Dokumentnamn: Akuta komplikationer till leversjukdom Utfärdande PE: Hjärt- och medicincentrum i Östergötland (HMC) Utfärdande enhet: Mag-tarmmedicinska kliniken Framtagen av: (Namn, titel) Stergios Kechagias, överläkare Sökord: Leversjukdomar, hepatologi Målgrupp: Läkare Godkänd av: (Namn, titel) Henrik Hjortswang, verksamhetschef Dokumenttyp: Vårdprogram Giltig fr o m: 2017-07-03 Giltigt t o m: 2018-07-03 Diarienummer: HMC-2012-492 AKUTA KOMPLIKATIONER TILL LEVERSJUKDOM Senast reviderat, datum: (åååå-mm-dd) 2017-07-03 Reviderat av: Stergios Kechagias Godkänt revideringen: Henrik Hjortswang
2 INNEHÅLLSFÖRTECKNING Levercirros Förekomst/mortalitet 4 Klassificering i subgrupper 4 Symtom 5 Etiologi 5 Utredning vid misstanke om levercirros 6 Komplikationer till cirros 7 Behandling 8 Levertransplantation vid cirros 8 Prognos 9 Ascites Symtom 10 Diagnos 10 Differentialdiagnoser 10 Orsaker till ascites 10 Diagnostisk laparocentes 12 Provtagning från ascites 13 Primär utredning utöver diagnostisk laparocentes 14 Behandling av ascites orsakad av portal hypertension 14 Allmänt 14 Måttlig mängd ascites 14 Stor mängd ascites 15 Refraktär ascites 15 Prognos 17 Hepatorenalt syndrom 18 Diagnostik 18 Praktiska handläggningsrutiner vid upptäckt av påtaglig stegring 19 av P-Kreatinin hos patient med känd levercirros Behandling 19 Profylax 20 Spontan bakteriell peritonit Symtom 21 Diagnostik 21 Behandling 21 Profylax 22 Prognos 22 Esofagusvaricer Diagnostik 23
3 Blödande esofagusvaricer 25 Primärprofylax mot blödning 27 Portal hypertensiv gastropati 28 Antrala vaskulära ektasier 28 TIPS Indikationer 29 Kontraindikationer 29 Prognos 29 Leverencefalopati Gradering 30 Patogenes 31 Diagnostik och differentialdiagnoser 31 Behandling - akut leverencefalopati 32 Behandling - kronisk leverencefalopati 33 Akut-på-kronisk leversvikt ACLF) 34 Definition 34 Diagnos 35 Behandling 36 Prognos 37 Akut leversvikt (fulminant leversvikt) Definition 38 Etiologi 38 Symtom och kliniska fynd 41 Differentialdiagnoser 41 Komplikationer 41 Handläggning Vårdnivå 42 Utredning och laboratoriemässig monitorering 42 Behandling Generell understödjande behandling 43 Specifik behandling 43 Behandling av komplikationer 44 Levertransplantation 44 Prognostiska index 45 Prognos 46 Alkoholrelaterad leversjukdom 47 Kliniska bilder 48 Behandling 49 Bilaga 1: Alkoholtabell 51
4 LEVERCIRROS Levercirros är slutstadiet av många olika leversjukdomar. Med levercirros menas en ombyggnad av leverparenkymet med förekomst av regenerationsnoduli omgivna av fibros. Levercellsnekros, vaskulära förändringar och bindvävsökning är också viktiga komponenter. Förekomst/mortalitet Prevalensen är osäker då sjukdomen kan vara asymtomatisk eller ge okarakteristiska symtom och dessutom med säkerhet endast kan diagnostiseras genom histologisk undersökning av levern. Utgår man från individer som har diagnostiserats med levercirros inom sjukvården beräknades prevalensen i en engelsk studie till 76,3/100 000 invånare. Detta underskattar dock sannolikt den sanna prevalensen eftersom många med cirros har inga eller ringa symtom och således inte söker sjukvård. I en amerikansk studie där man analyserade blodprover från ett representativt urval av befolkningen uppskattes prevalensen av levercirros till 270/100 000 invånare. Den registrerade mortaliteten i Sverige är ca 600 personer per år (6,7 per 100 000 invånare) men är sannolikt underskattad (1000-1100 personer per år har angetts som mer realistiskt). Dessutom avlider ca 400 personer årligen i hepatocellulär cancer, en tumörform som i 80 % av fallen utgår från en cirrosomvandlad lever. Klassificering i subgrupper Kompenserad Dekompenserad förekomst av ascites, varixblödning, encefalopati, ikterus eller återkommande bakteriella infektioner En ofta använd indelning är den s.k. Child-Pugh klassifikationen, som även ger prognostisk information (v. g. se underrubriken Prognos ) Poäng 1 2 3 Ascites Ingen Behandlingsbar Refraktär Encefalopati Ingen Grad 1-2 Grad 3-4 P-Albumin (g/l) > 35 28-35 < 28 P-Bilirubin (mol/l) < 35 35-51 > 51 PK (INR) < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 Vid PBC: P-Bilirubin (mol/l) < 68 68-171 > 171 Klassificering: grupp A = 5-6 poäng, grupp B = 7-9 poäng, grupp C = 10-15 poäng
5 Nackdelen med Child-Pugh klassifikationen är att den innehåller två subjektiva parametrar (ascites, encefalopati). För att undvika detta har MELD (Model of End-stage Liver Disease) utvecklats. Denna innehåller endast objektiva parametrar (bilirubin, PK, och kreatinin). http://www.mdcalc.com/meld-score-model-for-end-stage-liver-disease-12-and-older/ Även MELD har dock kritiserats pga. att kreatinin vid cirros är ett osäkert mått på njurfunktionen En ny klassificering, som likaledes ger en bra uppfattning om naturalförloppet och prognostiska faktorer, har föreslagits av International Consensus Workshop of Baveno IV. Enligt denna indelas cirros i fyra stadier: Stadium 0: Inga esofagogastriska varicer, ingen ascites Stadium 1: Förekomst av esofagogastriska varicer, ingen ascites Stadium 2: Förekomst av ascites ± esofagogastriska varicer Stadium 3: Varicer som har blött ± ascites Ytterligare ett stadium har föreslagits (stadium 4) och betecknar tillkomst av infektion eller njursvikt. Stadium 0-1 benämns kompenserad cirros och stadium 2-3 dekompenserad. Symtom Vid manifest men kompenserad cirros är symtomen vanligtvis växlande och okarakteristiska. Trötthet vanligaste symtomet Dyspepsi Smärtor i levertrakten Subfebrilitet kan ses isolerat men orsakas vanligen av en bakomliggande hepatit Ulcus ventriculi/duodeni överrepresenterat vid cirros Diabetes mellitus/insulinresistens överrepresenterat vid cirros Etiologi Alkohol den dominerande orsaken till levercirros i Sverige Kroniska virala hepatiter - Hepatit B (± Hepatit D) och Hepatit C är ur ett globalt perspektiv de viktigaste orsakerna till levercirros. WHO uppskattar att det finns ca 400 miljoner bärare av HBV i världen och av dessa riskerar ca 20 % att drabbas av livshotande komplikationer relaterade till leversjukdomen. Drygt 170 miljoner
6 människor uppskattas vara kroniska bärare av HCV och upp till 1/3 av dessa kommer att utveckla cirros. Biliära former av cirros - orsaker härtill är primär biliär cholangit (PBC), primär skleroserande kolangit, biliär atresi, gallvägskonkrement, tumörer i gallvägarna samt striktur efter gallvägskirurgi. Total gallvägsobstruktion måste i vuxen ålder föreligga under 6-12 månader innan cirros utvecklas. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) fettleversjukdom som är överrepresenterad vid det metabola syndromet. Tillståndet kan utvecklas till cirros. Metabola sjukdomar - inom vuxenmedicinen förekommande metabola sjukdomar som kan ge upphov till cirros är hemokromatos, -antitrypsinbrist samt Wilsons sjukdom Autoimmun hepatit Läkemedel de vanligaste som efter längre tids intag kan ge upphov till cirros är: methotrexat, amiodaron, och retinoider. Kroniskt terapeutiskt intag av paracetamol kan hos individer med låga glutationförråd i levern leda till levercirros. Ur klinisk synvinkel ter sig denna aspekt på toxiciteten av kroniskt intag av paracetamol endast relevant att beakta bland alkoholister och undernärda individer. Kronisk leverstas orsakad av trombos i levervenerna, i vena cava inferior och i sällsynta fall högersidig hjärtinsufficiens inkl. konstriktiv perikardit ("cirrhose cardiaque") kan ge upphov till levercirros. Portatrombos ger inte upphov till cirros. Övriga kemiska ämnen - koltetraklorid, trikloretylen, trikloretan, arsenik och karbonylnickel kan efter långvarig upprepad exposition ge upphov till cirros. Emellertid torde med nuvarande arbetsmiljölagstiftning inte dessa ämnen utgöra ett hälsoproblem ur leversynpukt i Sverige. Intestinala by-pass operationer - sällsynt orsak till cirros Kryptogen cirros Utredning vid misstanke om levercirros Anamnes: Hereditet, övriga sjukdomar, alkoholbruk, läkemedel, hälsokostpreparat, utlandsvistelser, operationer, blodtransfusioner, homosexualitet, injektionsmissbruk, tatueringar, yrkesmässig exposition för potentiella riskämnen Status: Hepatomegali, ikterus, spider nevi, ascites, vidgade bukvener, hemorrojder, palmarerytem, asterixis, psykiska funktioner (encefalopati). Laboratorieprover: Hb, LPK, TPK, MCV, MCH, Na, K, Ca, kreatinin, urea, bilirubin, ALAT, ASAT, ALP, albumin, PK, glukos, lipidstatus, proteinstatus (elfores) inkl.
7 ceruloplasmin, HBsAg, anti-hcv, järn, transferrin, ferritin, autoantikroppar (ANA, AMA, SMA), fosfatidyletanol (PEth) Radiologiska undersökningar: Ultraljudsundersökning ger information om lever-och mjältstorlek, leverekogenicitet, leverstruktur, fokala förändringar samt om gallvägarnas utseende. Med dopplerteknik kan den portala cirkulationen och flödet i levervenerna bedömas. Datortomografi kan användas som alternativ om ultraljud, p.g.a. t ex adipositas eller mycket ascites, inte ger konklusiv information. I avsaknad av kliniska eller laboratoriemässiga tecken talande för cirros kan diagnosen levercirros inte ställas på basis av att ultraljudsundersökning påvisar en grov eller oregelbunden leverstruktur, därtill är ultraljudstekniken inte tillräckligt utvärderad. Elastografi (Fibroscan ): Mätning av leverns elasticitet med ultraljudsledd elastografi kan användas för att ge stöd för diagnosen cirros. Leverns styvhet ökar ju mer fibros som finns. Ca 70 % av patienter med cirros har värde >17 kpa medan drygt 90 % har värde >10 kpa. Falskt förhöjda värden ses vid betydande inflammation i levern, vid kolestas och vid leverstas (t ex högersidig hjärtsvikt). Metodens osäkerhet för att påvisa cirros ökar således ju lägre värde som erhålls i ovanstående intervall i synnerhet om förhållanden som kan ge falskt förhöjda värden föreligger. Leverbiopsi: Den metod som bäst lämpar sig för att bedöma förekomst av levercirros. Information om etiologin kan också i många fall erhållas. Hos patienter med tecken till dekompenserad cirros, där de kliniska indicierna är tillräckligt starka för diagnosen behöver leverbiopsi inte utföras, i synnerhet som risken för komplikationer i samband med biopsin inte är försumbar hos dessa patienter. Man kan i dessa fall ställa diagnosen kliniskt och få ytterligare stöd för den med ultraljudsundersökning, som kan påvisa indirekta tecken till cirros som oregelbundet leverparenkym, ökad mjältstorlek och förekomst av kollateralkretslopp. OBS! Hos samtliga patienter med konstaterad cirros bör ställningstagande till gastroskopi göras för att värdera förekomst av esofagusvaricer (se sid 23). Ställningstagande ska också göras till om patienten ska genomgå regelbundna screeningundersökningar med ultraljud för tidig upptäckt av hepatocellulär cancer. Komplikationer till cirros De viktigaste är: Portosystemiska varicer och komplicerande varixblödning Ascites med komplicerande spontan bakteriell peritonit eller hepatorenalt syndrom Encefalopati Splenomegali - funktionell hypersplenism och lokala besvär i form av tryck och smärtor. Hepatocellulär cancer Hepatopulmonellt syndrom Portopulmonell hypertension
8 Behandling Den cirrotiska omvandlingen av levern har tidigare ansetts som irreversibel. Emellertid har nyare studier visat att framgångsrik behandling av en leversjukdom som ger upphov till fibrotisering ofta leder till regress av fibrosen. Således är det inte osannolikt att även cirros i vissa fall kan gå i regress. Även om så inte sker histologiskt kan framgångsrik behandling av orsaken till cirros förhindra uppkomst av komplikationer eller få dem att gå i regress vilket avsevärt förbättrar prognosen. I allmänhet är dock den enda kurativa behandlingen transplantation. Hos de flesta patienter syftar behandlingen emellertid till att förhindra progress av sjukdomen genom att behandla/eliminera utlösande faktorer och att förebygga/behandla komplikationer. Vid alkoholcirros förbättrar alkoholabstinens väsentligt prognosen. Vid cirros till följd av kronisk hepatit B eller C påverkar effektiv antiviral behandling gynnsamt prognosen. Sannolikt påverkar behandling mot den bakomliggande orsaken gynnsamt prognosen även vid kompenserad cirros till följd av autoimmun hepatit, hemokromatos och Wilsons sjukdom. Symtomatisk behandling av komplikationerna till cirros utgör en central del av terapin. En patient med levercirros med adekvat behandlade komplikationer kan ha en till stora delar bibehållen livskvalitet. För behandling av encefalopati, portosystemiska varicer och ascites med dess komplikationer hänvisas till de specifika kapitlen. Levertransplantation vid cirros Det genomförs årligen ca 170 levertransplantationer i Sverige, varav majoriteten p.g.a. cirros. Indikationerna för levertransplantation vid slutstadier av cirros är nu ganska väl definierade. Allmänt sett bör denna behandling övervägas vid Child-Pugh grupp B. Under senare år har man alltmer börjat använda MELD-score och har förslagit att MELD >15 är en rimlig cut-off för levertransplantation. För dem med progressiva kolestatiska sjukdomar, som primär biliär kolangit och primär skleroserande kolangit är bilirubinnivåerna av stort prognostiskt värde. Levertransplantation bör företas när halten inte sjunker under 100-150 mol/l. Föreslagna indikationer och kontraindikationer för levertransplantation sammanfattas nedan. Biokemiska och kliniska indikationer för levertransplantation vid kronisk leversjukdom I. Kolestatiska leversjukdomar A. P-Bilirubin > 100 mol/l B. Svår klåda C. Uttalad osteopeni D. Recidiverande bakteriella kolangiter II. Parenkymatösa leversjukdomar MELD >15 III. Såväl kolestatiska som hepatocellulära leversjukdomar A. Recidiverande eller uttalad leverencefalopati B. Refraktär ascites C. Spontan bakteriell peritonit D. Recidiverande portal hypertensiv blödning inkl. portal hypertensiv gastropati E. Uttalad trötthet/svaghet F. Progressiv malnutrition G. Hepatorenalt syndrom H. Upptäckt av liten lokaliserad hepatocellulär cancer I. Portopulmonell hypertension J. Hepatopulmonellt syndrom Kontraindikationer för levertransplantation MELD <15 AIDS Extrahepatisk malignitet Hepatisk malignitet med makrovaskulär eller diffus infiltration Kolangiocarcinom Obehandlad sepsis Avancerad kardiopulmonell sjukdom Pågående missbruk av alkohol eller narkotika Förhållanden som medför bristande socialt stöd Anatomiska orsaker som omöjliggör transplantation t ex omfattande trombotisering i den portala och mesenteriella cirkulationen Intrakraniellt tryck >50 mmhg eller cerebralt perfusionstryck <40 mmhg vid akut leversvikt
9 Prognos Medianöverlevnaden vid kompenserad cirros är >12 år medan den vid dekompenserad cirros är ca 2 år. Patienter med kompenserad cirros avlider vanligen till följd av utveckling av dekompensation eller av orsaker som inte är relaterade till leversjukdomen. Hos dekompenserade patienter är dödsorsaken vanligen leverrelaterad. Därför bör man hos dessa patienter tidigt ta ställning till om levertransplantation är ett behandlingsalternativ. Detta gäller i synnerhet om behandling av komplikationerna, t ex ascites, är ineffektiv. Övergång från kompenserad till dekompenserad cirros ses årligen hos 5-7 %. Prognosen vid etablerad cirros förefaller väsentligen vara oberoende av etiologi men det är av betydelse ifall den etiologiska faktorn, t ex alkohol eller virus elimineras eller avstannar. Child-Pugh klassifikationen är ett tillfredsställande prognostiskt instrument i stora patientmaterial men sämre när det gäller att prognostisera bland mindre patientgrupper med resp. utan dekompensation. Femårsöverlevnad Child A 80 % Child B 50 % Child C 35 % Ettårsöverlevnaden vid cirros klassificerad enl. den nyligen föreslagna klassifikationen är: Stadium 0: 99 % Stadium 1: 96, 6 % Stadium 2: 80 % Stadium 3: 43 % (60 % i senare studier) Vid tillkomst av infektion eller njursvikt är ettårsöverlevnaden 33 %. Ettårsöverlevnaden efter levertransplantation p.g.a. cirros anges till 70-90 % och 5- och 10- årsöverlevnaden till 80 % resp. 62 %. ASCITES
10 Ascites innebär fri vätska i bukhålan och skall alltid utredas för fastställande av bakomliggande orsak. En noggrann utredning skall alltid företas och speciellt då tillståndet ändrat karaktär. Det är viktigt att komma ihåg att hos ca 15 % är orsaken till ascites inte leversjukdom. En patient med cirros och ascitestendens kan även ha fått en nytillkommen komplikation i form av spontan bakteriell peritonit, hepatorenalt syndrom, portavenstrombos, eller ockult hepatocellulär cancer. Symtom Mindre mängd ascites ger inga symtom. Även mer betydande buksvullnad kan förbli obemärkt i veckor till månader antingen p.g.a. smygande förlopp och/eller samtidig obesitas. Ibland noteras trängre kläder eller ökad skärplängd. Vid mer än 3-4 liter vätska tillstöter känsla av sträckning, dragning i flanker och ljumskar samt vag ryggvärk. Bukväggs- eller ljumskbråck kan uppträda. Ökat buktryck av spänd ascites kan ge dyspepsi och halsbränna, dyspné, ortopné och tachypné p.g.a. höjd diafragma och/eller pleuravätska. Pleuravätska ses vanligen på höger sida p.g.a. läckage genom lymfbanor i diafragma. Smärta är ovanligt vid cirros med ascites. Om smärta förekommer skall pankreatit, hepatocellulär cancer eller peritonit övervägas. Mer lokaliserad smärta beror vanligen på att bukorgan drabbats, t ex stasning av levern, mjältförstoring eller kolontumör. Diagnos Stora mängder ascites kan i regel diagnostiseras kliniskt. När patienten ligger ned på rygg ses oftast en utflytande buk s.k. grodbuk. Genom att be patienten vrida sig i olika kroppslägen på britsen kan man relativt lätt vid ascites få fram en flyttbar flankdämpning. Man kan bekräfta diagnosen genom att införa en kanyl vid platsen för flankdämpningen och aspirera. Vid mindre mängder ascites bekräftas diagnosen med ultraljudsundersökning av buken. Differentialdiagnoser Expansiva processer i buken som ovarialcysta, pankreascysta, urinretention med utspänd urinblåsa och solida tumörer. Vid plötsligt påkommen ascites kan urinvägsruptur föreligga. Andra orsaker till distenderad buk är: obesitas, obstipation, gaser, benign organförstoring och graviditet. Orsaker till ascites Sammanfattas i tabellen nedan. A. Portal hypertension Prehepatisk Trombos i eller kompression av v porta
11 Hepatisk - ca 80 % Posthepatisk Akut hepatit - virus, toxisk inkl. alkohol Cirros Levermetastaser Autoimmun hepatit Budd-Chiari syndrom (venöst avflödeshinder från levern) Kardiell ca 5 % (konstriktiv perikardit, hjärtsvikt, klaffel) Pulmonell hypertension B. Hypoalbuminemi (sänkt kolloidosmotiskt tryck) Njursjukdom med albuminuri (nefros) Levercirros Kakexi vid malignitet och svält Proteinförlorande enteropatier Proteinmalnutrition C. Kronisk peritonit Fysikalisk Infektion Tumör ca 10 % Serosit Strålskada Talkgranulom Tuberkulös peritonit Purulent infektion Peritoneal carcinos Mucusproducerande tumörer (pseudomyxoma peritonei) Kollagenos D. Lymfstas (läckage från intestinala lymfbanor eller cisterna chyli) Kongenitala abnormaliteter (kongenital lymfangiektasi) Trauma Kompression/ocklusion av intestinala, peritoneala och retroperitoneala lymfbanor E. Pankreatisk ascites (sekundärt till akut eller kronisk pankreatit) Exsudat Fistlar och/eller pseudocysta som kommunicerar och läcker till peritonealhålan Diagnostisk laparocentes
12 Vid nydebuterad ascites ska alltid provtagning via laporocentes genomföras för att fastställa den bakomliggande orsaken. Vid känd levercirros med recidiverande ascites ska man om patienten fått några nytillkomna symtom, om än vaga, vara frikostig att skicka odlingar och analysera LPK, helst neutrofila granulocyter (LPK-PMN), för att utesluta spontan bakteriell peritonit. Laparocentes kan genomföras med t ex Cystofix eller med venflon kopplad till KAD-påse. Vid svårigheter att lokalisera ascites görs laparocentesen ultraljudslett. Om > 5 liter ascites tappas ges omedelbart efter avslutad laparocentes albumin i. v. (v g se terapeutisk laparocentes under Behandling ). Risken för allvarliga komplikationer (hemoperitoneum, tarmperforation) är mycket låg (troligen <1/1000) trots förhöjt PK-INR. Det har rapporterats att 8 av 9 patienter som får blödningskomplikation i samband med paracentes har samtidig njursvikt. Möjligen medför njursvikt kvalitativa trombocytdefekter. Det finns inget stöd för att profylaktiskt ge plasma eller trombocyter innan laporocentes. I en studie uppkom inga blödningskomplikationer trots att man inte gav blodprodukter när TPK var så lågt som 19 (54 % <50 x10 9 ) och PK-INR så högt som 8.7 (75 % >1.5 och 26.5 % >2.0). Provtagning från ascites
13 A. Makroskopiskt utseende Klargul vanligaste utseendet vid portal hypertension Blodtillblandad talar för peritoneal carcinos eller blödning i en levertumör Gråvit, grumlig talar för infektion eller pankreatit Mjölkaktig chylös ascites, talar för sjukdomar i intra-abdominella lymfbanor Mucinös pseudomyxoma peritonei? ovarialtumör? B. Blodkroppar LPK överför ca 5 ml ascites till ett EDTA-rör och blanda (vänd röret 10 ggr). LPK > 0,5 x 10 9 /L talar för infektion/inflammation. Om neutrofila granulocyter (LPK-PMN) > 0,25 x 10 9 /L anses vid portal hypertension spontan bakteriell peritonit föreligga. Vid dominans av mononukleära celler får annan inflammation t ex p.g.a. TBC misstänkas. C. Bakteriologi Allmän och anaerob odling överför några ml ascites till blododlingsflaskor, helst den gamla typen vilka innehåller odlingsmedium. Dock kan även den nya typen användas eftersom laboratoriet tillsätter odlingsmedium i efterhand. Odling, direktmikroskopi, PCR för TBC fyll sterila rör (u-odlingsrör) med ascites D. Kemisk undersökning fyll två sterila rör och skicka till Klin kem lab. med konsultremiss för analys av i första hand albumin och amylas. Albumin > 25 g/l t ex peritoneal carcinos, purulent peritonit, TBC-peritonit < 25 g/l t ex cirros, hjärtsvikt, leverneoplasi, nefros Albumindifferens [plasma - ascites] - > 11 g/l talar för portal hypertension (> 95 % sannolikhet) Protein: Kan användas för att prognostisera. V g se profylax av hepatorenalt syndrom och spontan bakteriell peritonit Amylas om påvisbart diagnostiskt för pankreatisk ascites Triglycerider för att avgöra om en vitaktig ascites är chylös eller pseudochylös (rik på protein, leukocyter eller maligna celler) E. Cytologi Hela den tappade ascitesmängden skickas för cytologisk undersökning. Över 70 % sensitivitet vid peritoneal carcinos. Maligna celler påvisas vanligen inte vid Primär hepatocellulär utredning utöver cancer. diagnostisk laparocentes
14 Ultraljud buk med dopplerundersökning av de levernära kärlen - förstahandsundersökning som ger information om ascites, cysta, organförstoring, tumör, trombos, m m. Datortomografi buk kan vara att föredra vid stora mängder ascites Lungröntgen - påvisar komplikationer till ascites som höjda lunggränser, basala atelektaser och pleuravätska, samt lungmetastaser, lungstas och ökad hjärtstorlek. Differentialdiagnostiska svårigheter kan ibland uppkomma vid de tre vanligaste orsakerna till ascites - cirros, hjärtsvikt, peritoneal retning. I en brasiliansk studie (Farrias et al. Hepatology 2014;59:1043-51) visades att 9 av 10 patienter med ascites pga. peritoneal sjukdom hade albumindifferens <11 g/l. Alla patienter med cirros hade albumindifferens >11 g/l men det hade också 80 % av patienterna med hjärtsvikt. För att skilja dessa två grupper åt var analys av S-BNP betydligt bättre. Ett värde >364 ng/l hade sensitivitet 98 % för hjärtsvikt som orsak till ascites (specificitet 99 %) förutsatt att P-Kreatinin var <221 µmol/l. Behandling av ascites orsakad av portal hypertension Riktlinjerna nedan gäller för patienter med ascites orsakad av portal hypertension. Vid albumindifferens <11 g/l är orsaken till ascites inte portal hypertension och diuretika i regel verkningslösa med undantag för ascites vid nefrotiskt syndrom. Allmänt Begränsning av saltintaget till högst 90 mmol natrium/dag, motsvarande 5,2 g salt/dag kan påskynda eliminationen av ascites och förebygga recidiv. Vätskerestriktion (< 1,5 L/dag) rekommenderas endast de patienter som har P-Natrium < 130 mmol/l. Behandling och förebyggande av blödning från esofagusvaricer, spontan bakteriell peritonit och hepatorenalt syndrom (v g se specifika rubriker). Måttlig mängd ascites Behandlingen kan genomföras polikliniskt. Spironolakton 50-200 mg x 1. Dosökning styrs av den kliniska effekten (se nedan) och görs med 3-5 dagars intervall. Tillägg av furosemid 40 mg/d för varje 100 mg spironolakton per dag ökar natriuresen och mobiliserar ascites snabbare och bör ges. Vid samtidiga perifera ödem ska furosemid alltid ges. En viss försiktighet är dock berättigad då för kraftig diures kan leda till prerenal njursvikt. Full effekt av kaliumsparande diuretika uppnås efter 2-4 dygn. För att undvika njursvikt rekommenderas inte viktnedgången överstiga 0,3-0,5 kg/d hos patienter utan perifera ödem och 0,8-1 kg hos patienter med perifera ödem. Bedömning av uppnådd effekt kontrolleras genom vägning och klinisk undersökning. Vid tveksamhet mäts U-Na och U-K. Effektiv behandling innebär stigande U-Na och att U-Na > U-K. Användning av diuretika vid cirros är behäftad med risk för biverkningar såsom nedsatt njurfunktion, encefalopati, elektrolyt- och syra-basrubbningar, gynekomasti och
15 muskelkramper. Det är därför viktigt att diuretika justeras till lägsta möjliga dos som medför att signifikant ascites inte recidiverar och att patienten regelbundet kontrolleras. Encefalopati kan förvärras av diuretika pga. ökad renal ammoniakproduktion till följd av hypokalemisk alkalos och troligen också pga. direkt hämning av ureacykeln. Vid lätt encefalopati kan behandling med diuretika fortsättas medan den vid svåra symtom måste utsättas åtminstone tillfälligt. Lätt hyponatremi är vanligt och behöver inte behandlas annat än med vätskerestriktion (se ovan). Vid svårare former (P-Na < 125 mmol/l) får diuretika utsättas tillfälligt, vätskerestriktion max 1500 ml/d införas och albumininfusion övervägas. Vid besvärande gynekomasti kan man prova att byta ut spironolakton mot amilorid (dosen bör ej överstiga 20 mg/d), som dock har en något sämre effekt mot ascites. Ett annat alternativ är eplerenon 25-50 mg/d. Vid uttalade former av muskelkramper kan albumininfusion en gång i veckan provas om inte dosreduktion av diuretika hjälper. Stor mängd ascites Tillståndet karakteriseras av så stora mängder ascites att obehaget från buken innebär inskränkningar i dagliga aktiviteter. I regel är U-Na < 10 mmol/l men hyponatremi p.g.a. vätskeretentionen uppträder bara hos en liten del av patienterna. Principiellt finns det olika sätt att behandla stora mängder ascites: Diuretika - maximalt 400 mg spironolakton och 160 mg furosemid per dag Terapeutisk laparocentes studier har visat att blödningsrisken är minimal vid PK < 1,7 och TPK > 50 10 9. Vid utbredda intra-abdominella sammanväxningar eller utspänd urinblåsa rekommenderas försiktighet och ultraljudsvägledd punktion är att föredra. För att motverka hepatorenalt syndrom och relativ hypovolemi ges omedelbart efter avslutad laparocentes albumin i v i dosen 8 g albumin per liter tappad ascitesvätska om tappad volym överstiger 5 L. Genom detta förfarande kan man tappa upp till 10 liter ascites åt gången. Randomiserade studier har visat att behandlingsprinciperna inte skiljer sig åt vad beträffar mortaliteten. Däremot är laparocentes effektivare och behäftad med färre komplikationer. Oberoende av vilken behandlingsstrategi man använder sig av ska patienterna ges underhållsbehandling med spironolakton/amilorid och ev. furosemid. Refraktär ascites Ses hos 5-10 % av patienterna med ascites och definieras som: återkommande stora mängder ascites efter laparocentes trots maximala doser av diuretika, dvs. spironolakton 400 mg/d eller amilorid 20 mg/d samt furosemid 160 mg/d eller
16 biverkningar av diuretika (encefalopati, S-Kreatinin >180 µmol/l, S-Na <120 mmol/l, S- K >6,0 mmol/l) vilka omöjliggör maximala doser I typiska fall karakteriseras tillståndet av: Mycket lågt U-Na Hyponatremi (hos 50 %) Hepatorenalt syndrom (HRS) typ II (hos 40 %) Om U-Na är >70-80 mmol/d är det osannolikt att ascites är refraktär, utan den beror då sannolikt på bristande compliance (för högt natriumintag). Om U-Na är <70-80 mmol/d görs försök till ökad dos diuretika. Diuretika seponeras om U-Na är < 30 mmol/d. Farmakologiskt alternativ som bör övervägas vid refraktär ascites är: Tillägg av licenspreparatet midodrin (Gutron ) 7,5 mg x 3. Denna alfa-agonist har visats öka blodtryck, urinvolym och U-Na och kan ges som tillägg till diuretika varvid diuretikaresistent ascites möjligen kan konverteras till diuretikasensitiv. I övrigt är tillgängliga behandlingsalternativ: Upprepade laparocenteser med tillförsel av albumin Furosemid i v + hyperton natriumklorid i v hos inneliggande patienter har man visat att man på kort sikt mer effektivt kan mobilisera ascites jämfört med upprepade laparocenteser. Behandlingen pågick dagligen fram till tre dagar innan utskrivning och doseringen som användes var furosemid 250-1000 mg x 2 i v samt 150 ml NaCl med koncentrationerna 4,6 % vid P-Na <126 mmol/l, 3,5 % vid P-Na 126-135 mmol/l och 1,4-2,4 % vid P-Na >135 mmol/l. Någon långtidsuppföljning av denna behandling har inte rapporterats. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) Denvershunt (LeVenn shunt) kan inopereras mellan peritonealhåla och v cava superior vid terapiresistent ascites. Tyvärr är shuntobstruktion mycket vanlig (60 % under första året). Trombos i v cava superior samt peritonit med intestinal obstruktion är inte helt ovanliga komplikationer. P. g. a. dessa frekventa biverkningar har metoden nu i princip övergivits. Terapiresistent ascites innebär en mycket dålig prognos (v g se nedan). Därför ska uppkomst av terapiresistent ascites alltid innebära att man aktivt tar ställning till om levertransplantation är ett rimligt alternativ för patienten. Den förväntade 1-årsöverlevnaden om levertransplantation vid cirros utförs p.g.a. terapiresistent ascites är 85 % och överstiger markant den vid konservativ behandling.
17 Om levertransplantation inte är möjlig får upprepade laparocenteser och tillförsel av albumin anses vara förstahandsalternativet. TIPS betraktas som ett andrahandsalternativ och kan aktualiseras hos de patienter som är i behov av frekventa laparocenteser (> 3 st/mån) och som är yngre än 70 år och tidigare inte har uppvisat tecken till encefalopati eller kardiell dysfunktion och som har P-Bilirubin < 51 mol/l och Child-Pugh score < 12. TIPS bör inte sättas in hos patienter med hjärtsvikt (ejektionsfraktion < 55 %), Denvershunt används nu tämligen sällan men kan bli aktuellt hos de patienter som inte är aktuella för levertransplantation, upprepade laparocenteser eller TIPS. Om någon av ovanstående behandlingsmetoder inte går att genomföra kan nedanstående farmakologiska alternativ provas. De får i nuläget anses vara experimentella: infusion av albumin 50 g/v Klonidin APL 75 µg x 2 Prognos Hos dem som utvecklar ascites är mortaliteten ca 60 % under följande fem år. Vid terapiresistent ascites är prognosen betydligt sämre (medianöverlevnad 6 månader; 2- årsöverlevnad 30 %). Behandlingen av ascites påverkar inte överlevnaden utan är rent symtomatisk. Däremot kan komplikationer till ascitesbehandlingen försämra patientens överlevnad.
18 HEPATORENALT SYNDROM Hepatorenalt syndrom (HRS) är en klinisk entitet som ses bland ca 10 % av hospitaliserade patienter med avancerad leversjukdom, leverinsufficiens och portal hypertension. Ur patofysiologiskt perspektiv karakteriseras tillståndet av renal vasokonstriktion. Riskfaktorer för att utveckla HRS är: Spontan bakteriell peritonit (SBP) ca 1/3 av patienterna med SBP utvecklar HRS. Hos 1/3 av dessa är HRS reversibelt. Vid HRS typ I i samband med SBP är mortaliteten nära 100 % Terapeutisk laparocentes utan tillförsel av plasmaexpander Gastrointestinal blödning Behandling med höga diuretikadoser Diagnostik Patienter med HRS är i regel svårt sjuka och uppvisar ofta ikterus, koagulopati, encefalopati och/eller dåligt nutritionsstatus. Det finns inget enskilt laboratorietest som är patognomont utan diagnostiken bygger delvis på uteslutningskriteria (hypovolemi, diuretika, läkemedelsutlöst nefrotoxicitet ssk NSAID, sepsis). De diagnostiska kriterierna för HRS framgår av Rutan. Vid levercirros är endast 20 % av njursviktsfallen orsakade av HRS. Betydligt vanligare är akut tubulär nekros (42 %) och prerenal njursvikt (38 %) medan postrenal njursvikt är ovanligt (0,3 %). Differentialdiagnostika överväganden är därför mycket viktiga.
19 Diagnostiska kriterier för hepatorenalt syndrom Cirros med ascites Ökning av aktuellt P-Kreatinin jämfört med habituellt värde de senaste 3 månaderna eller det senaste värdet innan inläggning med >26,5 μmol/l inom 48 h eller med >50 % de senaste 7 dagarna Ingen förbättring av P-Kreatinin åtminstone två dagar efter utsättning av diuretika och tillförsel av albumin 1g/kg/d (max 100 g/d) Frånvaro av hypovolemisk chock Ingen pågående eller nyligen avslutad behandling med nefrotoxiska läkemedel Proteinuri <500 mg/d Hematuri < 50 erytrocyter/synfält Normala njurar vid ultraljudsundersökning Praktiska handläggningsrutiner vid upptäckt av påtaglig stegring av P-Kreatinin hos patient med känd levercirros Finns hållpunkter för bakteriell infektion? Intag av nefrotoxiska läkemedel? (obs! NSAID) Ultraljud njurar avflödeshinder? Seponera diuretika, NSAID och vasodilaterande farmaka t ex ACE-hämmare och nitrater Ge albumin 1 g/kg/d max (100 g) i v hypovolemi? Urinanalys (volym, protein, erytrocyter, natrium, osmolalitet) För HRS talar dessutom: Urinvolym < 500 ml/d U-Na < 10 mmol/l U-Osmolalitet > P-Osmolalitet P-Na < 130 mmol/l Behandling Vid HRS med uttalad stegring av P-Kreatinin är prognosen mycket dålig. I akuta och snabbt progredierande fall kan farmakologisk behandling enl. nedan prövas. Övervägande bör göras innan behandlingen om patientens leversjukdom kan förbättras eller om patienten är kandidat för levertransplantation eftersom recidivrisken annars är mycket stor.
20 Terlipressin (Glypressin ) 0,5-2,0 mg x 6 i v (starta med lägsta dosen och dubblera dosen om P-Kreatinin inte sjunker med minst 30 % inom 3 dagar) Albumin 1 g/kg i v första dagen. Följande dagar ges 20-40 g dagligen. (Terapeutisk laparocentes vid stora mängder ascites) Behandlingens längd: 5-15 dagar Endpoint: Aktuellt P-Kreatinin - habituellt P-Kreatinin = <26,5 μmol/l TIPS: Tillgänglig information om effekten av TIPS vid HRS är mycket begränsad. Hos majoriteten av patienterna sågs en tydlig förbättring av njurfunktionen med samtidig reduktion av plasmanivåerna av renin och ADH inom 1-4 veckor. Patienter med encefalopati, P-Bilirubin > 256 mol/l eller Child-Pugh score > 12 exkluderades. Hos 1/3 av patienterna uppstod encefalopati, vilken dock kunde kontrolleras med laktulos hos mer än hälften. Överlevnadssiffror efter en månad på 81 % resp. efter 6 månader på 44 % har redovisats. Resultaten är uppmuntrade men ytterligare studier där TIPS jämförs med farmakologisk behandling behövs. Levertransplantation: Eftersom HRS är en funktionell njursjukdom som orsakas av den nedsatta leverfunktionen är levertransplantation ett teoretiskt attraktivt alternativ. Studier har visat att 3-årsöverlevnaden efter levertransplantation bland patienter med HRS är ca 60 % jämfört med 70-80 % bland motsvarande patienter utan HRS. Nämnas bör också att 3- årsöverlevnaden bland patienter med HRS som inte levertransplanteras är nära 0 %. Det stora problemet är den begränsade tillgången på organ vilket medför att de flesta patienter med HRS, i synnerhet de med typ I, kommer att avlida i väntan på transplantation. Profylax En studie har visat att risken för att utveckla HRS minskade signifikant under ett års uppföljningstid om patienter med ascites och uttalad leverfunktionsnedsättning erhöll norfloxacin 400 mg x 1. Även mortaliteten reducerades. Inklusionskriterierna var: ascitesvätska med en proteinhalt < 15 g/l samt Child-Pugh score > 9 inkl. P-Bilirubin > 51 mol/l, eller P-Kreatinin > 106 mol/l, eller P-Na < 130 mmol/l. Ytterligare en studie har visat att albumintillförsel vid spontan bakteriell peritonit signifikant minskade njurfunktionsnedsättning och mortalitet. Doserna som användes var 1,5 g/kg vid diagnostillfället och 1 g/kg dag 3
21 SPONTAN BAKTERIELL PERITONIT Spontan bakteriell peritonit (SBP) definieras som en infektion i en tidigare steril ascitesvätska utan förekomst av fokal inflammatorisk process (divertikulit, kolecystit, pankreatit m m) som orsak till infektionen. Prevalensen av SBP bland patienter med cirros intagna på sjukhus anges till 10-30 %. Kolonisation av ascitesvätskan av bakterier från blodbanan anses vara den patogenetiska mekanismen. När väl bakterierna har nått ascitesvätskan utvecklas SBP till följd av nedsatt lokalt infektionsförsvar vilket är vanligt bland patienter med levercirros. De vanligaste orsakerna till infektionen är: E. coli, pneumokocker och Klebsiella. Symtom Buksmärtor och feber är vanligast. Kräkningar, ileus, diarréer, encefalopati, gastrointestinal blödning, njurfunktionsnedsättning, septisk chock och hypotermi kan också ses. Diagnostik Neutrofila granulocyter i ascites > 0,25 x 10 9 /L anses diagnostiskt för SBP även i frånvaro av positiv odling. Om differentialräkning av LPK inte kan genomföras får LPK > 0,5 x 10 9 /L anses tala för SBP. Vid blodtillblandad ascites bör man förvänta sig en förhöjd halt av neutrofila granulocyter (LPK-PMN) och då ska man även bestämma antalet röda blodkroppar i ascitesvätskan (EPK). Empiriskt kan man räkna med att relationen EPK:LPK-PMN är 250:1. Odling från ascitesvätska utfaller positiv i 40-60 % av fallen Blododling- mycket sällan positiv Differentialdiagnos Sekundär bakteriell peritonit, som påvisas hos 5-10 % av cirrospatienter med bakteriell peritonit, är den viktigaste differentialdiagnosen. Sekundär bakteriell peritonit är sannolik (sensitivitet 67 5, specificitet 90 %) när minst två av följande kriterier föreligger (Runyons kriterier): 1) Ascitesglukos < 2,8 mmol/l, 2) Ascites-protein >10 g/l, Ascites-LD <3,4 µkat/l (<70 år)/<4,2 µkat/l (>70 år). Behandling Cefotaxim (Claforan ) 2 g x 3 i v eller ceftriaxon (Rocephalin ) 2 g x 1 i 5-8 dagar. Vid nosokomialt förvärvade infektioner ses en ökad förekomst av resistenta bakterier, t ex ESBL. I dessa fall rekommenderas samråd med infektionssspecialist. Vid förekomst av ESBL kan exempelvis behandling med karbapenemer bli aktuell. Patienter med samhällsförvärvad SBP utan nedsatt njurfunktion eller encefalopati kan behandlas med norfloxacin (Lexinor ) 400 mg x 2 p o i 7 dagar. Förnyad analys av LPK-PMN i ascitesvätska bör göras efter två dagars behandling. Vid < 25 % reduktion eller vid klinisk försämring bör sekundär peritonit misstänkas med fokus i bukorgan eller bukvägg.
22 Patienter med P-Bilirubin >68 µmol/l eller P-Kreatinin >88 µmol/l löper stor risk för att utveckla HRS i samband med SBP. Hos dessa patienter rekommenderas därför albumintillförsel. Doserna som ges är 1,5 g/kg vid diagnostillfället och 1 g/kg dag 3. Profylax Ges i form av norfloxacin till: patienter som tillfrisknat efter en episod med SBP ges 400 mg x 1 p o. Profylax ska fortgå livslångt, tills levertransplantation eller (i sällsynta fall) tills patienten är ascitesfri på medikamentell behandling. Med profylax minskas återfallsfrekvensen under 1 år från 68 % till 20 % patienter med cirros och samtidig gastrointestinal blödning ges 400 mg x 2 p o under 7 dagar. Ceftriaxon (Rocephalin ) 1 g x 1 ges till patienter med avancerad cirros dvs. minst två av följande: ascites, ikterus, encefalopati och malnutrition. patienter med ascitesvätska med en proteinhalt < 15 g/l samt Child-Pugh score > 9 inkl. P-Bilirubin > 51 mol/l, eller P-Kreatinin > 106 mol/l, eller P-Na < 130 mmol/l ges 400 mg x 1 under minst ett års tid Prognos Efter tillfrisknande från SBP är 1-årsöverlevnaden 30-50 % och 2-årsöverlevnaden 25-30 %. Därför ska man ta ställning till om levertransplantation är ett rimligt behandlingsalternativ.
23 ESOFAGUSVARICER Högt portatryck leder till utveckling av rudimentära venösa kollateraler mellan de portala och systemiska venösa systemen. Vid samtidig cirros utvecklas kollateraler som för blodet runt levern till den systemiska cirkulationen (hepatofugala). Viktigast är det venösa plexat i övergången mellan esofagus och ventrikel (esofagogastriska varicer), vilket dräneras in i azygos venerna. Andra kollateraler är via en rekanaliserad navelven till bukväggen (caput medusae), från övre hemorroidalvenen till mellersta och nedre hemorroidalvenerna (anorektala varicer) och genom ett stort antal små vener (Retzius) som sammanbinder retroperitonealviscera med den posteriora bukväggen. Vid tidpunkten då cirros diagnostiseras finns esofagusvaricer hos 60 % av patienter med dekompenserad cirros och hos 30 % med kompenserad cirros. Ungefär 7 % av patienterna med cirros utvecklar esofagusvaricer under ett år vilket medför att ca 70 % så småningom kommer att utveckla esofagusvaricer. Risken för första varixblödning är ca 12 % per år. Allvarlig övre gastrointestinal blödning till följd av portahypertension utvecklas hos 30-40 % av patienterna med cirros. Hos dessa svarar varicerblödningar för drygt hälften av alla övre gastrointestinala blödningar. Trots en klart förbättrad tidig diagnostik av varicer och bättre behandling av varicerblödning är fortfarande mortalitetsrisken vid varje blödningsepisod 20 %. Risken att dö i varicerblödning är korrelerad till hög ålder och avancerad Child-Pugh klass. Diagnostik Gastroskopi påvisar varicer i esofagus och ventrikeln. Samtliga patienter med verifierad eller misstänkt cirros bör genomgå gastroskopi för att värdera förekomst av varicer. Vid frånvaro av varicer rekommenderas gastroskopi vartannat år om leversjukdomen är aktiv eller vart tredje år om leversjukdomen är inaktiv eller utläkt eller vid försämring av leversjukdomen. Esofagusvaricer graderas enl nedan: Grad I: Raka varicer vars diameter är < 5mm Grad II: Slingriga varicer vars diameter är > 5 mm men upptar <30 % av lumen Grad III: Slingriga varicer vars diameter är > 5 mm och upptar >30 % av lumen Om man har tillgång till elastografi (Fibroscan ) kan gastroskopi för screening av varicer avstås om leverstelheten är <20 kpa och TPK är >150 x 10 9 /L i två mätningar. Dessa parametrar skall kontrolleras årligen och gastroskopi initieras om gränsvärdena överskrids. Prognostiska faktorer för blödning är. - varicernas storlek risken för blödning från varicer grad I är ca 5 % per år medan vid stora varicer uppskattas blödningsrisken till 30 % de närmaste två åren - förekomst av punktformade rodnader ( cherry red spots ) eller röda stråk ( red weal signs ). Dessa tros uppkomma pga. uttunning eller mikrocystor i kärlväggen
24 - patientens Child-Pugh-klass ju sämre leverfunktion desto större blödningsrisk - HVPG mäts dock inte i klinisk rutin
25 BLÖDANDE ESOFAGUSVARICER Misstänkt blödning från esofagusvaricer Vasoaktiva farmaka: Glypressin eller Sandostatin och antibiotika Blod, kristalloider Ventrikelsond Diagnostisk och terapeutisk endoskopi 24 h hemostas Reblödning Fortsätt vasoaktiva farmaka i minst 24 h Ny skopi Fortsatt blödning Ingen reblödning Reblödning Stent eller ballongtamponad TIPS Ev. shuntop Sekundär profylax
26 IVA-vård Ventrikeltub och lavage Vasoaktiva farmaka: I första hand terlipressin (Glypressin ) 2 mg i v var 4:e timme (1mg vid kroppsvikt <55 kg) eller i andra hand oktreotid (Sandostatin ) 50 g i bolusdos följt av kontinuerligt 50 g /h (blanda 400 g i 500 ml NaCl 0.9 %; detta ges under 8 h). Behandling fortgår i minst 24 timmar efter att blödningen upphört och behandlats endoskopiskt. Volymsubstitution: Sträva efter B-Hb 70-80 g/l, systoliskt BT > 80 mmhg, puls < 100/min, CVP > 2 mmhg. Endoskopisk terapi: Skall påbörjas så fort det finns en kompetent endoskopist med möjlighet att utföra i första hand gummibandsligatur (Histoacryl vid gastriska varicer) eller i andra hand skleroterapi. Endoskopin bör göras under så lugna förhållanden som möjligt och patienten ska vid större blödning vara intuberad. Gummibandsligatur kontrollerar akut blödning bättre än skleroterapi och är behäftad med färre biverkningar. Skleroterapi kan dessutom aggravera den portala hypertensionen. Dock kan det vara svårare att utföra gummibandsligatur om sikten är dålig, då denna procedur kräver större precision. Antibiotika: Cefotaxim 1 g x 2 eller Ciprofloxacin 400 mg x 3 iv. Övergång till ciprofloxacin peroralt kan göras efter några dagar om patientens tillstånd tillåter. Behandling pågår i sammanlagt sju dagar. Laktulos: Profylax mot encefalopati med Laktulos i dos så att två avföringar per dygn erhålles; vanligen 20-80 ml x 2. Behandling pågår i sju dagar. Buktappning: Vid samtidig ascites görs laparocentes då detta reducerar portatrycket. TIPS: För de patienter där inte ovanstående terapier fungerar, bör man överväga transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) eller kirurgisk shunt. Tidig (inom 24-72 h) TIPS ska övervägas hos patienter med Child-Pugh klass B och pågående blödning vid endoskopin samt hos patienter med Child-Pugh klass C <14 p. Sekundär profylax: Risk för reblödning inom två år är ca 60 % varför sekundär profylax är indicerad. Efter 2-3 dagar görs ny skopi och den endoskopiska terapin fortgår med 3-5 veckors intervall tills obliteration av varicerna uppnås. Därefter görs skopi efter 3, 6 och 12 månader. Om varicerna inte recidiverat görs därefter skopi årligen. Gummibandsligaturbehandling är förenat med färre komplikationer jämfört med skleroterapi samt kräver färre behandlingar och är därför den endoskopiska behandling som rekommenderas i första hand. Kombinationen av endoskopisk behandling och farmakologisk behandling är bättre än att bara använda den ena metoden. Propranolol ges därför tills vidare enl. riktlinjerna för primär profylax.
27 Primärprofylax mot blödning Vid förekomst av esofagusvaricer grad I utan röda fläckar och cirros Child A kan man avstå från insättande av farmakologisk profylaktisk behandling. Gastroskopi genomförs varje år om leversjukdomen är aktiv eller vartannat år om leversjukdomen är inaktiv eller utläkt för att värdera ev. progress och indikation för insättande av profylaktisk behandling. Primärprofylax ges till alla patienter med varicer grad II-III eller vid varicer grad I med röda fläckar (vid cirros Child B-C till samtliga oberoende av varicernas storlek eller utseende). Propranolol (Inderal ): Minskar risken för blödning från ca 30 % till ca 15 % över en medianuppföljningstid på två år. NNT för att förhindra ett dödsfall är 16. Man ger först en testdos á 10 mg till kvällen och ökar successivt till den dos som ger en pulsreduktion med 25 % utan att hjärtfrekvensen blir lägre än 55/min och det systoliska blodtrycket sjunker under 90 mmhg. Högre doser än 320 mg/d rekommenderas inte. Dygnsdosen fördelas på två tillfällen. För de patienter som inte tolererar propranolol rekommenderas endoskopisk gummibandsligatur med 3-5 veckors intervall till dess varicerna är eradikerade. Därefter görs kontrollskopier efter 6 och 12 månader och därefter årligen. Endoskopisk gummibandsligatur som primärprofylax kan vara ett alternativ till oselektiv -blockad vid varicer grad II-III med röda fläckar och eller cirros Child B-C. Senare års studier visar att gummibandsligatur är lika bra som oselektiv -blockad. Emellertid är metoden behäftad med fler biverkningar och dessutom är den dyrare och måste upprepas med regelbundna intervall varför oselektiv -blockad får anses vara förstahandsmetoden för primärprofylax. Att kombinera ligering med oselektiv -blockad har inte visats ha bättre primärprofylaktisk effekt än att bara ge behandling med oselektiv -blockad. Under senare år har man uppmärksammat att behandling med betablockerare kan vara riskfyllt vid avancerad cirros, särskilt om patienten har refraktär ascites. Beslutet att sätta ut betablockerare är svårt, eftersom kombinationsbehandling är effektivare än ligaturbehandling ensamt. Det finns inga data på hur blödningsrisken påverkas av eventuell utsättning. Ett rimligt sätt att hantera situationen är att fortsätta med betablockerare även om patienten har refraktär ascites, med noggrann monitorering av blodtryck, kreatinin och P-Natrium och sätta ut betablockerare om patienten utvecklar systoliskt blodtryck <90 mmhg, hyponatremi (<130 mmol/l) eller stigande kreatinin. Om dessa avvikelser orsakas av ett tillstånd som kan behandlas framgångsrikt (t.ex. SBP, blödning) kan man överväga att återinsätta behandlingen försiktigt. I en studie har man visat att karvedilol (Kredex ) har bättre primärprofylaktisk effekt mot blödning jämfört med upprepade gummibandsligeringar. Dosen som användes var 6,25 mg x 1 första veckan och därefter 12,5 mg x 1. Detta talar ytterligare för att medicinsk behandling bör väljas i första hand. Karvedilol minskar även den intrahepatiska resistensen och sänker HVPG mer än propranolol. Doser >25 mg/d ger ingen ytterligare sänkning av HVPG. Karvedilol kan således användas som alternativ till propranolol. Det är visat att oselektiv -blockad inte förebygger uppkomst av esofagusvaricer vid cirros.
28 PORTAL HYPERTENSIV GASTROPATI Portal hypertensiv gastropati (PHG) kan påvisas hos upp till 80 % av patienter med portal hypertension. Prevalensen förefaller vara högre hos patienter med mer avancerad leversjukdom och hos dem som tidigare behandlats för esofagusvaricer. Diagnosen är endoskopisk - mosaikliknande mönster i ventrikeln med eller utan röda fläckar. Liknande endoskopiska förändringar kan påvisas i andra delar av mag-tarmkanalen. Förändringarna misstolkas ofta som gastrit men syrahämmande läkemedel är verkningslösa. Histologiskt ses dilaterade kapillärer och små vener i mukosa och submukosa utan inflammation. Det har uppskattats att upp till 30 % av patienterna utvecklar signifikant blödning, oftast dem med mer avancerad leversjukdom och röda fläckar endoskopiskt. Eftersom PHG är nära associerad med portal hypertension kan det förväntas att reduktion av det portala trycket har positiv effekt. Behandling med propranolol har visats minska risken för recidiv av såväl akut som kronisk blodförust (Lo et al. Gastrointest ndosc 2001;53:579-84). Andrahandsalternativet är TIPS som också har visats ha positiv effekt (Mezawa et al. Am J Gastroenterol 2001;96:1155-9) och tredjehandsalternativet är levertransplantation. ANTRALA VASKULÄRA EKTASIER Gastric antral vascular ectasia (GAVE) kan ge upphov till såväl akut som kronisk blödning och ses endoskopiskt som röda fläckar eller märken i varierande storlek. I typiska fall radierar förändringarna linjärt mot pylorus ( watermelon stomach ) men atypiskt fläckigt mönster är inte ovanligt liksom förändringar i corpus ventriculi. GAVE kan förekomma även utan leversjukdom och portal hypertension. Prevalensen vid cirros uppskattas till 5 %. Reduktion av det portala trycket är utan effekt för att reducera blödning från GAVE. Däremot förbättras tillståndet efter levertransplantation vilket talar för att leverdysfunktion bidrar till patofysiologin. Endoskopisk behandling minkar blodförlusten vid GAVE. Denna kan utföras med argonplasmakoakulation (APC) eller laserkoagulation med Nd:YAG.Även om det finns rapporter om att en eller ett fåtal behandlingar kan vara tillfyllest behövs i regel behandlingarna upprepas med regelbundna intervall eftersom blödningen tenderar att recidivera. Laserkoagulation har fördelen att den kan appliceras över ett större område av venrikeln per session jämfört med APC. Även radiofrekvensablation har visats vara effektivt och kan behandla större områden av slemhinnan jämfört med APC. Endoskopisk gummibandsligatur har också använts och i vissa studier visat vara mer effektivt än APC. Vid otillfredsställande effekt av endoskopisk behandling kan resektion av antrum bli aktuell. Kirurgi kan dock vara vansklig att genomföra vid portal hypertension, i synnerhet om kollateraler har utvecklats. Levertransplantation har visats ha positiv effekt vid GAVE och pågående blödning från GAVE kan vara en indikation för transplantation om patienten i övrigt är lämplig för detta ingrepp.