Immunmodulerande läkemedel Sammanställt av LUPP, läkemedelsupplysningen i Västra regionen (lupp@vgregion.se) i samarbete med TG reumatologi I. OBSERVERAD EFFEKT, mekanism ej helt klarlagd (mindre påverkan) er er DNA Enzymaktivitet DNA Serotoninantagonist Histaminantagonist Hämmar prostaglandinsyntes Neutrofiler Eusonfiler IL-1 DNA SUBSTANS/PREPARAT PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET azatioprin (Imurel) L014AX01 cyklofosfamid (Sendoxan) L01AA01 hydroxiklorokin (Plaquenil) P01BA02 klorambucil (Leukuran) L01AA01 Den exakta verkningsmekanismen är icke klarlagd. Nedanstående text baserar sig på vad som finns beskrivet i litteraturen1 1-4. Hämmar T- mer än saktivitet. Hämmar metabolism av purin vilket kan leda till hämmad syntes av DNA och RNA. Integrerar med nukloidsyra resulterande i nedbrytning av kromosomer, dysfunktion av nukloidsyror eller syntes av felaktiga proteiner och kan därigenom hämma flera av lymfocyternas funktion. Hämmar cellmedierad hypersensitivitetsreaktion och orsakar förändringar antikroppsproduktionen genom att cellproliferationen hämmas i immunförsvarets induktionsfas. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 5-6. Inaktiv tills den metaboliseras i levern till akrolein och fosforamidsenapsgas och kan därför ges peroralt utan att mag-tarmkanalen skadas. Interfererar genom DNA-DNA interstand och DNA-protein crosslinking. Orsakar lymfopeni (B- och er). Hämmande effekt av/hämning av B-lymfocytaktivitet. Påverkar delar av ers funktioner och kan utöva hämning/hämmade effekt på dess aktivitet. Ökar immunsystemets respons genom att hämma T-supressorceller. I lägre doser har minskad sekretion av immunoglobulin beskrivits. Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 6-7. Interagerar med sulfhydrylgrupper, modulering av enzymaktiviteter (fosfolipas, NADH-cytokrom C reduktas, kolinestras, proteas, hydrolas), binder till DNA, stabilisering av lysosomala membraner, hämning av prostaglandinsyntes, interfererar med monocyternas Il-1 produktion samt ökar ph i intracellulära sura vesikler. Hindrar migration av neutrofiler och eosinofiler. Antagonist till serotonin, histamin. Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 6,8. Derivat av senapsgas och fungerar som bifunktionell alkylerare. Interfererar genom DNA-DNA interstrand crosslinking och DNA-protein crosslinking. Detta leder till störning av DNA-replikation, RNA- och nukloitid transkription. UPPDAT ÅR
Serotoninantagonist Histaminantagonist Hämmar Prostaglandinsyntes Ackumulation i celler IL-1 Histamin COX-2 Histamin Cytokiner Replikation TNF Celladhesion klorokinfosfat (Klorokinfosfat Recip) P01BA01 leflunomid (Arava) L04AA13 metotrexat (Ebetrex) (Methotrexate) L01BA01 natriumaurotiomalat (Myocrisin) M01CB01 Vekningsmekanismen är inte klarlagd, nedan följer vad som är beskrivet i litteraturen 6,9. Ackumuleras i cellernas lysosomala strukturer, (t.ex. i lymfocyter, makrofager, fibroblaster, granulocyter) och utövar där effekter som kan modifera cellernas inflammationssvar. IL-1 frisättningen från monocyter/makrofager reduceras. Hämmar flera fagocytfunktioner inklusive frisättning av reaktiva syreprodukter. Reducera lymfocytära antigena svaret. Antagonist till serotonin och histamin samt hämmar prostaglandinsyntesen. Verkningsmekanismen är inte fullt klarlagd, nedan följer vad som finns beskrivet i litteraturen 4,6,10. Hämmar DHODH, ett enzym lokaliserat i mitokondrierna som har en nyckelfunktion i pyrimidinsyntesen. Undertryckt syntes av pyrimidin i T- och er interfererar med RNA och proteinsyntes samt hämmar cykelfasprogression från G1-fas. T- och ers aktiviteter störs och immunoglobulinproduktionen undertrycks. Förefaller reducera histaminutsöndring. Förefaller hämma cyklooxygenas-2 (COX-2). In vitro-studier har visat på minskad aktivitet, proliferation och aggregation av mononukleära celler. Verkningsmekanismen vid inflammatoriska sjukdomar är okänd och nedanstående text baserar sig på vad som finns beskrivet i litteraturen 6,11-13. Antiinflammatorisk effekt kan uppnås av hämning av folsyraberoende enzymet AICAR. Detta leder till ackumulation av AICA vilket hämmar adenosindeaminase och koncentrationen av adenosin ökar. Adenosin binder till A2- och A3-receptorer vilket hämmar lymfocytproliferation. Därför antas metotrexate selektivt hämma T- och ers replikation och aktivitet i låga doser. Ytterligare hämmas sekretion av IL-1, interferon-gamma, frisättning av histamin från basofiler, samt minskar neutrofilers kemotaxi. Verkningsmekanismen för guldsalt är inte klarlagd, nedanstående text baserar sig på vad som är beskrivet i litteraturen 3,6,14. Inhibition av enzymer och dess frisättning (proteaser, lysosomala enzymer), påverkan på kollagen och förändring av neutrofila och mononuklerära cellers funktion. In vitro har guldsalt visat sig hämma syntes av IL-2 och IL-2 receptorer vilket kan leda till hämmad T-lymfocyt aktivitet. Hämmad aktivitet av T-lymfocyter kan även orsakas av hämning av adenylyl cyklase. In vitro hämmas ers IGM produktion. sproliferation, IFN-gamma produktion samt CD98 och CD71. IL-2 IL-12 ratio angiogenes kemotaxi sulfasalazin (Salazopyrin/EN) A07EC01 Den specifika mekanismen är inte klarlagd, nedanstående text baserar sig på vad som finns beskrivet i litteraturen 4,6,11,15. Hämmning av /hämmande effekt på adhesionsmolekyler för monocyter & granulocyter. Hämmning av /hämmande effekt på sprofilation och saktivitet. Hämmning av /hämmande effekt på lipoxygenas. Hämmning av /hämmande effekt på leukotrinsyntesen vilket hämmar cyclooxygenas. Hämmning av /hämmande effekt av syntes av IL-1 och TNF. Hämmning av /hämmande effekt på NF-kB (transkriptionsfaktor).
talidomid (Thalidomid Celgene) L04AX02 Den antiinflammatoriska verkningsmekanismen är inte klarlagd och flera mekanismer har föreslagits 4,6,11-12. Nedan följer vad som finns beskrivet i litteraturen. Minskar selektivt nivån av TNF genom att accelerera degradation av TNF -mrna proteinets t½. Ökar mängden av IL-2 och interferongamma. Ökar NK-liknande aktivitet och hämmar IL-12 produktion. Hämmar/hämmande effekt på neutrofilers kemotaxi. Ändrar CD4/CD8 ratio. Reducerar nysyntes av IgM. Inducerar nedreglering av intergrinreceptorer och andra adhesionsproteiner. Hämmar/hämmande effekt på angiogenesen genom hämning av basic fibroblast growth faktor (bfgf). II STUDERAD MEKANISM MED EFFEKTER Hämmar T- cellsaktivering SUBSTANS/PREPARAT PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET abatacept (Orencia) L04AA24 adalimumab (Humira) Hämmar aktivering av er med CD28-uttryck genom selektiv hämning av co-stimulerande signal 16. Fullständig aktivering av er kräver två signaler, via antigen-presenterade celler, igenkännande av specifikt antigen genom receptor samt en co-stimulerande signal. En costimulerande bana omfattar bindningen av CD80 och CD 86-molekyler på de antigenpresenterade cellernas yta till CD28-receptorn på T-lymfocyterna. Abatarecept hämmar selektivt denna bana genom att binda till CD80 och CD86. Binder till TNF, (ej lymfotoxin), och hindrar TNF att binda till p55/p75 receptorer och därmed dess aktivitet 6,12,17. Interleukin-1 typ 1 receptor (IL-1R1) er L04AA17 anakinra (Kineret) L04AA14 belimumab (Benlysta) L04AA26 Binder kompetetivt till typ interleukin-1-receptorer av typ 1 (IL1RI) och hämmar därigenom IL-1α och β att binda till receptorn 6,12,18. IL-1 anses ha betydelse för nedbrytning av brosk vid RA. In vitro hämmar anakinra de reaktioner IL-1 ger upphov till inklusive induktion av synovialcellernas, fibroblasternas och kondrocyternas produktion av kväveoxid, prostaglandine 2 och/eller kollagenas. Monoklonal antikropp som binder specifikt till BLyS ( stimulerande protein) och hämmar överlevnaden av er samt minskar differentieringen av er till immunglobulinproducerande plasmaceller 29-30. 2012
Immunofiliner (cyklofilin, FKbindningssproteiner) B cell Lymfotoxin certolizumab (Cimzia) L04AB05 ciklosporin (Sandimmun) (Ciklosporin IVAX) L04AA01 etanrecept (Enbrel) Fab -fragment av en rekombinant humaniserad antikropp, som binder selektivt till TNFα (ej lymfotoxin) och neutraliserar aktiviteten 30-31. Saknar således Fc och in vitro-studier visar att certolizumab inte fixerar komplement eller inducerar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. Hämmar saktivering i första fasen (bla Il-2, Il-3, IL-4, TNF, interferon-gamma, growth faktor) 3,19. Binder till immunosuppressiva bindningsproteiner, immunofiliner (cyklofilin, FK-bindningsproteiner) vilka återfinns i alla cellulära rum och har betydelse i proteinregulationen. Cyklofilin-ciklosporin komplexet binder och hämmar kalcium-kalmodulin aktiverat fosfataskalcineurin. Kalcineurin är nödvändig för tidig lymfokintranskription och påföljande aktivering av er inklusive IL-2 och interferon-gamma, samt aktivering av er, inklusive IL-4 och CD40 ligand. Binder till fritt TNF och lymfotoxin och hämmar dess aktivitet men påverkar ej produktionen av TNF 6,12,17. 2012 Interleukin 1-beta Replikation Adhesion L04AA1 golimumab (Simponi) L04AB06 infliximab (Remicade) L04AA12 kanakinumab (Ilaris) L04AC08 mykofenolsyra (Cellcept) (Myfortic) L04AA06 Monoklonal antikropp som binder till fritt och membranbundet TNFα och hämmar aktiviteten 30,32. 2012 Binder till fritt och membranbundet TNF, (ej lymfotoxin) och hämmar TNF att binda till p55/p75 receptorer och därmed hämmas dess aktivitet 6,12,21. Är en human monoklonal antikropp som selektivt binder till interleukin 1-beta (IL 1-beta) 33-36. Därigenom hindras IL-1 beta att binda till IL-1 receptorer vilket leder till att IL-1 beta-inducerad genaktivering och produktion av inflammatoriska mediatorer förhindras. IL-1 beta är ( liksom TNFα) en av de främsta mediatorerna för feber och inflammation hos människa 36. Hämmar selektivt inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därigenom nysyntesen av guanosin-nukleotid 6,12,22. T- och B-lymfocyter kan ej använda alternativa syntesvägar vilket leder hämmad proliferation och bildning av adhesionsmolekyler (adhesionsmolekyler finns vanligtvis på aktiverade er). 2013 er rituximab (Mabtera) L01XC02 Är en monoklonal antikropp som binder antigenet CD20, ett protein lokaliserat på ytan av pre B- och mogna B-lymfocyter 6,23. CD20 reglerar aktivering av cellcykeln. In vitro binder fab-domänen till B-lymfocyten och Fc-domänen kan inrikta immunsystemets effektorsteg till att mediera slys. Rituximab associeras med frisättning av cytokiner speciellt TNF och IL-6.
er IL-6 er er IL-12 IL-23 anti-t-globulin (Thymoglobuline) (ATG-Fresenius) L04AA04 tocilizumab (RoActemra) L04AC07 ustekinumab (Stelara) L04AC05 T-lymfocyter avlägsnas från perifer cirkulation genom komplementberoende lys 6,24. Fortsatt minskning av er sker genom opsonisering. Thymoglobuline känner igen flera molekyler involverade i saktiveringen (CD2,CD3,CD4,CD8, CD11A, CD18,CD25, HLA-DR,HLA klass 1). In vitro, i lägre doser, aktiverar Thymoglobuline T-lymfocyterna och stimulerar dess proliferation (både CD4+ och CD8+ undergrupper) genom syntes av IL-2 och IFN-γ och CD25. Denna mitogena aktivitet involverar primärt CD2-aktivering. I högre doser hämmas cellens proliferativa svar på andra mitogener genom blockad av syntesen av IFN-γ och CD25 men utan minskning av IL-2. Är en monoklonal antikropp som binder specifikt till interleukin-6-receptorer (IL-6), både membranbundna och lösliga, och hämmar dess signalering 25-28. IL-6 är involverat i flertal fysiologiska processer som saktivering, induktion och syntes av akutfasproteiner i levern samt stimulering av hematopoes. Tillsammans med Il-4 & 5 har IL-6 en avgörande roll för ens tillväxt, proliferation och formation av plasmaceller och sekretion av antikroppar (immunglobulin) 26. Human monoklonal antikropp som binder specifikt till p40-subenheten som återfinns i cytokinerna IL-12 och IL-23 vilket därmed hämmar dessa cytokiners möjlighet att binda till respektive receptor 37-39. Bägge dess cytokiner produceras framförallt av fagocyterande och dendritiska celler där IL-12 och IL-23 bl. a. inducerar utveckling av TH1-celler respektive TH17- celler. Deras biologiska effekter tycks överlappa och samverka. Tillsammans med proteiner nedströms i signalkedjan har de bägge cytokinerna föreslagits vara viktiga komponenter i bl. a. patofysiologin för psoriasis. 2009 2009 2014 III ENDOGENT HORMON SUBSTANS PÅVERKAN PÅ IMMUNSYSTEMET prednisolon H02AB06 Multipla mekanismer är involverade i glukokortikoidernas suppression av immunsystemet 4. Det påverkar immunförsvaret bland annat genom makrofager, monocyter endotelceller basofiler, fibroblaster och lymfocyter. För detaljerad beskrivning hänvisas till relevant litteratur. 1. Imurel (azatioprin) SPC, Läkemedelsverket.[uppdaterad -02-16 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 2. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo, Eds. Harrison s online. Harrison s principles of internal medicine. 18th ed. McGraw-Hill. [cited 2011-10-10]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/ 3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 7th ed. Edinburgh: The Churchill Livingstone; 2012. 4. Brunton LL, editor. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2006 5. Sendoxan (cyklofosfamid) SPC, Läkemedelsverket.[uppdaterad -02-06 hämtad -11-15]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 6. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL and Isselbacher KJ, editors. Harrison s online. Harrison s principles of internal medicine. 16th ed. McGraw-Hill. [cited -09-24]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/ 7. Plaquenil (hydroxklorokin) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -01-11 hämtad -11-20]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 8. Leukeran (klorambucil) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad -05-23 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 9. Klorokinfosfat Recip (klorokinfosfat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2005-02-18 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se
10. Arava (leflunomid) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2006-07-06hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 11. Dollery ed. Therapeutic Drugs 2nd ed. United Kingdom:Harcourt Brace and Company Limited;1999 12. Drugdex[ hämtat -09-24] Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado. 13. Metotrexate Teva (metotrexat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2006-02-09hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 14. Myocrisin (natriumurotiomalat) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad -06-19 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 15. Salazopyrin (sulfasalazin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2006-05-22 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 16. Orencia (abatacept) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -05-21 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 17. Humira (adalimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -06-29 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 18. Kineret (anakinra) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -04-23 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 19. Sandimmun (ciklosporin) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad -08-21 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 20. Enbrel (etanrecept) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -09-28 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 21. Remicade (infliximab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -07-04 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 22. Cellcept (mykofenolatmofetil) SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad -10-03 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se 23. Mabtera (rituximab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad -09-03 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 24. Thymoglobuline (anti-t-globulin) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2005-02-11 hämtad -09-24]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 25. RoActemra (tocilizumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2009-01-16 hämtad 2009-07-16]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 26. Martindale[ hämtat 2009-07-16] Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado 27. Chapel H, Haeney M, Misbah S, Snowden N, Clinical Immunology 4th ed 1999 MPG Books United Kingdom 28. Guyton A, Hall J, Medical physiology 11 th ed, 2006 Elsevier Inc Philadelphia, Pennsylvania. Printed in China 29. Benlysta (belimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2011-07-13 hämtad 2012-02-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 30. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo, Eds. Harrison s online. Harrison s principles of internal medicine. 18th ed. McGraw-Hill. [2012-02-21]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/ 31. Benlysta (belimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2011-02-09 hämtad 2012-02-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 32. Simponi (golimumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2009-10-01 hämtad 2012-02-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 33. Ilaris (kanakinumab) SPC, Läkemedelsverket [uppdaterad 2013-02-18 hämtad 2013-10-14]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket 34. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo, Eds. Harrison s online. Harrison s principles of internal medicine. 19th ed. McGraw-Hill. [cited 2013-10-14]. Available from: http://harrisons.accessmedicine.com/ 35.MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado [hämtat 2013-10-14]. 36. Moll M, Kuemmerle-Deschner J.Inflammasome and cytokine blocking strategies in autoinflammatory disorders. Clin Immunol 2013;147(3):242-75 37. Stelara (Ustekinumab). SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterad 2013 09 19, hämtad 2014-09-21]. Hämtat från: http://www.lakemedelsverket.se. 38. Benson JM, Peritt D, Scallon BJ, et al. Discovery and mechanism of ustekinumab: a human monoclonal antibody targeting interleukin-12 and interleukin-23 for treatment of immune-mediated disorders. mabs. 2011;3(6):535-45. 39. MICROMEDEX Healthcare Series [Internet]. Greenwood Village, Colorado: Truven Health Analytics. [hämtat 2014-09-24]. Uppdaterad, 2009 (Carina Tukukino/Anders Mellén) Uppdaterad 2012, 2013 (Carina Tukukino/Susanna Wallerstedt) Uppdaterad 2014 (Johan Quester)