Evidens bakom antibiotikabehandling vid. Erythema Migrans

Evidens bakom antibiotikabehandling vid Erythema Migrans Zina Alhilali, ST-läkare Familjeläkarna Bålsta vårdcentral Zina.hameed.alhilali@privat.regionuppsala.se Handledare Allmänläkare, docent Malin André FoU-enheten, Primärvården, Region Uppsala 1

Innehållsförteckning Sammanfattning 3 Bakgrund 4 Syfte/Frågeställning 5 Material och metod 5 Resultat 6 Diskussion 9 Konklusion 11 Referenser 12 2

Sammanfattning: Bakgrund: Borrelia är en av de vanligaste fästingburna infektioner i Sverige och hela Europa. Sjukdomen kallas Lyme disease i USA och den är aggressivare än vad vi har här i Sverige. Borrelia orsakas av en bakterie heter Borrelia Burgdorferi sensu lato, med 4 genotyper av borreliaspirokiter. Erythema Migrans (EM) är den tidig hudmanifestation av borrelia. Det är inte alla som bli infekterade med borrelia, som utvecklar EM. Och på samma sätt har inte alla som drabbas av neuroborellios haft EM innan. Borrelia sjukdomen har således inte ett förbestämt stegförlopp. Sjukdoms förloppet skiljer sig mellan Europa och USA beroende på att det är olika typer av spiroketer som orsakar infektionen. Därför kan vi inte direkt använda de hundratals studier, som är gjorda i USA, som underlag för antibiotikabehandling av EM i Europa. Frågeställning: Vilken evidens finns för rekommendationen bakom antibiotikabehandling av EM i Europa Metod: En systematisk sökning gjordes I PUB Med och erhållna studier granskades med SBU:s granskningsmallar Resultat: Det vetenskapliga underlaget är tyvärr inte tillräckligt för att svara på frågan. Placebokontrollerade randomiserade studier saknas helt. Konklusion: Vi har inte hittat stark evidens bakom rekommendationen att antibiotika behandla EM i europiska länder än. Placebokontrollerade randomiserade studier behövs men det är osäkert om forskningsetiskt tillstånd kan fås för att genomföra det. Nu förtiden behandlar vi EM på kliniska underlag då det saknas evidens bakom våra riktlinjer. Vi behöver verkligen mer forskning i Sverige och Europa i det här område. 3

Bakgrund Lyme borrelios (LB) är en fästingöverförd infektion via Ixodes fästingar huvudsakligen Ixodes ricinus i Sverige. Infektionen orsakas av Borrelia burgdorferi sensu lato komplexet. Det finns 4 genotyper av borreliaspiroketer: B. afzelii, B. garinii i Europa och B. burgdorferi sensu stricto i Nordamerika. Ytterligare en fjärde genotyp som beskrivits under senare år är B. spielmanii, som är humanpatogen. Olika genotyper ger olika kliniska manifestationer (1). Man kan dela LB i 3 stadier: -Stadium 1 tidig lokaliserat infektion t.ex. erytema migrans (EM) och lymfocytoma -Stadium 2 tidig disseminerad infektion t.ex. multipla EM, neuroborrilios etc. -Stadium 3 sena effekter av LB t.ex. acrodermatitis chronica atroficans (ACA), Lyme disease etc (2). Hudförändringen EM är den tidigaste och vanligaste manifestationen av LB och representerar i epidemiologiska studier över 70% av sjukdomsfallen av LB. EM har ett varierande utseende beroende på olika faktorer tex B. genotyp, och patients immunförsvar. EM kan vara rund eller oval, ha homogen eller skiftande färg med ett så kallad bulls-eye -utseende och då ses ofta ett fästingsbett i mitten med blekhet omkring och sedan en mörkröd ring. Den kan vara upphöjd eller platt. Inkubationsperioden för EM är 1 90 dagar. Diagnosen är klinisk och provtagning hjälper inte i diagnostiken. EM brukar ses tydligt 14 dagar efter bettet. Enligt gällande rekommendationen ska erytemet vara minst 5 cm för att ställa diagnos, eftersom det är då det går att skilja den från bettreaktionen från själva fästingbettet (2). EM brukar försvinna spontan inom 4 veckor till några månader men risken för sena komplikationer sägs vara hög. (3) EM har traditionellt behandlats med antibiotika sedan många år tillbaka, även innan man upptäckte den bakomliggande patogenen. Patogenen var uppenbarligen antibiotikakänslig bakterie eftersom behandlingen kortade EMs varaktighet (2). Manifestationerna av Lyme borrelios i USA skiljer sig från Europa. Sjukdomen har ett aggressivare förlopp i USA med en högre andel av associerade allmänsymtom (huvudvärk, feber, led/muskelvärk) och ett snabbare expanderande erytem än de som orsakas av de i Sverige vanligast förekommande genotyperna (2) Enstaka hud manifestationen (EM) är typiska i Europa medan EM ofta är multipel i USA. Därutöver är det vanligt med hematogen spridning tidigt i sjukdomsförlopp hos de insjuknade i USA. Sådan spridning är inte alls vanligt i Europa. Borrelia lymfocytoma och ACA finns inte i Nordamerika medan meningoradiculoneurit, som är den vanligaste typen av tidigt neurologiskt engagemang av LB hos vuxna i Europa är mindre vanlig i USA. Man trodde att LB artrit var ovanlig i Europa, men med de nya metoderna för serologi och direkt detektion har man sett en högre incidens, som ändå är lägre än i USA. Det är sällan att man får EM innan en artrit medan det är vanligare vid neuroborellios (1). EM föranleder många besök på vår VC och det har hänt flera gånger att patienter frågar om de verkligen behöver äta antibiotika mot EM. Flera även har sagt att de har haft EM tidigare men att det försvann av sig själv utan behandling! Det finns flera randomiserade kontrollerade studier där behandling med olika antibiotika av EM jämförs. Merparten har låg statisk styrka pga lågt antal patienter i studierna. Det finns en tradition i Sverige, Danmark, Norge och även några andra delar av Europa att behandla okomplicerat EM med 4

fenoximetylpenicillin utan större risk för terapisvikt och senkomplikationer (2). I den här studie söks vilken evidens som finns för att antibiotikabehandling av EM i Europa förebygger senare stadier av LB. Syfte/Frågeställning Studiens syftar till är att ta fram evidens för rekommendationen för antibiotikabehandling av EM i Europa. Ska man behandla eller ej? Finns det tillräckliga studier som bekräftar behovet för antibiotikabehandling? Material och metod Sökorden och Mesh termer som använts var antibiotic treatment, early manifestation lyme disease och erythema migrans. Sökning gjordes på engelska, i PubMed, Clinical Key och Elsevier. Några artiklar fick jag beställa via bibliotek då de var ej tillgängliga i PubMed. Några andra som kunde vara av värde kunde jag inte få tag på. Dessutom granskades referenslistor i de relevanta artiklarna. 76 träffar Relevant studiepopulation? (vuxna, ej gravida el immunkomprimeran de) 51 exkluderade Relevant patogen? (Europiska studier) 17 exkluderade Relevant kliniskevidens? 3 exkluderade 2 observationsstudier och 1 Review 5

Sökningen gav 76 artiklar. Efter läsning av titlar och abstrakt exkluderades artiklar som fokuserat på barn, gravida och immunkomprimerande. Jag fick fram sedan 25 artiklar. Efter läsning av alla artiklar så exkluderade jag några andra artiklar som fokuserade på epidemiologi, typ av antibiotika använts och diagnostisk metodik. Jag exkluderat även artiklar från USA och Canada då sjukdomsförlopp och bakomliggande patogen skiljer sig från vad det som finns i Europa. Inklusions kriterier är således: studier från Europa med fokus på resultat av antibiotikabehandling vid EM, utfall och prognos. Slutligen fick jag 8 artiklar av dem var 4 review, 3 observations retrospektiv studie och 1 systematiskt review protokoll. Efter utförlig granskning av de här artiklarna så valde jag till slut 1 review, 1 randomiserad kontrollerade studie och 1observationsstudie. Jag kommer nedan att beskriva sammanfattning av de här artiklarna. Resultat: Man skulle tänka sig att evidens för antibiotikabehandling av EM skulle vara lätt att hitta. Att vi ska behandla alla patienter som söker för EM med antibiotika är självklarhet. Men förvånande nog hittar man inga europeiska randomiserade kontrollerade studier som jämför antibiotikabehandling med placebo, inte heller någon kohortstudie eller fall-kontroll studie. Litteraturöversiktens fråga besvaras delvis av två studier som innehåller patienter som inte tagit sin ordinerade antibiotikakur samt en välgjord men icke systematisk review. 1.Antibiotic treatment of Lyme borreliosis: what is the evidence? 2004, Dinser (3) Den här studien är inte en systematisk review men är verkligen en bra kritisk review från europeiskt perspektiv. Den förklarar att det finns olika sorter av Borrelia burgoderferi spiroketer och sjukdomens sannolika förlopp beror på vilken sort spiroket man får. Den betonar också att merparten av studierna om LB är gjorda i USA men där dominerar bara en sort spiroket B.sensu stricto som ger en aggressivare sjukdomsbild än den som ses i Europa. Det är därför tveksamt om deras resultat angående antibiotikabehandling kan tillämpas i Europa där andra sorter spiroketer dominerar och även sjukdoms förlopp skiljer sig mycket. Denna review gjordes 2004 och då fanns bara en studie (amerikansk) som var placebokontrollerad icke randomiserat som visade att behandling med antibiotika kan förkorta EM förloppet från genomsnitt 10 dagar till 3 dagar. Alla EM försvann spontan inom 6 veckor. Antibiotikabehandling av EM förebyggde artrit för ca en tredjedel av patienterna men hade ingen förebyggande effekt när det gäller meningococencefalit, facilas pares eller kardit i jämförelse med kontrollgrupp utan behandling. Sammanfattningsvis betonar artikeln att i europiska länder saknas information om det naturliga sjukdomsförlopp beroende på vilken typ spiroket man får, dessutom saknas det prospektiva långtidsstudier om behandlingsresultat för sjukdomens olika manifestationer. Kvalitetsgranskning gjordes ej eftersom det inte är en systematisk review. 2.Erythema Migrans: Three Weeks Treatment For Prevention Of Late Lyme Borreliosis, Breier Österrike (4) Den här studien är öppen, randomiserad prospektiv studie gjord för att jämföra effekt och säkerhet 6

av EM behandling med fenoximetylpenicillin och minocyklin. 60 patienter, 25 män och 35 kvinnor är involverade. Alla patienter hade typisk EM En tredjedel av patienterna (21) patienter tog aldrig antibiotika eller avbröt behandling i förtid pga. biverkningar. Av dessa rapporterade två patienter minnessvårigheter, trötthet och koncentrationssvårigheter vid uppföljningen efter 1 år, som inte bedömdes orsakade av B.burgdorferi eftersom serologin var negativ. Intressant var att trots antibiotikabehandling man kunde isolera levande B.burgdorferi från hudbiopsi och dessutom trots antibiotikabehandling av EM man såg utveckling av sena symtom av LB i ca 20% av patienterna. Kvalitetsgranskning enligt SBU:s granskningsmall för randomiserade studier har visat hög kvalitet på studien 3.Effects of Adequate Versus Inadequate Treatment of Cutaneous Manifestations of Lyme Borreliosis on the Incidence of Late Complications and Late Serologic Status., Plörer Österrike (5) 82 patienter som fick behandling mot hudmanifestationer av LB under åren 1980 1987 följdes upp retrospektivt med detaljerad anamnes, klinisk bedömning samt blodprover (serologi) för att upptäcka andra sjukdomsmanifestationer och sena effekter. Bara 54 av patienterna fick adekvat antibiotikakur enligt rekommendationer. 10 patienter hade inte fått behandling och 18 patient hade ej adekvat antibiotikabehandling (antingen låg dos eller kort kur) Man kom fram till flera resultat med den här studien som är verkligen intressant t.ex att av de 12% av patienterna som inte fått behandling och de 22% som inte fått adekvat behandling, hade inga hud eller neurologiska manifestationer som kan korrelerats till LB (förutom hudatrofi som följd av Acrodermamtitis chronicum atrophicans hos 3 patienter). Ett av de intressanta fynden som den här studien pratar om är att ledbesvär eller neurologiska symtom kan komma oavsett adekvat antibiotikabehandling. Enligt studien är anledningen bakom frånvaro av sena effekter av LB antingen: 1) Stränga och specifika kriterier för att överväga om patientens symtom beror på LB eller någon annan sjukdom eller 2) att det bara var patienterna, som haft hudmanifestationen av LB som var med i studien Sammanfattningen av resultat av den här studien är att sena effekter (särskild neurologiska och ledbesvär) efter tidig hudmanifestation av LB oavsett om pat har fått adekvat antibiotikabehandling eller inte alls är mycket ovanligt och mindre frekvent jämfört med gamla studier. Kvalitetsgranskning enligt SBU:s granskningsmall för observationsstudier har visat hög kvalitet på studien. 7

Författare, Land, År Dinser et al Tyskland, 2004 Breier et.al, Österika 1996 Plörer, Österrike, 1993 Design Undersökningsgrupp Bortfall/ obehandlade eller ej adekvat behandlade metod resultat kvalitet Review - - - - låg Randomiserad prospektiv studie Retrospektiv observation studie 60 patienter med EM 21 Patienter randomiserade i 2 grupper som fick olika antibiotika 82 patienter med EM 28 Retrospektiv uppföljning Detaljerad anamnes, klinisk bedömning samt blodprover Inga sena effekter efter tidig hudmanifestation av LB (EM) sågs hos obehandlade och ej adekvat behandlade patienter Inga sena effekter efter tidig hudmanifestation av LB (EM) sågs hos obehandlade och ej adekvat behandlade patienter hög hög 8

Diskussion: Det var inte lätt att hitta studier som kan svara på vår frågeställning angående evidensen bakom den rutinmässiga antibiotikabehandlingen av EM i Sverige och Europa. Efter att man har läst hundratals studier som berör vår frågeställning tog vi kontakt med professor Johan Berglund som är författare till avsnittet om klinisk bild, differentialdiagnostik och primär behandling i Läkemedelsverket skrift om borrelia. Vi kunde inte hitta några studier som påvisar att antibiotikabehandling av EM kan påverka/bromsa sena manifestationer av LB. Metoddiskussion När resultat från olika studier värderas brukar man tala om hierarki av studier (6). Välgjorda systematiska reviews, där resultat från flera randomiserade kontrollerade studier vägs samman anses ha högst evidensvärde. Därefter är enstaka randomiserade studier det bästa och därefter välgjorda observationsstudier (kohort eller fall-kontroll studier). I denna litteraturgranskning hittade vi inga sådana studier som kunde svara på vår frågeställning om effekten av antibiotikabehandling vid EM för att undvika senare manifestationer av LB. Det enda som hittades var studier där en del av patienterna inte tog eller inte fullföljde sin ordinerade behandling och där dessa patienter följdes över tid. De ingående studiernas kvalitet har bedömts som hög. För att besvara studiens frågeställning är dock kvaliteten i evidensen låg eftersom de inte är designade att svara på den fråga som litteraturöversikten ställer och de observerade patienterna som inte tog eller fullföljde sin behandling var få och inte var slumpmässigt valda. En studie från Sverige, som kanske är relevant, fanns inte tillgänglig på Pub Med och har inte inkluderats (Åsbrink E, Olsson I, Hovmark A. Erythema chronicum migrans afzelius in Sweden. A study on 231 patients. Zbl Bakt Hyg (A) 1986; 263:229-36 ) Reviews som inte är systematiska har lågt evidensvärde. En sådan review från Tyskland har ändå inkluderats eftersom den på ett kritiskt sätt diskuterar just den frågan som ska besvaras (3). Det är möjligt att vi inte har hittat alla relevanta studier. Vi har inte haft hjälp av bibliotekarie vid sökningen. Eftersom vi inte hittade relevanta studier tog vi kontakt med professor Johan Berglund som är författare till avsnittet om klinisk bild, differentialdiagnostik och primär behandling i Läkemedelsverket skrift om borrelia (7). Han bekräftar att det inte finns några placebokontrollerade studier (personligt meddelande professor Johan Berglund). Resultatdiskussion Syftet med den här studien att hitta evidensen för rekommendationen att behandla EM med antibiotika. Tyvärr hittades inte sådana studier från Europa. Varför inte använda amerikanska studier? I flera översikter som lästes men inte togs med refereras till amerikanska studier men resultat från studier i USA är ej överförbara till europiska länder då de har en annan genotyp av spiroketerna med ett annat sjukdomsförlopp. Diagnos EM utvecklas i den akuta fasen av LB. EM diagnostiseras kliniskt. Serologi hjälper inte i diagnostiken eftersom det är stor risk för falskt negativa resultat. Utseendet kan variera men ofta anges att storleken ska vara minst 5 cm i diameter. Negativ anamnes för fästingsbett utesluter inte diagnos av 9

EM, dvs diagnosen EM rymmer en viss osäkerhet. EM försvinner spontant inom en mediantid på 4 veckor (4). Dessutom rapporteras ofta icke specifika symtom (t.ex. led- och muskelvärk, trötthet, huvudvärk, feber) under och efter avslutat behandling men de är inte nödvändigtvis kopplade till själva sjukdomsförloppet (8). Plörer et al understryker vikten av noggrann värdering av symtom innan de bedöms som relaterade till LB. I deras studie hittades inte några sena manifestioner av EM, inte ens bland obehandlade. Deras kriterier innebar att ett symtom ansågs relaterat till LB bara om det inte fanns någon annan trolig förklaring. De menar att det är viktigt att undvika överdiagnos av misstänkta sena symtom av LB och inte koppla de till sjukdomsförlopp innan man utesluter alla andra möjliga bakomliggande orsaker (5). En nackdel med äldre studier (vilket innefattar de studier hittat) är att etiologin inte är bekräftad med modern teknink, dvs. EM är inte är odlings- eller pcr-verifierat (personligt meddelande professor Johan Berglund) Behandling Efter det andra världskriget har antibiotika introducerats och börjat används i behandling av EM. Man såg att behandling med antibiotika är effektivt i alla manifestationer av LB men mest effektivt i tidigt skede av sjukdoms förloppet (1). Studier från USA visade att med antibiotikabehandling försvinner EM några dagar tidigare jämfört patienter som inte fick antibiotikabehandling (3). Å andra sidan vet man att EM brukar försvinna spontan också utan behandling. I de två studier vi granskat såg man inte några sena effekter av LB hos patienter som avbrutit eller inte tagit antibiotika (4,5). Många studier jämförde olika sorters antibiotika och olika längd på behandling. Enligt alla riktlinjer i västvärlden är det självklart att EM ska behandlas med antibiotika. Vilken sort antibiotika/vilken dos och hur länge ska man behandla skiljer sig mellan Europa och USA (7). Många oklara frågor rörande EM och sena manifestationer När jag läst många artiklar om EM och LB märker jag att det är många oklara frågor i det här ämnet. Dinser et al beskriver studier som visat att incidensen av manifest borrelios inte skiljer sig mellan stad och land. Trots en hög frekvens av fästingbett och infektion (positiv serologi) är andelen med klinisk sjukdom relativt låg bland skogsarbetare. De föreslår att den europeiska infektionen kanske ofta läker ut själv (3). Epidemiologisk evidens från USA visar att 80% av patienter med neurologiska symtom av LB har inte haft anamnes av EM innan. Å andra sidan utvecklade bara 15%-20% av patienterna med EM neurologiska manifestationer. Plörer föreslår därför att tidig hudmanifestation av LB dvs. EM, kanske är en markör för en god prognos (5). Det här betyder inte att man inte ska behandla med antibiotika. Däremot detta betyder att det kan finnas andra faktorer hellre än typ och tajming av antibiotikabehandling som kan påverka själva sjukdomsförloppet (2). 10

Vad man kan se är att det finns bestämda riktlinjer för handläggning av EM i Sverige men det saknas randomiserade studier som kan stryka det, vilket också framgår från ett protokoll till systematisk översikt (9).. En orsak till att placebokontrollerade randomiserade studier saknas är att forskningsetiken inte tillåtit sådana studier hittills (personligt meddelande professor Johan Berglund). Konklusion I det här arbetet med att försöka hitta evidens för nyttan med antibiotikabehandling av EM i Europa hittade vi inga välgjorda studier. Det är möjligt att vi inte hittat de relevanta studierna, men efter kontakt med författaren till Läkemedelsverkets bakgrundsdokument om diagnos och behandling av LB, professor Johan Berglund, bekräftas vår misstanke att evidens saknas. Därför skulle prospektiva placebokontrollerade långtidsstudier behövas för att ta fram evidens för vilken nytta antibiotikabehandling av EM har för att undvika sena stadier av LB. Det är dock oklart om det är etiskt möjligt att göra en sådan studie i Sverige. 11

Referenser 1. Stanek G, Strle F. Lyme disease: European perspective. Infect Dis Clin North Am. 2008 Jun;22(2):327 339, vii. 2. Läkemedelsbehandling vid borrelia. Behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket 2009:20(4) 3. Dinser R, Jendro MC, Schnarr S, Zeidler H. Antibiotic treatment of Lyme borreliosis: what is the evidence? Ann Rheum Dis. 2005 Apr;64(4):519 23. 4. Breier F, Kunz G, Klade H, Stanek G, Aberer E. Erythema migrans: three weeks treatment for prevention of late Lyme borreliosis. Infection. 1996 Feb;24(1):69 72. 5. Plörer A, Sepp N, Schmutzhard E, Krabichler S, Trobos S, Schauer G, et al. Effects of adequate versus inadequate treatment of cutaneous manifestations of Lyme borreliosis on the incidence of late complications and late serologic status. J Invest Dermatol. 1993 Feb;100(2):103 9. 6. Greenhalgh T. How to read a paper. The basis of evidence-based medicin. Fifth edition. BMJ I Books. Oxford: John Wiley and sons;2014 7. Berglund J. Lyme borrelios klinisk bild, differentialdiagnostik och primär behandling. Bakgrundsdokumentation i Läkemedelsbehandling vid borrelia. Behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket 2009:20(4) 8. Sue O'Connell. Lyme borreliosis: current issues in diagnosis and management. Current Opinion in Infectious Diseases. 23(3):231 235, JUN 2010 9. Torbahn G, Hofmann H, Allert R, Freitag MH, Dersch R, Fingerle V, et al. Efficacy and safety of pharmacological agents in the treatment of erythema migrans in early Lyme borreliosissystematic review protocol. Syst Rev. 2016 May 3; 5:73. 12