar Zerit och Epivir. Inga biverkningar, men heller ingen effekt på HIV-RNA efter 6 månader. CD4-tal 690. Complients uppfattas som hyfsat god. Diskussion; Antingen dåligt upptag av Kaletra eller också tar patienten inte sina mediciner. Man föreslog koncentrationsbestämning av Kaletra, vilket också kan göras på gamla prover. Ett förslag är också att sätta ut all medicinering och följa VL. Ytterligare förslag är att fortsätta med Zerit och Epivir utan andra tillägg. Immunterapi vid HIV Dag Kvale från Oslo berättade lite om ett vaccinprojekt i Norge. Han inledde med diskussion kring immunterapi vid HIV-infektion, som tyvärr var allt för invecklat för undertecknad för att jag skall kunna återge det. Men mitt intryck var ändå att man fortfarande känner till allt för lite kring immunpatologin vid HIV. Vaccinprojektet gick dock ut på att man skulle testa ett vaccin för terapi, inte för skyddande av antikroppar som hittills har varit svårt att framställa. Man vill ha en immunologisk kontroll tillsammans med HAART-behandlingen. Vaccinstudien pågick och några resultat hade man inte, men det är en studie ihop med ett norskt företag och Ullevål sjukhus. En modifierad HIV-P 24 peptid med tillägg av GMCSF hos patienter med CD4-tal >300 och de får också stå på HAART-behandling. Några kontroller hade man inte. Tydligen skulle det pågå något år och resultat hittills visade att 4 vaccinationer har gett god prolifrativ respons, alltså en HIVspecifik immunrespons. Men slutresultatet får vänta till nästa HIV-symposium. Fallbeskrivningar forts: Fall 5: Kvinna född 61 i Thailand, bott 7 år i Sverige. I mars 02 kommer hon in med feber och förstorade körtlar, visar sig vara HIV-positiv. Låga CD4-tal och höga HIV-RNA. I körtlarna växer mykobakterier. Hon får Zerit, Epivir och Kaletra samt tuberkulosbehandling och PCP-profylax i form av Bactrim. CD4-talen stiger till 160 och HIV-RNA sjunker, dock ej under 50 kopior. Allt ser bra ut, men i juni kommer hon tillbaka med hilusförstoring och kraftig feber. Detta uppfattas som ett immunrekonstruktionssyndrom (IRS). Får därför Prednisolon i stora doser och mår snabbt bättre. CD4-talen sjunker dock, vilket kan tyda på Prednisolonbiverkan. Man sänker därför Prednisolondosen, men då blir patienten snabbt sämre. Hiluskörtlarna förminskas dock, men man kan inte sätta ut Prednisolonet helt. I september CD4-tal kring 100 och HIV-RNA 61. Patienten har också körtlar i buken och man överväger lymfomdiagnos, men detta går ej att konfirmera. Märgen u a. Problemet här är att ökar man Prednisolondosen mår patienten bättre, men då sjunker CD4-talet. Diskussion kring immunrekonstruktionssyndromet, vilket förekommer vid tuberkulos, MAC och CMVinfektioner. Detta händer när patienter med låga CD4-tal får antiviral behandling och CD4- talen stiger och så även den ökade immuniteten. Ger då förstorade körtlar och feber, det gäller då att tömma dessa körtlar manuellt, ibland spricker de spontant. Detta går över efter en tid, men Prednisolon kan minska besvären. Fall 6: Kvinna född 58. HIV-positiv sedan 86. Hodgkins lymfom januari 95, behandlades med god effekt. April 95 startar hon antiviral behandling, då hon hade låga CD4-tal. Började med AZT men senare tillägg av ddi. CD4-talen stiger dock inte nämnvärt, ligger runt 50-100, HIV-RNA kring 1000. Försökte med proteashämmare, men mådde dåligt och slutade då ta dessa. Resistensbestämning visade resistens mot proteashämmare trots att hon tagit det under mycket kort tid. Även resistens mot några NRTI men inte 3TC. 99 får hon en CMV-retinit, behandlas med Ganziclovir med måttlig effekt. Ställs nu på kraftigare antiviral terapi Abacavir, Nelfinavir och Nevirapin med måttlig effekt på CD4-tal. Får återigen CMV-retinit, 5(9)

nu försök med Vitravene (Novartis) intraokulärt. Detta har god effekt. Fortsätter under våren 00 med Vitraveneinjektioner, CD4-tal kring 100, VL 61. Får sedan en kraftig uveit med kraftig svullnad, så kraftig att man blir tvungen att enukliera ögat, andra ögat är friskt. Detta kan vara tecken på immunrekonstruktionssyndrom, men ev en biverkan på Vitravene oklart. Patienten är fortfarande i livet dags datum på Kaletra, AZT och Nevirapin. Fortfarande låga CD4-tal och HIV-RNA kring 1.000-5.000. Jubileumskvällen tillbringades på Borgholms slott, där vi fick höra ett mycket intressant föredrag av Thomas Enhage om hur man stärker idrottsmäns psyke inför tävlingar, men föredraget var även användbart utanför idrotten, i tillfällen vid stressande läkargärning. Därefter bjöds på en spanskinspirerad måltid i slottsvalven. Fallbeskrivning forts: Fall 7: Kvinna född 65 i Uganda, kom till Sverige 87. HIV-infektion känd sedan 94. Behandling sedan 99. Står nu på Zerit, Epivir och Viracept. Vid insättningen CD4-tal 580, HIV-RNA 45.000.November 01 debut av illamående och kräkningar dagligen. Behandlingen sätts ut, då hade patienten 380 i CD4-tal. Ingen förbättring, utan tilltagande kräkningar och buksmärtor. Inlägges och man finner då i laboratorievärdena intorkning med Hb 167, lätt leverpåverkan och laktasstegring upp till 5 (övre referensvärde 2,3). Skrivs ut efter en månads vård, svag men kräks inte längre. Helt återställd 6-12 månader efter utskrivningen. Bedömning: Patienten drabbas av en mitokondriepåverkan, sekundärt till behandling med nucleosidanaloger. Metabol påverkan med lätt laktasidos, sannolikt även myopati. November 02 fortfarande utan medicin, CD4-tal 276 och 23.000 HIV-RNA kopior. Frågan är nu vad man skall fortsätta HIV behandlingen med. Förslag: Fortsätt kontrollera patienten utan behandling. Om behandling måste insättas, troligen undvika nucleosidanaloger. Vid diskussionen framgick också att höga laktatvärden inte behöver betyda att det föreligger laktacidos. På Huddinge sjukhus har man också tagit fram en ny metod att mäta mitokondrie- DNA i förhållande till totalt DNA för att beräkna mitokondriepåverkan. Fall 8: Homosexuell man född 51. HIV-diagnostiserad 85. Var med i Immunovir och Vaccinstudien. Från 91 insatt på Retrovir. 95 tillägg av Videx. 96 insatt på HAART p g a stigande virusnivåer. Står nu sedan 99 Combivir och Nelfinavir. CD4-tal mellan 300-400. Vid några tillfällen varit nere under 50 i virustal, men senaste året legat omkring 5.000. I november 02 >100.000 HIV-RNA. En resistensbestämning visar märkligt nog ingen resistens mot något preparat alls och misstanke föreligger om att patienten inte tar alla sina medel. Kollegerna föreslog ny resistensbestämning med serumkoncentration av de preparat som patienten ordinerats. Fall 9: Kvinna född 67, från Somalia. Kom till Sverige 96. Hade då haft 5 graviditeter bakom sig, varav 1 missfall. 96 gift sig med känt HIV-positiv man i Sverige och 97 visar det sig att även hon är HIV-positiv efter att tidigare varit HIV-negativ. 97 insatt på Retrovir p g a graviditet. Nedkom med frisk barn. 98, -99 gravid i 3 omgångar, men resulterade i missfall alla 3 gångerna. 2001 ånyo gravid, insatt då på Zerit, Epivir och Viracept. Viracept bytt till Viramune p g a illamående och kräkningar. 2 månader innan förlossning får hon feber, frossa, illamående och kräkningar, ikterus samt utslag. Viramune utsattes på misstanke om biverkningar. Leverproverna normaliseras, utslagen försvinner. Fram till förlossningen Zerit, Epivir och Videx. September 01 sectio och frisk gosse. Hade vid förlossningen 3400 kopior. Återbesök 1 månad efter förlossningen fortsatt medicinering med Zerit, Epivir och Videx. 1 år senare, för 1 månad sedan alltså, åter gravid. Uppger att hon tagit sin medicin, men har CD4-tal 180 och över 100.000 HIV-RNA. Hennes make, som också är positiv och 6(9)

stått på HAART, gör att misstanke finns att man har blandat tabletter mellan sig och tagit icke ordinerade dosering. Ansvarig doktor har stora problem med denna patient. Ringer återbud till bokade tider, vill inte ha tolk och vill inte ha stora tabletter. Är nu gravid igen, förmodligen för tionde gången. I auditoriet diskussion om hur man skall ställa sig till sådana här patienter som blir gravida med täta mellanrum. Många ifrågasatte om det var att rekommendera flera barn, men patienten från Somalia har ju en helt annan kultur, där det gäller att ha så många barn som möjligt. Det framkommer också att det finns viss risk att ta Zerit och Videx under graviditet eftersom det kan framkalla laktacidos. Det gick ju bra förra graviditeten hos denna patient. Några direkta råd i detta fall kom inte från någon i audiotoriet. Möjligen kan man ge Stocrin i slutet av graviditeten och ge barnet trippelbehandling efter förlossningen. Fall 10: Man, 38 år. HIV-positiv 87. 96 CD4-tal 140. Insatt på AZT och Videx. CD4-tal stiger till mellan 500-700 och VL mellan 1.000-10.000. Patienten mår utmärkt. Maj 02 behandlingsuppehåll, CD4-tal 500 och VL 15.000. I oktober trött, feber och svettningar. 98.000 VL och 300 CD4-tal. Ställs återigen på enbart Retrovir och Videx och efter en månad säger sig patienten må som en prins. CD4-talen ökat till 500 och VL har sjunkit till 1.700. Fallet illustrerar dilemmat vad patienten vill åstadkomma och vad doktorn vill åstadkomma. Här får patienten bara dubbelbehandling och mår bra på det, medan doktorn naturligtvis vill ge trippelbehandling och få ner VL i botten. Men på sikt blir man nog tvungen att lägga till ytterligare medel. Primär HIV-infektion Stefan Lindbäck från Huddinge talade om primär HIV-infektion. Mellan 5-7 st hittar man per år i Sverige fortfarande. Han ansåg att prognosen av HIV-sjukdomen bestäms redan de första veckorna. Endast små studier finns att tillgå för att se effekten av behandling av primär HIV-infektion. Studierna visar tydliga kortsiktiga fördelar, snabbt icke mätbara HIV-RNAnivåer, bevarade CD4-celler, minskad immunaktivering. Men flertalet av dessa fördelar kan även uppnås om behandlingen startar när patientens CD4-tal sjunkit till omkring 200-300. Det finns flera argument för en behandling av PHI. Möjligen förkortas sjukdomstiden. Det föreligger en homogen viruspopulation med mindre risk för resistensutveckling, låg viremi ger minskad smittsamhet och man undviker initial immunskada. HAART vid PHI bevarar den HIV-specifika CD4-medierade immunförsvaret. Argument som talar emot behandling av PHI är ökad läkemedelsexponering och därmed ökad risk för biverkningar och högre kostnad. Hur blir följsamheten vid akut insatt behandling? Och behandling kan också maskera en spontant låg set-point. Ett försök att få svar på vad som är bäst att göra är den så kallade Queststudien som man räknar med att kunna rapportera i februari 03. Där ingår cirka 120 patienter som får AZT, 3TC och Abacavir + Amprenavir. Dessutom randomiseras patienterna efter ett år till vaccination med Rimune, Alvac eller placebo. Efter ytterligare 6 månader avslutas både vaccination och HAART. Och detta får vi alltså resultat om under våren 03. Prognostiska markörer visar att hög ålder ger sämre prognos av HIV-sjukdomen. Frågan är om smittvägarna spelar någon roll. En studie på Huddinge sjukhus, med en uppföljning på 7 år visar att homosexuella män hade sämre prognos än intravenösa missbrukare. Efter 7 år hade 51 % homosexuella dött i AIDS, medan bara 15 % intravenösa missbrukare hade dött. I studien ingick 63 homosexuella män och 125 intravenösa missbrukare. Det är också låg dödlighet hos blödarsjuka. När det gäller symptomgivande PHI så förefaller prognosen sämre vid symptom än hos patienter med asymptomatisk primär infektion. På Huddinge har man följt 48 homosexuella män i medel 7,2 år. 19 st hade asymptomatisk PHI och 29 st symptomatisk. Av de med symptom hade 53 % dött i AIDS, men bara 7 % av dem som hade symptomfri PHI. Liknande studie finns rapporterade från andra håll, men alla har inte samma resultat. Bl a ser man inte den skillnaden i Eurosida. Stefan Lindbäck föreslog att behandling 7(9)

av PHI skulle vara kraftfull eftersom det är hög virusnivå. Det skulle också föreligga god penetration till CNS. Och hans förslag var att ge Combivir tillsammans med Kaletra. Men uppmärksammade också att en del PHI-symptom liknade läkemedelsbiverkningar, t ex illamående vid AZT, diarré av Nelfinavir, utslag av Viramune och Efavirenz och även CNSbiverkningar av Efavirenz. Alla dessa symptom kan ju också vara symptom på primär HIVinfektion. Hur sent efter symptomdebut kan man då ge behandling? I Norstop-studien var ju medeltiden 65 dagar, 1-7 månader. Virämin nådde sin topp redan efter 7 dagar och set-pointen kommer efter cirka 4-6 månader. Så något säkert svar på när man skall sätta in behandlingen finns inte. Och hur länge den skall pågå det är också oklart, men troligen 1-1 ½ år. Efter utsättning riskerar man dock att få samma symptom som vid primär HIV-infektion. Han ansåg att om behandlingen skall avslutas ska man göra det inom ramen för studie och man bör ha andra åtgärder att ta till om man avbryter behandlingen. Därför bör man fortsätta att behandla tills ytterligare resultat från t ex Queststudien föreligger. Om det är meningsfullt att göra någon slags STI eller vaccination. Argumentena för och emot är hittills allt för teoretiska för att kunna ge något bra svar på frågan om när man skall sätta ut behandlingen. HIV och immunologi Jan Andersson från Huddinge pratade sedan omkring HIV och immunologi. Återigen ett föredrag som undertecknades hjärna inte räckte till för att helt återge på ett bra sätt. Men lite grann fastnade ändå i min skalle. Som tröst kan väl sägas att även Jan Andersson tyckte att det här är ett skitsvårt ämne. Men i alla fall så finns P 24-antigenet rikligt i lymfoid vävnad, mellan 1-5 % av alla celler är HIV-DNA positiva och mest infekterade celler finns i början av HIV-infektionen i samband med primära infektionen och i slutet när det börjar gå ut för. T- cellsvaret är viktigt för att kontrollera HIV-infektionen. Inte neutraliserande antikroppar, eftersom de knappast finns. Den HIV-specifika immuniteten är mest beroende på CD8- cellerna som har en suppressiv verkan. Man kallar dem för våra vänner, de bildar cytokiner som t ex interferonerna. De har lyciner som dödar cellerna, t ex perforin. Perforin har stor betydelse för CTL, det är lågt hos HIV-infekterade. Long-term-survival har bättre perforinexpedition än andra med HIV. Till detta tillkommer ett flertal olika immunstimulerande faktorer. När det gäller immunterapin så har man testat Interferon Alfa som visar sig ha en bra anti-hiv effekt. IL 2 ökar T4-cellerna och en del terapeutiska vaccin håller på att tas fram. Ett av de mest lovande är MSD-vaccin, en plasmid av HIV-DNA + adenovirus. Jan menar att för framtiden gäller att skaffa 1. Ny HIV-specifik immunitet. 2. HIV-immunicering med co-stimulatoriska molekyler, DNA-vacciner eller andra terapeutiska vacciner. 3. HIV-DNA innehållande apoptotiska kroppar, i form av horisontal DNAöverföring. 4. Återskapande av normalt upptag i APC av apoptotiska celler och NEFneutraliserande antikroppar, peptidimmunicering. Frank Verbeeck från Bristol-Myers Squibb informerade sedan om vad som fanns i BMSpipeline. Man hade mest siktat in sig på once-a-day -behandling, där då närmast ligger Zerit i engångsbehandling. Det nya Atazanavir, som tidigare beskrivits, är också en behandling 1 gång per dag. En ny behandling mot hepatit B i form av medlet Entacavir, som också lär ha effekt på Epivirresistenta hepatit B-stammar. I pipeline ligger också HIV-entry drugs och nya NNRTI. Den nya Zerittabletten har något lägre C-max, men en längre halveringstid och möjligen ger detta färre biverkningar. Beträffande Atazanavir, BMS nya proteashämmare som också ges 1 gång per dag, ger ju lägre lipidvärden än andra, men däremot ökat bilirubinvärde. Oklart vad detta betyder. Det finns 3 studier på naiva patienter och en studie på erfarna. Preparatet finns tillgängligt inom Early access-program. Anses vara minst lika bra som Nelfinavir. I någon studie visade det sig att resistenta Atazanavirstammar blev mer känsliga 8(9)

för andra proteashämmare. Detta är visat in vitro och vad det betyder in vivo är osäkert. När man jämförde Atazanavir med Kaletra visade det sig att Atazanavir inte sänker virus lika snabbt som Kaletra. BMS har alltså 2 nya HIV-Entry-inhibitor på gång. De första detaljerna kommer att rapporteras under våren. Man har också en attachement inhibitor, som fortfarande är i fas 1- prövning. Fallbeskrivningar forts: Fall 11: Från Norge beskrevs ett unikt fall av HIV 1, subtyp K vilket är mycket sällsynt. Det var en kvinna från Ghana som hade denna subtyp. Fall 12: En kvinna född 72, från Uganda. Kom till Sverige 00. Vägde bara 50 kg, sökte för feber i november 01. Inga CD4-celler och i BAL och LP finner man kryptokockantigen. Behandlas för kryptokokos med Flukonazol en vecka, därefter Ancotil + Amfotericin B. Gick hem efter en månads behandling på sjukhus med Diflucan i december 00. Fick också Combivir, Crixivan och Norvir. Återkom i juni 01 efter 2 månaders besök i Ghana med körtlar, men perfekt HIV-behandling och hade också tagit sitt Diflucan. På misstanke om tuberkulos, trots negativ odling, behandlas hon med antituberkulostatika. Återkom i september försämrad, CD4-tal 200, HIV-RNA <50. CT-buk visar flera abscesser och vid punktion finner man återigen kryptokocker, alltså en generaliserad kryptokokos trots CD4-tal på 200. I diskussion efteråt rekommenderas livslång Diflucanbehandling. Man uppfattar det här som att patientens specifika kryptokockförsvar var utslaget. Ett liknande fall hade man haft i Huddinge en svår herpesinfektion trots CD4-tal på 400. Fall 13: Man, född 71, sambo med HIV-positiv man. Söker i maj månad på infektionskliniken p g a feber, ont i halsen och frossa. I april var patienten negativ, nu i maj så är han alltså HIV-positiv med >100.000 kopior. Ställs på Kaletra och Combivir. CD4-tal 590. 2 månader efter insatt behandling <50 viruskopior och över 1.000 CD4-tal. Här uppkom diskussion kring fortsatt behandling av primär HIV, men det hade vi fått svar på via Stefan Lindbäcks föredrag. Patientens sambo, troligen smittad för 2 år sedan, stod inte på någon behandling när han smittade ner sin sambo. Återigen givande 2 dagar i Kalmar för 10:e gången. Det mest givande av dessa möten är ju blandningen av föredrag av aktuella ämnen samt diskussionerna kring olika fall från hela Sverige och Norge. Vi ser därför fram emot nästa möte som planeras till september och denna gång i Bergen. Vid pennan Thomas Linglöf Infektionskliniken Akademiska sjukhuset Uppsala 9(9)