Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi DIPOSITION VAD ÄR REUMATOLOGI? Lennart Jacobsson

Transkript

1 Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson DIPOSITION Reumatologi allmän del Smärtsyndrom Artros Farmakologi analgetika, NSAID Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE) Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Immundämpande läkemedel Gikt och dess behandling VAD ÄR REUMATOLOGI? Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor. 1

2 HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN? Bland åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande: Skuldervärk 7% Ledvärk 5% Tendiniter 5% Ländryggsvärk Nackvärk 6% 6% Artros 8% Infl ledsjd 2% Fibromyalgi 1% "Friska" 60% Vad är Smärta? Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP Tenderpoints vid Fibromyalgi För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 tenderpoints är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm 2 2

3 Smärta och ålder % Kvinnor Män Åldersintervall Modell för kronisk smärta Kön Etniskt ursprung Arv Livsstil Fysisk inaktivitet Rökning 1.Sårbarhet - biologisk - inlärd 2. Påverkan Psykosocial situation Långvarig stress i arbete eller privatliv Krav Kontroll Kasam Yrkesliv Familjeliv Personligt stöd Skada Olycka Långvarig fysisk belastning Infektioner Rökning Förändringar i centrala nervsystemets smärtreglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs 3. Neurohormonella förändringar Behandling Tryptizol mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt. Cymbalta (Serotonin/NA-hämmare) Lyrica (gabapentin) Fysisk träning med låg belastning medför ökat välbefinnande och bättre funktion. Värme upplevs av många patienter som positivt. Beteendepåverkan att ändra patienternas copingbeteende - beteendeterapi. Analgetika har tveksam effekt, möjligen med undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?). Alternativa behandlingar?? 3

4 Artros Kliniska fynd: Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga inflammationstecken. Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och lednära skleros. Leddistribution: Distala interfalangealleder (Heberden). Proximala interfalangealleder (Bouchard). Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas). Höftled. Knäled. Metatarsofalangealled I (hallux rigidus). Etiologi: Artros Ålder Ärftliga faktorer 40-65% i höfter/knä Ett fåtal kända mutationer av kollagen Hormonella faktorer/kön Kvinnlig dominans i händer, knä Ofta debut efter menopaus Obesitas Spec knä OA Trauma Idrott (tennis, fotboll, löpning) Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc) Behandling: Artros 1 Analgetika 2 Avlastning, (inkl sjukgymnastik) 3 Operation 4 Ev i framtiden farmakologisk behandling 5 Artrox? 4

5 ANALGETIKA VI ANVÄNDER COX-hämmare (cox1 respektive cox2) Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia, Celebra ) Oselektiva (=nsnsaid; Diklofenac, Naproxen, Brufen etc) Kontraindikation: ASA överkänslighet Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni, ökad blödningsbenägenhet Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom, tidigare magsår, IBD Nociceptiva systemet Vävnadsskada Beröring Nociceptor A-delta C-fibrer Beröring A-beta Hjärnan Thalamus Endorfiner Serotonin Noradrenalin - - Smärta Perception (varseblivning) Kognition (tanke/minne) Emotion (rädsla/oro/depression) Beteende (t.ex undvikande) Ryggmärgen Perifer vävnad t.ex muskel ANALGETIKA VI ANVÄNDER Paracetamol (t ex Alvedon, Panodil ) Perifert verkande Biverkningar: Få Smalt terapeutiskt fönster. 10 gr (Speciellt om kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskada Tradolan (tex Tramadol, Tiparol ) Centralnervöst verkande Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet 5

6 Inflammatoriska reumatiska sjukdomar ARTRIT-SJUKDOMAR: RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar SLE (småkärl i hud och inre organ) Sjögrens syndrom (körtlar) Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) Polymyosit (muskler) BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL KORTISON reglering/effekter hypertoni lipolys katabolism glukoneogenes 6

7 KORTISON verkningsmekanism Blockerar frisättning av cpla2, vilket leder till bildning av PGE2 och leukotriener Inducerar produktion av antiinflammatoriska cytokiner Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prod av proinflammatoriska cytokiner (TNF, IL1 etc), men blockerar också transkriptionen av en mängd nyttiga produkter KORTISON - BIVERKNINGAR Immundämpande (högre doser): Infektionsrisk ökar (ge extra hydrokortson vid akut svår infektion) Skelett: Benskörhet (ge osteoporis profylax parallellt!) Muskler/fett (höga doser): Muskelatrofi, fettansamling på bålen Metabola: Kan utlösa latent diabetes Njurar: Vätskeretention (försiktighet hos äldre med hjärtsvikt) Ögon: Katarakt (Går starr) Gastrointestinalt: Magsår (speciellt vid samtidig NSAID-medicinering) KORTISON PREPERAT GENERIKA ENDOGEN PROD. MINERAL KROTIKOID BIOL t½ ANVÄNDNING Hydrokortison 25 mg Ja 8-12 Substution Prednisolon ca 5 mg Ja Långvarig antiinflammatorisk behandling Betametason ca. 0,6 mg Nej Allergi Astma 7

8 Kronisk ledgångsreumatism reumatoid artrit (RA) RA early disease RA late destructive (untreated) disease 8

9 Makrofag Radiographic abnormalities Progress of disability Bad Total functional decrease Due to destruction Good TIME (yrs) Due to inflammation RA patofysiologi (synovit) Osteoklast Kondrocyt Rituximab B T Abatacept HLA APC X TNF IL-1 Il-6 Granulocyt Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt APC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytning Osteoklaster: Benedbrytande celler Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz 9

10 Behandlingsprinciper vid RA MTX + ev Kortison Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Otillräcklig effekt Annat DMARD - Antimalariamedel - Sulfasalazin - Ciklosporin - Guldsalt - Leflunomid METOTREXAT Verkningsmekanism (oklar) Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning) Inhib av AICAR* Ökad camp produktion anti-inflamatoriskt svar ( Th1 cytokiner, Th2 cytokiner) Effekt Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor Biverkningar Illamående Leverpåverkan (om stegring av s-alat 2-3 ggr dosminskning) Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens) Dosering mg 1 dag per vecka!!!! Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska biverkningsrisken *) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt TNF-hämmare Verkningsmekanismer för TNF: Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1 Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter Produktion av kemotaxiner attraktion av inflam celler Tillväxt av synovian pannusbildning Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion Preparat (adminstrationssätt): - Etanercept (Enbrel ), ges subkutant 1g/vecka - Infliximab (Remicade ) ges iv var 8:e vecka - Adlimumab (Humira ) ges subkutant var annan vecka - Certolizumab (Cimzia ) ges subkutant var annan vecka - Golimumab (Simponi ) ges subkutant var 4:e vecka Biverkningar: - Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB) -Indikationer: -RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc) -Psoriasis -Mb Crohn 10

11 Övriga biologiska preparat Rituximab (Mabthera ): - Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler - Ges iv var 6:e månad, - Långsamt insättande effekt - Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi - Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit) Abatacept (Orencia ): - Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA - Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk, - Indikationer: RA, Övriga biologiska preparat Tosilizumab (Roactemra ): - Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt) - Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring - Indikationer: RA Kineret (Anakinra ): - Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning - Ges subkutant dagligen!! - Relativt snabbt insättande effekt - Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk - Indikationer: RA, ( familjära febersjukdomar, akut gikt) Antimalariamedel Verkningsmekanism/historik: - Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet - Ackumuleras i vesikler i leukocyter effekt på antigenpresentation? - Full effekt först efter 4-6 månader Preparat (adminstrationssätt): - Hydroxyklorokin (Plaquenil ) dagligen 2-4 mg/kg per oralt Biverkningar: -Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående Indikationer: - RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) - SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom) 11

12 Sulfasalazin Verkningsmekanism: Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener Preparat (adminstrationssätt): - Sulfasalazin (Salazoprin ) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt Biverkningar: - Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet Indikationer: Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt) Ciklosporin /Tacrolimus Verkningsmekanism: Calcineurinhämmare inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor Hämmar APC T cellsinteraktion och T cellsaktivering Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning Preparat (adminstrationssätt): - Ciklosporin (Sandimmun ), Takrolimus (Prograf ) ges per oralt Biverkningar: - Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor - VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER! Indikationer: Organtransplantation RA, (SLE-nefrit, vaskulit) Inflammatorisk ryggsjukdom Spondylaartrit (Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten) 12

13 APS sen sjukdom enkel diagnos From Axial SpA.to AS Pre-radiographic stage (axial undiff. SpA) Radiographic stage Modified New York Criteria 1984 Back pain Back pain Radiographic sacroiliiits Back pain Syndesmophytes Time (years) Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52: Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna 13

14 Behandlingsprinciper vid Spondylartrit MTX + ev Kortison Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Otillräcklig effekt Annat DMARD -Antimalariamedel - Sulfasalazin? - Ciklosporin - Guldsalt - Leflunomid Inflammatoriska reumatiska sjukdomar ARTRIT-SJUKDOMAR: RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar SLE (småkärl i hud och inre organ) Sjögrens syndrom (körtlar) Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) Polymyosit (muskler) GIKT 14

15 Klinik LEDSJUKDOM: Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering) Intensivt smärtsam mono- oligoartrit Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(lokala faktorer i dessa leder avgör lokalen.) Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt ömmande. Feber, frysningar, sjukdomskänsla. Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor. ÖVRIGT: Tofi?? Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom Diagnostik Klinisk bild Analys av ledvätska eller tofi!! Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat under en gikt attack!! Imaging Röntgenförändingar efter flera år Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede) Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Xanthine Urinsyra >420 µmol/l Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Uricosuri Anti-inflammatorska läkemedel Inflammation 15

16 Behandling av gikt - läkemedel Akut NSAID indometacin, naproxen Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr / intraartikulärt) Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3 IL-1B blockad kanakinumab Ilaris, subcutan inj, OBS hög kostnad Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Xanthine oxidas inhibitor Urinsyra >420 µmol/l Njur Gastrointestinal Löslig urinsyra, Allantoin avsöndring avsöndring I överflöd Urat deposition, tophi Uricosuri Inflammation Behandling av gikt läkemedel - profylax Allopurinol - förstahandsmedel Xantinoxidashämmare Successiv dosökning tills urat<360 ug/l, kontrollera s- urat ca var 3-4 vecka Doser upp till mg Njursvikt dosjustering Hudutslag 2% av patienter ge aldrig allopurinol igen risk för dödlig utgång! Lång tid att få tofireduktion Sätt inte ut preparatet i första taget 16

17 VASKULITER Sjukdomar karakteriserade av vaskulit SLE Primära vaskuliter Temporalisarterit Wegeners sjd (Granulomatös angit) Polyarteritis nodosa Mikroskopisk polyangit Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos (ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit) Om remision Efter 4-5 mån skifte till: - Azatioprin eller - Metotrexat Otillräcklig effekt Försök med: - Mykofenolatmofetil - Rituximab 17

18 Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i lugn fas Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader För att förhindra nya skov: - Antimalariamedel - Metotrexat (om mkt artriter) - Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker) - Ciklosporin (om klorokin inte räcker) Cyklofosfamid (Sendoxan ) Verkningsmekanism: Pro-drug Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Biverkningar: - Indikationer: - Cellcykel G1 M S G2 18

19 Cyklofosfamid (Sendoxan ) Verkningsmekanism: Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Cyklofosfamid (Sendoxan ) ges per oralt dagligen eller intravenöst var 3-4:e vecka Biverkningar: Anemi, Leukopeni; kommer dagar efter administrering dosrelaterad Infektionsrisk om leukopeni! Störd spermatogenes, Amenorré Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna Uromitexan) Alopeci Indikationer: - Svår SLE eller småkärlsvaskulit Azatioprin (Imurel ) Verkningsmekanism: Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Azatioprin (Imurel ) Biverkningar: - Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit - Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-s-methyltransferas) Indikationer: - Används som steroidsparare vid kronisk kortison behandling - Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept ) Mykofenolatmofetil (Cellcept ) Verkningsmekanism: Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes) Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Mykofenolatmofetil (Cellcept ) ges per oralt Biverkningar: Leukopeni Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer Indikationer: Vid organtransplantation SLE-nefrit Vaskulit 19

20 SAMMANFATTNING Analgetika Perifert verkande (används vid perifer skada/inflammation, tex NSAID) Centralt verkande (vid svår eller akut smärta, tex morfin-derivat) Kortison det mest potenta och generella inflammationshämmande läkemedlet Immunmodulerande (kortisonsparande, nedreglerar kronisk inflammation) Med diffus verkningsmekanism (tex Methotrexat vid RA) Specifika cytokiuhämmare (tex TNF-hämmare vid RA) Cytostatika (vid svåra/livshotande tillstånd, tex svår kärlinflammation, tex Cyklofosfamid) Läkemedel som sänker serum-urat (tex Allopurinol vid gikt) 20