Genotyp, fenotyp, endotyp astmabehandlingen SAMMANFATTNING Astmasjukdomen bör betraktas som ett syndrom där flera olika faktorer så som arv, ålder, komorbiditet, livsstil och omgivningsfaktorer styr det kliniska uttrycket och definierar behandlingsbehovet. Som behandlande läkare skall man inte bara ta ställning till svårighetsgrad eller grad av kontroll, utan också patientprofil och patientpreferens såväl som typ av inflammation (endotyp). Faktorer som rökning, obesitas, aspirinintolerans och idrottsutövning kan påverka den inflammatoriska profilen och val av behandling. Systemiska aspekter bör också vägas in där komorbiditet bör kontrolleras för att man skall kunna uppnå maximal astmakontroll. Vidare kan en av flera förklaringar till dålig effekt av insatt behandling vara en persisterande okontrollerad inflammation i de perifera små luftvägarna. För att kunna fastställa vilken behandling som är mest lämplig i det enskilda fallet, krävs en noggrann kartläggning av olika faktorer som kan ha betydelse. För att fastställa klinisk fenotyp behövs diagnostik, inflammometri samt samverkan där patienten står i centrum. Leif Bjermer, Professor, Överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes Universitetssjukhus, Lund LEIF BJERMER Astma är inte en sjukdom utan snarare ett syndrom där många faktorer avgör vilken strategi som skall väljas för behandling. Utvecklingen har gått från en relativt enkel behandlingsstrategi med ett eller flera val av bronkodilaterare samt några val av inhalationskortison till dagens stora repertoar att välja mellan. I takt med att vi fått allt flera inhalerade substanser må vi förhålla oss till ett ökat utbud av inhalatorer där prestanda och användarvänlighet skall matcha den enskilde patientens förmåga och behov. Trots det ökande behandlingsutbudet är behandlingsresultaten inte upplyftande. Knappt 50% av våra patienter uppnår acceptabel behandlingskontroll, trots vårt moderna och varierande utbud (1). En av anledningarna kan vara en dålig matchning mellan val av behandling och patientens behov, d v s typ av behandling skall passa typ av patient. Doktorn har förvandlats från en auktoritär förskrivare till en behandlingscoach där målet är att leda fram till att rätt behandling når till rätt patient, s.k personanpassad behandling. En annan faktor som under de senaste åren spelat och kommer att spela en allt större roll är kostnaden. Kostnaden måste hela tiden vägas mot förväntad nytta. Detta gäller inte minst de nya och dyra biologiska läkemedlen som riktar sig mot specifika immunologiska mekanismer som kan vara avgörande för några patienter och mindre betydelsefulla hos andra (FIGUR 1). FIGUR 1. Översikt över olika faktorer som påverkar den kliniska fenotypen. Allergi Intermittent/Perenn Komorbiditet Personlighet Atopi Astma Fenotyp Debut Barn/Vuxen Ålder ASA-intolerans kontaktadress: Leif Bjermer Lung-ochAllergikliniken Skånes Universitetssjukhus SE-22185 Lund leif.bjermer@med.lu.se Idrott Rökning Obesitas 10 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2015
typen avgör Personlighetsprofilen är en av många faktorer som påverkar behandlingsregimen vid en astmasjukdom. Studier har visat att patienter med en extrovert personlighet har en tendens att negligera sina symtom, och variera behandling efter behov, medan den neurotiska personlighetstypen uppskattar regelbunden behandling med individuellt anpassad och skriftlig behandlingsplan. FOTO: COLOURBOX.COM Genotyp och disposition Atopi definierad som evident IgEmedierad sensibilisering förekommer hos ca 1/3 del av befolkningen. Förekomsten av atopi lägger grunden för utvecklandet av allergisk astma. Att ha atopi och astma är dock inte det samma som att ha en allergisk astma. Hos en del astmatiker kan man påvisa allergisk sensibilisering som specifik IgE eller pricktest, medan det saknas en koppling mellan exponering och kliniska symtom, d v s klinisk allergi. Man bör således skilja mellan allergisk astma och att vara atopiker och att samtidigt ha astma. Här kan typen av allergi ha betydelse för sjukdomens svårighetsgrad där förekomst av multipel sensibilisering, framförallt mot perenna allergen är associerat till en mer aktiv astma med större svårighetsgrad (2). Ett exempel på mild allergisk astma kan vara hen med pollenallergi som enbart känner av astmasymtom i samband med ansträngning utomhus när det är mycket pollen i luften. I andra ändan av skalan finns patienten med svår allergisk astma, sensibiliserad mot pälsdjur och eller/mögel. Patienter med atopi och astma har som regel en TH2 driven astma där mängden kväveoxid i utandningsluften (FeNO), samt mängd eosinofila granulocyter i blod och sputum korrelerar till grad av aktivitet (2, 3). På senare år har det identifierats ett antal gener associerade till fenotyp och prognos och starka förhoppningar har knutits till begreppet farmakogenetik, där målet är att få fram genetiska markörer som predikterar respons till viss typ av behandling. Det har dock hittills varit svårt att replikera starka associationer funna i en population till en annan, vilket visar på en komplex bild med samverkan mellan flera olika gener och miljö (4). Ålder debut Astma hos barn är oftast kopplad till atopi där samverkan mellan virusinfektioner (virusbronkioliter) samt allergisk sensibilisering spelar stor roll. En del «växer från sin astma» medan andra utvecklar en kronisk astma som de bär med sig resten av livet. Multipla virusbronkioliter kombinerat med multipel sensibilisering mot luftburna allergen är faktorer som predikterar persisterande astma också efter puberteten medan de som enbart har virusbronkioliter utan atopi, som regel blir av med sina besvär i tidiga tonår (5). I en studie av Illi och medarbetare fann man en successiv ökning av antal barn som utvecklade kronisk «wheeze» från 3 år upp till 8 års ålder. De med allergisk sensibilisering hade fortsatta symtom under puberteten medan de som enbart haft «wheeze» utan sam- A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2015 11
Prevalens (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Atopisk (n=94) Icke-atopisk (n=59) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Ålder FIGUR 2. Förekomst av astma hos barn ökar med stigande ålder med en topp kring 6 7 års ålder. De med konstaterad allergisk sensibilisering (atopiker) fortsätter med astmasymtom även under puberteten medan de som enbart haft virusinducerade bronkioliter utan allergisk sensibilisering, växer ur sin sjukdom. MODIFIERADE EFTER REFERENS (6) tidig atopi blev av med sina symtom (6) (FIGUR 2). Astma som debuterar i vuxen ålder är också den oftast kopplad till virusinfektion, men där spelar atopi mindre roll. Sent debuterande astma drabbar oftare kvinnor än män och är relaterad till en mer svårbehandlad astma, där en del fall kan förklaras av potentiellt påverkbara miljöfaktorer, t ex yrkesrelaterad astma (7). Åldern har också betydelse, inte bara avseende när sjukdomen debuterar, utan den har också betydelse för val av behandling. Med stigande ålder följer risken att drabbas av fler sjukdomar vilket i sig medför ett stigande antal preparat på medicinlistan. Risken ökar för interaktioner mellan olika preparat, samtidigt som en ökad komplexitet i behandlingen reducerar följsamhet till behandlingen. Många äldre har koordinationssvårigheter eller svårigheter att öppna blisterförpackningar, något man bör tänka på extra noga vid val av inhalator. En enkel pulverinhalator eller spray med spacer kan här vara att föredra. Komorbiditet och personlighet Med komorbiditet menas ett sjukdomstillstånd som ofta förekommer samtidigt och där det finns en gemensam nämnare, antingen en gemensam etiologi eller där det ena tillståndet uppstår delvis till följd av det andra. I en studie av ten- Brinke fann man ett antal komorbida tillstånd som var associerade till utvecklandet av svårare astma, däribland Gastroesofagal reflux (GERD), obstruktiv sömnapné, Rinosinusit samt psykologisk dysfunktion (8). Rinit och/eller rinosinusit förekommer hos merparten av astmatiker och det finns en stark koppling mellan rinitens svårighetsgrad och risken att drabbas av okontrollerad astma (9). Det är också visat att behandling av samtidigt förekommande rinit är en förutsättning för att man skall kunna uppnå astmakontroll (10). I samarbete med Astma- och Allergiförbundet har det nyligen utarbetats en bok som belyser hur man på bästa sätt skall behandla dessa två nästan alltid samtidigt förekommande tillstånd, RinitAstma (http://allergiforskning.se/material/). Psykologiska faktorer spelar också stor roll, både avseende följsamhet till behandling och till upplevelsen av sjukdomen, d v s dess effekt på livskvalitet. Ångest och depression förekommer oftare hos patienter med astma. med ökande förekomst relaterad till en ökad svårighetsgrad (11). Depression och ångest bidrar till försämrad livskvalitet, men är också kopplad till ökat bruk av droger inklusive alkohol och tobak, faktorer som i sig interfererar med behandlingen. Personlighetsprofilen är också avgörande för sjukdomsuppfattning och följsamhet. I en studie av Malin Axelsson och medarbetare karakteriserades patienterna utifrån fem huvudkarakteristika («Big five»). Patienter med stort inslag av neurotisk personlighetstyp rapporterade mycket astmasymtom men var noggranna med att följa behandlingsinstruktionerna. Patienter med en mer extrovert personlighet hade till skillnad från den mer neurotiske personligheten en tendens att negligera sina symtom, hoppade oftare över doser och hade inga problem med att variera behandling efter behov (12). Behandlingsstrategin blir här helt olik. Medan den neurotiska personlighetstypen uppskattar regelbunden behandling med individuellt anpassad, gärna skriftlig, behandlingsplan, kan den extroverte personlighetstypen med fördel behandlas mer variabelt, t ex regelbunden underhållsbehandling plus mer vid behov. Endotyper Rökning Att rökare med astma svarar sämre på inhalationsbehandling är känt sedan länge. I en holländsk studie fann man att enbart icke-rökare med astma blev signifikant förbättrade både avseende lungfunktion samt bronkiell reaktivitet, medan effekten hos rökande astmatiker inte skilde sig från de som enbart fick beta-2 agonistbehandling och placebo (13). Dessa resultat har konfirmerats i flera senare studier där rökande astmatiker har en negligerbar respons både avseende symtomkontroll, hyperreaktivitet samt effekt på lungfunktion jämfört matchade icke-rökande patienter (14). Teoretiskt kan den tobaksinducerade steroidresistensen förklaras av att tobaksröken minskar histonacetylering intracellulärt, vilket i sin tur leder till en uppreglering av IL8, TNF samt MMP-9, samtliga associerade till en neutrofilt dominerad inflammation (15). Rökaren ändrar 12 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2015
således sin inflammatoriska profil (endotyp) till att bli viktad mer åt TH1. Obesitas Ett annat tillstånd med en annan inflammatorisk profil är patienter med obesitas. Uttalad övervikt utgör dels ett mekaniskt problem där bukfett och upptryckt diafragma leder till alveolär hyperventilation och minskad funktionell residualkapacitet. Fettvävnaden i sig bidrar också immunologiskt, genom en ökad utsöndring av leptin samtidigt som mängden adiponeptin är relativt mindre än för normalviktiga(16). Denna obalans styr immunsystemet bort från en steroidkänslig till mer resistent profil. Både rökning och övervikt leder således till en inflammatorisk profil med sämre svar på inhalationssteroider. Intressant är att man kan notera att båda tillstånden är associerade till en relativ ökning av leukotriener där en del svarar bättre på antileukotrienbehandling än på inhalationssteroider (10, 17). Aspirinintolerans Aspirinintolerans (ASAA) är ett annat exempel på specifik endotyp. Patienter med ASAA har oftast en svårbehandlad astma med samtidig svår rinosinusit. ASAA förekommer oftare hos kvinnor, nasala polyper samt kraftigt nedsatt luktsinne är vanligt förekommande. Tecken på eosinofil inflammation är vanligt förekommande medan de flesta har en icke-allergisk profil. Antileukotrienbehandling kan ibland vara av värde även om det är svårt att förutsäga respons i det enskilda fallet. Desensibilisering mot ASAA kan leda till förbättrad astmakontroll och minskade nasala symtom (18, 19). FIGUR 3. FeNO mätt enligt standardteknik (50ml/s), svarar prompt på insatt inhalationskortisonbehandling under fyra veckor. I kontrast är responsen avseende alveolärt NO mer variabel. Enbart de patienter där man uppnår acceptabel klinisk kontroll normaliseras avseende nivå av CalvNO. Modifierad efter (24). Idrott Idrottsutövning, framför allt uthållighetsidrott av typen längdskidåkning, cykling och maratonlöpning är samtliga associerade till en ökad risk för astmautveckling. Kronisk hyperventilation med osmotisk stress av respiratoriskt epitel kan leda till förändringar i luftvägsepitel som i sin tur bidrar till utvecklingen. En annan sport som är associerad till ökad risk för astmautveckling är simning, där exponering för kloraminer påverkar slemhinneepitel och leder till en störd membranbarriär. Den inflammatoriska profilen varierar beroende på typ av idrottslig aktivitet. Maratonlöpare, som i sin idrottsutövning vår och sommartid får i sig en stor del pollen, har en ökad risk att utveckla allergisk astma. Detta till skillnad från t ex skidåkare, där förekomsten av allergisk sensibilisering är mycket låg. Hos simmare är förekomsten av allergisk sensibilisering i nivå med normalbefolkningen. Försök till karakterisering av endotyp hos skidåkare som utvecklat astma visar på en bild med få eosinofila granulocyter med inslag av neutrofil. FeNO är normal och inhalationssteroider påverkar ej tillståndet (20). En tre månaders behandling med Budesonide gav ingen effekt på symtom eller luftvägsreaktivitet. Däremot såg man en klar förbättring när träningsintensiteten reducerades (21). Samma sak har noterats hos simmare med minskad inflammatorisk aktivitet hos de som slutar simma (22). Astma med fokus på de perifera små luftvägarna En av flera förklaringar till dålig effekt av insatt behandling kan vara en persisterande okontrollerad inflammation i de perifera små luftvägarna. Dysfunktion i de perifera luftvägarna är associerad med en ökad risk för astmaexacerbationer, i ett kortare perspektiv uttryckt som övergående försämring nattetid, s.k. nattlig astma, i det längre perspektivet uttryckt som svårare astmaexacerbationer med symtom som sträcker sig över flera dagar. Sjuklighet i de små luftvägarna ökar risken för ansträngningsrelaterade symtom, antingen som ansträngningsinducerad bronkialobstruktion eller som ansträngningsinducerad dynamisk hyperinflation (23). Fraktionerad NO-mätning med beräknande av alveolär NO (CalvNO) kan ge värdefull information. I en studie av van Muylem uppnådde enbart de patienter som också erhållit en normalisering av CalvNO klinisk kontroll efter insatt behandling av inhalerat Flutikasone i hög dos (24) (FIGUR 3). I en studie av Berry fann man att de patienter som hade en okontrollerad astma trots behandling av inhalationskortison (ICS) i hög dos, hade förhöjt CalvNO. Medan ökning av ICS inte hade någon effekt uppnåddes symtomkontroll samt reduktion av CalvNO när patienterna behandlades med perorala steroider (25). För att kontrollera inflammationen i de perifera luftvägarna kan behandling med ultrafinpartikulär kortison vara ett alternativ (23). Slutsats Astmasjukdomen bör betraktas som ett syndrom där flera olika faktorer styr det kliniska uttrycket och definierar behandlingsbehovet. Dagens behandlingsrekommendationer, t ex GINA guidelines, baserar sig A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2015 13
på en relativt enkel föreställning om astma uppdelad i olika svårighetsgrader. Som behandlande läkare har du inte bara att ta ställning till svårighetsgrad eller grad av kontroll. Patientprofil och patientpreferens, såväl som typ av inflammation (endotyp) bör vägas in i bedömningen. Systemiska aspekter bör också vägas in, där komorbiditet bör kontrolleras för att man skall kunna uppnå maximal astmakontroll. För att kunna fastställa vilken behandling som är mest lämplig i det enskilda fallet krävs en noggrann kartläggning av olika faktorer som kan ha betydelse. För att fastställa klinisk fenotyp behövs diagnostik, inflammometri samt samverkan där patienten står i centrum. REFERENSER 1. Olaguibel JM et al. Measurement of asthma control according to Global Initiative for Asthma guidelines: a comparison with the Asthma Control Questionnaire. Respir Res, 2012. 13: p. 50. 2. Craig TJ. Aeroallergen sensitization in asthma: prevalence and correlation with severity. Allergy Asthma Proc 2010;. 31(2): 96 102. 3. Just J et al. What lessons can be learned about asthma phenotypes in children from cohort studies? Pediatr Allergy Immunol 2015. 4. Meyers DA et al., Asthma genetics and personalised medicine. Lancet Respir Med 2014; 2(5): 405 15. 5. Holt PG, Sly PD. Interaction between adaptive and innate immune pathways in the pathogenesis of atopic asthma: operation of a lung/bone marrow axis. Chest 2011; 139(5): 1165 71. 6. Illi S et al. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Lancet 2006; 368(9537): 763 70. 7. Tan DJ et al. Age-of-asthma onset as a determinant of different asthma phenotypes in adults: a systematic review and meta-analysis of the literature. Expert Rev Respir Med 2015; 9(1): 109 23. 8. ten Brinke, A., et al., Risk factors of frequent exacerbations in difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2005; 26(5): 812 8. 9. Ponte EV et al. Lack of control of severe asthma is associated with co-existence of moderate-to-severe rhinitis. Allergy 2008; 63(5): 564 9. 10. Crystal-Peters J et al. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (1): 57 62. 11. Strine TW et al. Depression and anxiety in the United States: findings from the 2006 Behavioral Risk Factor Surveillance System. Psychiatr Serv 2008; 59(12): 1383 90. 12. Axelsson M et al. The influence of personality traits on reported adherence to medication in individuals with chronic disease: an epidemiological study in West Sweden. PLoS One 2011; 6(3): p. e18241. 13. Kerstjens HA et al. Airways hyperresponsiveness, bronchodilator response, allergy and smoking predict improvement in FEV1 during long-term inhaled corticosteroid treatment. Dutch CNSLD Study Group. Eur Respir J 1993; 6(6): 868 76. 14. Chalmers GW et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002; 57(3): 226 30. 15. Barnes PJ. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 120(2 3): 76 85. 16. Ather JL, Poynter ME, Dixon AE. Immunological characteristics and management considerations in obese patients with asthma. Expert Rev Clin Immunol; 2015: 1 11. 17. Price D et al. Effect of montelukast for treatment of asthma in cigarette smokers. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(3): 763 71. 18. Eriksson J. Aspirin-intolerant asthma in the population: prevalence and important determinants. Clin Exp Allergy 2015; 45(1):211 9. 19. Klimek L, Pfaar O. Aspirin intolerance: does desensitization alter the course of the disease? Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29(4): 669 75. 20. Sue-Chu M et al. Bronchoscopy and bronchoalveolar lavage findings in cross-country skiers with and without «ski asthma». Eur Respir J 1999; 13(3): 626 32. 21. Sue-Chu M et al., Placebo-controlled study of inhaled budesonide on indices of airway inflammation in bronchoalveolar lavage fluid and bronchial biopsies in cross-country skiers. Respiration 2000; 67(4): 417 25. 22. Helenius I et al. Effect of continuing or finishing high-level sports on airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness, and asthma: a 5 year prospective follow-up study of 42 highly trained swimmers. J Allergy Clin Immunol 2002; 109(6): 962 8. 23. Bjermer L. The role of small airway disease in asthma. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1): 23 30. 24. Van Muylem A, Kerckx Y, Michils A. Acinar effect of inhaled steroids evidenced by exhaled nitric oxide. J Allergy Clin Immunol, 2010; 126(4): 730 735 e2. 25. Berry M et al. Alveolar nitric oxide in adults with asthma: evidence of distal lung inflammation in refractory asthma. Eur Respir J 2005; 25(6): 986 91.