Arkiverad. Vaccination av allergiska barn. Bakgrundsdokumentation. Vaccinationer, allergi och praktisk handläggning

Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Vaccinationer, allergi och praktisk handläggning TONY FOUCARD, GUNNAR LILJA OCH HÉLÈNE RIETZ Risken för överkänslighetsreaktion i samband med vaccination enligt det svenska vaccinationsprogrammet är mycket liten. När sådana reaktioner ibland uppkommer väcker de uppmärksamhet. I Läkemedelsbiverkningsnämndens rapporter har vaccinreaktioner alltid intagit en framträdande plats. Särskilt fruktade är de anafylaktiska reaktionerna och svårare astma och urtikaria. Sedan lång tid har risken för anafylaktiska reaktioner vid vaccination av barn med äggallergi varit ett debatterat ämne. De vaccin som då varit särskilt aktuella är de mot MPR (mässling, röda hund, påssjuka) och influensa. I Tyskland har 5,5 miljoner doser MPR givits under en 15-årsperiod med endast fem rapporterade fall av anafylaktisk reaktion, varav endast ett fall kunnat verifieras vid journalgenomgång (1). I Sverige föreligger efter 700 000 givna doser endast två rapporter om barn som erhållit adrenalin på grund av misstänkt anafylaktisk reaktion av MPRvaccin (2). I Danmark har 1,2 miljoner barn fått MPR under tiden 1987-1996 utan att någon anafylaktisk reaktion rapporterats (3). Vid en retrospektiv genomgång vid barnallergimottagningarna vid Huddinge Universitetssjukhus och Sachsska Barn- och Ungdomskliniken hade 82 barn med misstänkt typ I allergi utretts under åren 1974-1990 (4). Två barn med reaktion i samband med vaccination mot tetanus samt sju barn med reaktion i samband med vaccination mot difteri ansågs kunna ha haft en IgEförmedlad allergi mot vaccinet och blev ej vaccinerade på nytt. Övriga blev vaccinerade utan reaktion. Vaccination av barn med äggallergi Av de vaccin som ingår i den allmänna vaccinationen av barn är det endast MPR-vaccinet som är framtaget på ett sådant sätt att spårmängder av äggantigen kan förekomma. Morbilli- och parotitkomponenten är nämligen odlade på kycklingembryovävnad. Andra vaccin med möjlig förekomst av äggantigen och som kan komma ifråga till barn är vaccin mot influensa och gula febern, som är framställda ur allantoisvätska från befruktade hönsägg samt vaccin mot fästingburen virusencefalit, som är odlat på kycklingembryoceller. MPR-vaccin Mängden hönsäggviteliknande antigen i MPR-vaccin har rapporterats vara mellan 0 och 1 ng per dos (5-6). Även med dosen 1 ng är det föga sannolikt att äggallergiska personer skulle reagera men reaktionsrisk kan ej helt uteslutas hos extremt äggkänsliga personer. I sammanlagt 13 studier (endast studier omfattande mer än 15 barn) omfattande 1 693 äggallergiska barn, som vaccinerats med MPR-, parotit- eller mässlingsvaccin, inträffade endast en anafylaktisk reaktion men ingen annan allvarlig reaktion (7-18). Egentligen var det två barn som rapporterades ha fått anafylaktisk reaktion med urtikaria, Quinckeödem och astma men ett av dessa barn var inte övertygande äggallergiskt och hade inte hudtestats (6). Enligt American Academy of Pediatrics 1991 har mer än 174 miljoner doser mässlingsvaccin givits i USA men endast fem fall av snabballergiska reaktioner hos äggallergiska barn är kända (19). I ovan nämnda danska studie av 1,2 miljoner barn som erhöll MPR-vaccin under åren 1987-1996 hade endast 18 fall med biverkningar rapporterats och endast åtta av dessa hade reagerat inom ett dygn (3). Bara ett av dessa åtta barn hade äggallergi och det reagerade med snuva och astma inom 15 minuter efter vaccinationen. Besvären släppte efter behandling med luftvägsvidgande medel och antihistamin. Övriga sju barn reagerade med urtikaria med eller utan Quinckeödem. Anafylaktiska reaktioner efter MPR-vaccination förekommer ibland även hos barn utan äggallergi. Under perioden 1981-1993 publicerades sju rapporter om sammanlagt 38 barn med anafylaktiska reaktioner i samband med MPR-vaccin (7,20-25). Inget av dessa barn var äggallergiskt enligt anamnes. Nio av barnen pricktestades med ägg med negativt resultat men sex av dem uppvisade ett positivt pricktest med vaccinet (7). Info från Läkemedelsverket 3:2001 25

Är hudtest med vaccinet nödvändigt före vaccination av äggallergiska barn? Juntunen-Backman o a har rapporterat att nio av 134 atopiska barn hade positivt pricktest med mässling-påssjukevaccinet. Två av de testpositiva barnen vaccinerades utan problem medan fyra av 125 testnegativa barn fick allergiska snabbreaktioner i samband med vaccinationen (26). Lavi o a vaccinerade 90 äggallergiska barn med fulldos MPR-vaccin. Han vaccinerade dessutom 24 äggallergiska barn som uppvisade positivt pricktest med spätt MPR-vaccin (14). Vaccinationen genomfördes med fraktionerade doser och endast tre av barnen reagerade. De utvecklade urtikaria som emellertid försvann spontant mellan den andra och fjärde vaccindosen. I en annan studie av 410 äggallergiska barn med positivt pricktest med äggallergen hade fem även positivt pricktest med mässlingvaccinet. Inget av dem reagerade vid vaccination medan fyra av 405 barn med negativt pricktest med vaccinet fick lindriga symtom i samband med vaccinationen (11). Influensavaccin Mängden hönsäggviteliknande antigen har i influensavaccin från Parke Davis rapporterats vara mellan 0,02 och 1,2 mikrogram/ml men från en annan tillverkare mellan 1 och 42 mikrogram/ml (27). I en multicenterstudie vaccinerades 83 äggallergiska patienter (1-46 år, median tre år) och 124 kontroller (1-78,5 år, median 37,5 år) med influensavaccin (27). De äggallergiska individerna fick dosen uppdelad på två med 30 minuters intervall. Den första utgjorde 1/10 av dosen, den andra resten. Kontrollfallen fick hela dosen vid ett tillfälle. Samtliga hade pricktestas med vaccinet före injektionen. Fyra av de äggallergiska personerna och ett av kontrollfallen hade positivt pricktest med vaccinet med en kvaddel som var minst tre mm större än den negativa kontrollen. Ingen fick någon allmänreaktion av vaccinationen. Ett av de äggallergiska barnen fick ett isolerat urtikariellt utslag efter första dosen men ingen reaktion efter dos två eller boosterdos en månad senare. Av de pricktestnegativa personerna fick ett barn halsklåda, hosta och pip i bröstet efter den första låga dosen men symtomen försvann spontant och barnet erhöll dos två och boosterdos utan reaktion. Två andra barn fick efter första dosen lindrig urtikaria som gick över spontant och de kunde fortsättningsvis vaccineras utan problem. Ett barn kräktes och fick lindrig hosta och pip i bröstet en timme efter vaccination, fick inhalera beta-2-agonist. I kontrollgruppen fick ett av dem en lindrig urtikaria mer än en timme efter injektionen. Författarna anser att kommersiellt tillgängliga influensavaccin måste innehållsdeklareras beträffande sitt innehåll av äggprotein men att en tvådosregim som den som använts i deras studie förefaller säker om innehållet av äggprotein ej överskrider 1,2 mikrogram/ml. Kraven för godkännande av dagens influensavaccin är att högst 1 mikrogram ovalbumin per dos (0,5 ml) accepteras. Nivåerna i de i dag på marknaden förekommande vaccinerna ligger allmänt från 150 ng/dos och lägre. Diskussion och sammanfattning Kommersiellt tillgängliga MPR-vaccin innehåller så små mängder av äggantigen att risken för allergisk reaktion hos en äggallergisk person som vaccineras måste anses vara näst intill försumbar. Det är endast personer som tidigare fått svår allmänreaktion efter intag av spårmängder av ägg som skulle kunna tänkas reagera allergiskt på den ytterst ringa mängd äggantigen som finns i vaccinet. Denna lilla grupp bör vaccineras på allergimottagning eller motsvarande efter bedömning av erfaren specialistläkare. Övriga äggallergiska barn kan vaccineras enligt gängse rutiner på BVC och i skolhälsovården. Allmänt högreaktiva individer med anafylaktiska reaktioner i anamnesen men utan äggallergi kan tänkas reagera på andra komponenter i MPR-vaccinet och bör därför vaccineras på allergimottagning eller motsvarande efter bedömning av erfaren specialistläkare. Dessa individer bör erhålla fraktionerad vaccination, förslagsvis i två doser med 30-60 minuters intervall med första dos 1/5-1/10 av fulldos. Med influensavaccin är risken något större än med MPR-vaccin beroende på att vaccinet kan innehålla 10-100 gånger mer äggprotein. I de vacciner som idag finns på marknaden överskrids dock sällan mängden 150 ng per dos. Denna låga dos gör risken för svår reaktion i samband med vaccinering ytterst liten. Det är därför endast de mest extremt äggallergiska och andra allmänt högreaktiva individer med anafylaktiska reaktioner i anamnesen som bör bedömas och vaccineras på allergimottagning eller motsvarande. Övriga kan vaccineras enligt gängse rutiner på BVC och i skolhälsovården. För vaccin mot fästingburen encefalit finns ännu ingen dokumentation om risken med att vaccinera äggallergiska personer. Eftersom vaccinet framställts på kycklingembryoceller bör risken vara likvärdig med den vid vaccination med MPR-vaccin. Dessa rekommendationer är i överensstämmelse med dem som utfärdats av Svenska Barnläkarföreningens sektion för Barn- och Ungdomsallergologi 1998 (28, www.svls.se/sektioner/blf/. Gå sedan in på sektioner-allergologi-stencillista). 26 Info från Läkemedelsverket 3:2001

Referenser 1. Fescharek R, Quast U, Maass G, Merkle W, Schwarz S. Measles-mumps vaccination in the FRG: an empirical analysis after 14 years of use. II. Tolerability and analysis of spontaneously reported side effects. Vaccine 1990;8:446-56. 2. Taranger J, Widholm BE. Litet antal biverkningar rapporterade efter vaccination mot mässling, påssjuka, röda hund. Läkartidningen 1987;84:948-50. 3. Christensen M, Rönne T, Christiansen AH. MFRvaccination av barn med äggallergi. Ugeskr Laeger 1999;161:1270-2. 4. Rietz H, Lilja G, Hedlin G. Vaccinallergi finns det? Läkartidningen 1994;91:3044-6. 5. O Brien TC, Maloney CJ, Tauraso NM. Quantitation of residual host protein in chicken embryo-derived vaccines by radial immunodiffusion. Appl Microbiol 1971;21:1103-5. 6. Herman JJ, Radin R, Schneiderman R. Allergic reaction to measles (rubeola) vaccine in patients hypersensitive to egg protein. J Pediatr 1983;102:196-9. 7. Fasano MB, Wood RA, Cooke SK, Sampson HA. Egg hypersensitivity and adverse reactions to measles, mumps and rubella vaccine. J Pediatr 1992;120:878-81. 8. Kemp A, Van Asperen P, Mukhi A. Measles immunization in children with clinical reactions to egg protein Am J Dis Child 1990;144:33-5. 9. Bruno G, Giampietro PG, Grandolfo ME, Milita O, Businco L. Safety of measles immunisation in children with IgE-mediated egg allergy. Lancet 1990; 335:739. 10. Businco L, Grandolfo M, Bruno G. Safety of measles immunization in egg-allergic children. Pediatr Allergy Immunol 1991;4:195-8. 11. Aikin R, Hill D, Kemp A. Measles immunisation in children with allergy to egg. BMJ 1994;309:223-5. 12. Freigang B, Jadavji TP, Freigang DW. Lack of adverse reactions to measles, mumps and rubella vaccine in egg-allergic children. Ann Allergy 1994;73:486-8. 13. Beck SA, Williams LW, Shirrell MA, Burks AW. Egg hypersensitivity and measles mumps-rubella vaccine administration. Pediatrics 1991;88:913-7. 14. Lavi S, Zimmerman B, Koren G, Gold R. Administration of measles, mumps, and rubella vaccine (live) to egg-allergic children. JAMA 1990;263:269-71. 15. James JM, Burks AW, Roberson PK, Sampson HA. Safe administration of the measles vaccine to children allergic to eggs. N Engl J Med 1995;332:1262-6. 16. Tounian P, Delacourt C, deblic J, Paupe J, Scheinmann P. Vaccinations of children allergic to eggs with vaccine prepared with egg. Arch Fr Pediatr 1993;50:191-5. 17. Baxter DN. Measles immunization in children with a history of egg allergy. Vaccine 1996;14:131-4. 18. Andrews RM, Kempe AE, Sinn KK, Herceg A. Vaccinating children with a history of serious reactions after vaccination or of egg allergy. Med J Aust 1998;168:491-4. 19. American Academy of Pediatrics. Report of the Committee on Infectious Diseases (Red Book). Elk Grove village, Illinois: American Academy of Pediatrics Publication, 1991. 20. Aukrust L, Almeland TL, Refsum D, Aas K. Severe hypersensitivity or intolerance reactions to measles vaccine in six children: clinical and immunological studies. 1980;35:581-7. 21. Van Asperen PP, McEniery J, Kemp AS. Immediate reactions following live attenuated measles vaccine. Med J aust 1981;2:330-1. 22. McEwen J. Early-onset reaction after measles vaccination: further Australian reports. Med J Aust 1983;2:503-5. 23. Pollock TM, Morris J. A 7-year survey of disorders attributed to vaccination in North West Thames region. Lancet 1983;1:753-7. 24. Thurston A. Anaphylactic shock reaction to measles vaccine. J R Coll Gen Pract 1987;37:41 25. Kelso JM, Jones RT, Yunginger JW. Anaphylaxis to measles, mumps, and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J Allergy Clin Immunol 1993;91:867-72. 26. Juntunen-Backman K, Peltola H, Backman A, Salo OP. Safe immunization of allergic children against measles, mumps and rubella. AJDC 1987;141:1103-5. 27. James JM, Zeiger RS, Lester MR, Fasano MB, Gern JE, Mansfield LE et al. Safe administration of influenza vaccine to patients with egg allergy. J Pediatr 1998;133:624-8. 28. I Allergi och Astma hos Barn (red. Foucard T, Hedlin G, Kjellman M). Draco Läkemedel AB, 1998, 2a upplagan, 479 sidor. Info från Läkemedelsverket 3:2001 27

Gelatin som stabilisator i vaccin Finns det ett samband mellan allergiska reaktioner efter vaccination och gelatintillsatser? Bakgrund Tidigare har äggallergi ansetts vara en relativ eller absolut kontraindikation när man givit virusvacciner som framtagits genom odling på embryonala ägg eller på cellinjer som erhållits från kycklingembryon. Sambandet mellan äggallergi och risken för allergiska reaktioner utlösta av dessa vaccin har under senare år ifrågasatts allt mer. Vid sammanställning av publicerade material (1-2) har man, med enstaka undantag, ej sett någon säker korrelation mellan äggallergi och allergiska reaktioner orsakade av dessa vaccin, var god se övrig bakgrundsdokumentation. Orsaken till de förekommande biverkningarna i form av anafylaxi och andra former av allergiska komplikationer har i litteraturen diskuterats alltmer under de senaste åren, framför allt av japanska forskare, och tillsatsen av gelatin i vissa vaccin har uppmärksammats. Gelatin utvinns från skinn och ben taget från nötkreatur eller gris och är ett derivat av kollagen via hydrolys och olika kemiska modifieringar. Produkten är en hydrokolloid som till största delen består av protein. Gelatin har ansetts vara lågimmunogent och lågallergent och har därför använts som en välfungerande stabilisator i ett flertal virusvaccin, både levande och av dödade. Dock har man visat att gelatin kan vara allergent hos atopiker och fynd av specifika IgE-antikroppar samt födoämnesallergi har beskrivits (3). Prevalensen av gelatinöverkänslighet i befolkningen är ej känd. Gelatin finns i ett flertal födoämnesprodukter och majoriteten av befolkningen exponeras för denna substans. En annan vanlig exponeringsväg är förekomsten av gelatin i läkemedelskapslar. Korsreaktivitet föreligger mellan gelatin utvunnet från olika däggdjur samt mellan olika beredningsformer (3-6). Ett läkemedel som tidigare diskuterats i dessa sammanhang är Haemaccel vilket är ett plasmaersättningsmedel. Preparatet innehåller polygelin som framställs genom termisk hydrolys av bovint gelatin och som korsbundits med hexametylendiisocyanat (HMDC, urea). Denna beredningsform används även som stabilisator i vissa vaccin, se nedan. Anafylaktiska och anafylaktoida samt andra allergiska reaktioner finns beskrivet efter tillförsel av detta preparat samt övriga plasmaexpanders som innehåller kemiska varianter av gelatin. Genesen till dessa reaktioner har studerats (7-13). Positiva fynd vid pricktest (polygelin) samt frisättning av histamin har dokumenterats in vitro och in vivo. Man har diskuterat eventuell specifik allergisk reaktion orsakad av gelatin, alternativt att restmängder av HMDC kan verka som utlösande agens på ett mer ospecifikt sätt. MATS HAGLUND Allergiska reaktioner orsakade av gelatininnehållande vacciner en litteraturgenomgång Förekomst av IgE-antikroppar riktade mot gelatin Under 1990-talet har ett flertal rapporter publicerats, framför allt från Japan men även från USA, om fynd av specifikt IgE riktat mot gelatin hos personer som reagerat med allergiska symtom efter att ha vaccinerats med gelatininnehållande vaccin. Kelso et al (4) beskrev en frisk 17-årig kvinna utan tidigare vaccinationskomplikationer, men med känd gelatinallergi (födoämnesreaktioner), som i samband med sin andra MPR-vaccination utvecklade en anafylaktisk reaktion med hypotoni, urtikaria, ödem och andningsbesvär. Utredningen visade att patienten hade positivt pricktest för MPR samt olika gelatinprodukter men ej för övriga aktuella antigen (ägg, neomycin). Specifika IgE-antikroppar kunde påvisas mot gelatin och MPR-vaccinet men ej mot de enskilda viruskomponenterna. Författarens slutsatser var att gelatin kan vara allergent, att gelatin med olika ursprung innehåller gemensamma IgE-bindande epitoper men att reaktiviteten kan variera och att hydrolys av gelatin eventuellt minskar dess IgE-bindande förmåga. Detta var första gången en patient beskrevs med trolig IgE-medierad anafylaxi orsakad av gelatintillsats i ett vaccin. Under de senaste fem åren har det publicerats ett flertal mindre patientmaterial där ett samband påvisats mellan allergiska reaktioner utlösta av gelatininnehållande vaccin och förekomsten av specifikt IgE riktat mot gelatin. Sakaguchi et al (14) undersökte 35 barn som utvecklat allergiska reaktioner i samband med vaccinering med gelatin- eller polygelininnehållande vacciner (mässling respektive parotit). Uppföljningen visade en stark korrelation mellan förekomsten av specifika IgEantikroppar mot gelatin (UniCAP /Pharmacia CAP System ) och anafylaktiska eller andra typ 1-reaktioner (10/11 barn positiva). Hos 24 barn med fördröjda allergiska reaktioner fann man ej specifika IgE-antikroppar mot gelatin. IgE-antikroppar mot ovalbumin fann man hos 5/11 respektive 9/24 barn. 28 Info från Läkemedelsverket 3:2001

Samma författare beskrev 26 barn med typ 1-reaktioner efter att de fått gelatininnehållande vaccin (mässling, rubella respektive parotit) och jämförde dessa med lika många barn med komplikationsfritt förlopp (5). De fann att 24/26 barn som hade utvecklat allergiska reaktioner hade förhöjda halter av IgE-antikroppar mot gelatin medan samtliga i kontrollgruppen var negativa. Sju av barnen med reaktioner hade vid uppföljningen en IgE-förmedlad födoämnesallergi mot gelatin, fem av dessa hade debuterat inom en månad efter det att barnen hade reagerat på vaccindosen. En omfattande genomgång av mässlingvaccination och dess biverkningar har publicerats av Duclos et al (15). Författarnas konklusion var att ett säkert samband föreligger mellan MPR-vaccination och enstaka fall av anafylaxi och att det även föreligger data som starkt talar för ett samband även med monovalenta mässlingvaccin. Risken för anafylaxi vid mässlingvaccination är beräknad till 1/20 000-1 000 000 doser. Författaren ansåg att gelatin (eller gelatinpolymeren polygelin) var det troligaste utlösande antigenet till de anafylaxier som ej orsakas av äggallergi. Vid denna genomgång av samtliga rapporterade former av komplikationer efter mässlingvaccination betonar man dock kraftfullt den mycket stora vinst man gör med detta vaccin där de förebyggda komplikationerna efter naturlig mässlinginfektion kraftigt överväger jämfört med de relativt få biverkningar som ses i samband med vaccination. Preliminära data från USA om förekomsten av allergiska reaktioner associerade till gelatinöverkänslighet i samband med mässlingvaccination redovisades nyligen (16). I en fall-kontrollstudie fann man via det nationella biverkningsregistret (the Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS;17-18) 132 personer med troligt eller möjligt samband mellan vaccination och anafylaxi. Av 22 tillgängliga blodprov var 13 analyserade och sex var positiva avseende antigelatin-ige (ingen av kontrollerna var positiv, p=0,014). Hos de 61 intervjuade personerna förelåg en överrepresentation (p=0,001) av födoämnes- och läkemedelsallergier. Liknande samband mellan förekomsten av antigelatin-ige och typ 1-reaktioner orsakade av gelatininnehållande vacciner har redovisats för andra vaccin. Fyra barn med anafylaxi efter vaccination mot varicella var antigelatin-ige positiva, men inget av de 50 barnen i kontrollgruppen. Ett av barnen som reagerade hade en tidigare känd födoämnesallergi mot gelatin (19). Urtikaria efter att gelatininnehållande varicellavaccin givits har i USA setts efter timmar/dagar, dock i låg frekvens (4,75/1 000 patientår beräknat på tiden upp till 21 dagar efter vaccination (20), respektive 4/2 800 doser (21)). Några anafylaxier redovisades ej i dessa arbeten. En fallbeskrivning redovisade två barn som reagerat med urtikaria efter varicellavaccinering och som uppvisade positivt pricktest med gelatin vid uppföljning (21). I en större japansk studie undersöktes förekomsten av specifikt IgE och IgG mot gelatin hos 21 barn med fördröjda allergiska reaktioner efter vaccinering mot varicella (22). Tio procent hade specifikt IgE och 29% hade specifikt IgG. Som positiv kontroll användes 33 barn med typ 1-reaktioner efter samma vaccination och med påvisad förekomst av specifikt IgE. Samtliga visade sig också ha specifikt IgG. Av de 50 barn utan allergiska rektioner som användes som negativ kontroll hade ingen specifikt IgE eller IgG. National Institute of Infectious Diseases i Japan samlade in serum från barn som reagerat allergiskt i samband med vaccination mot mässling, rubella, parotit eller varicella under perioden april 1994 till mars 1997 (23). Incidensen av svår anafylaxi var för respektive vaccin 6,8; 7,3; 4,4 och 10,3 fall/10 6 doser. Liksom i tidigare studier fann man hos en majoritet av barnen förekomst av specifikt IgE mot gelatin: 41/44 barn med svår anafylaxi, 62/64 barn med mild anafylaxi samt 81/100 barn med enbart hudreaktioner var positiva. Två av tre beskrivna barn med typ 1-reaktioner efter vaccinering mot Japansk encefalit (3/3 positiva avseende antigelatin-ige) hade före vaccination en känd födoämnesallergi mot gelatin (24). Här påpekar man att det trots en stor användning i Japan av vaccin mot Japansk encefalit totalt sett rapporteras mycket få biverkningar i form av anafylaxi. En annan observation gjordes på barn med tidiga reaktioner i samband med vaccination mot Japansk encefalit (25). Man kunde dela in barnen i två grupper: en grupp med kutana och respiratoriska symtom och en grupp med hypotension och cyanos som debuterade 5-20 minuter efter injektion. Samtliga sex barn i den förra gruppen hade antigelatin-ige men inget barn i den senare. Reaktioner orsakade av tiomersal diskuterades som möjlig förklaring i den senare gruppen men kunde ej ledas i bevis. En nyligen publicerad rapport redovisade antalet anmälda biverkningar efter gula febern-vaccination i USA under åren 1990-1997 (26). Man fann att risken för anafylaxi var 1/131 000 doser. Av de 40 rapporterade fallen med anafylaktiska reaktioner kunde 35 personer lämna en fullständig vaccinationsanamnes. Av dessa personer fick 34 gula febern-vaccin för första gången vilket talar för att andra beståndsdelar än virusproteiner orsakade reaktionerna. Då man anser att äggallergi är en mindre vanlig orsak till denna form av reaktioner och då sorbitol, som också ingår i detta och vissa andra vaccin, är en alkohol och ej är allergent ansåg författaren att gelatintillsatsen Info från Läkemedelsverket 3:2001 29

troligen står åtminstone för en andel av dessa komplikationer. Någon immunologisk uppföljning av dessa personer fanns ej redovisad. Encepur, ett vaccin mot fästingburen encefalit som registrerades i Sverige 1998, innehåller både polygelin och aluminiumadjuvans. Barnberedningen av detta vaccin drogs in i Tyskland 1998 (och senare från hela marknaden) på grund av allergiska/pseudoallergiska reaktioner framför allt i samband med revaccinering (27). Enligt företagets egna uttalanden fann man att deras produkt kunde ge upphov till en sensibilisering för polygelin med produktion av specifika IgE-antikroppar. Man spekulerade i att den samtidiga förekomsten av adjuvans bidrog till detta. Två fallbeskrivningar publicerades nyligen där akuta allergiska reaktioner orsakade av Encepur beskrevs (28). Båda individerna var positiva i pricktest med Haemaccel (polygelin) men reagerade ej mot de övriga vaccinkomponenterna. En individ hade specifikt IgE mot gelatin. Övriga antikroppsklasser, förutom IgE, har också undersökts (se även ovan). Efter vaccination med monovalenta vacciner (mässling, rubella eller parotit) utvecklade 30 barn typ 1-reaktioner samt 75 barn sena allergiska reaktioner. En majoritet av barnen i den förra gruppen hade antigelatin-ige (100%) och antigelatin-igg samt -IgG4 (100% respektive 97%;29). Barnen med fördröjda reaktioner var alla negativa för specifikt IgE men en mindre andel var positiva för antigelatin-igg (29%) respektive -IgG4 (8%). Det förelåg en korrelation mellan förekomsten av IgG och positivt lymfocytproliferationstest i den senare gruppen. Inget av barnen i kontrollgruppen var positivt i någon av testerna. Dessa samband visar på möjligheten att en andel av de fördröjda komplikationerna är orsakade av specifika cellmedierade reaktioner riktade mot gelatin. Cellförmedlad immunitet mot gelatin orsak till fördröjda allergiska reaktioner efter vaccination? Under de senaste åren har enstaka rapporter publicerats där förekomsten av cellförmedlad reaktivitet mot gelatin studerats. Kumagai et al (30) visade att barn med sena allergiska reaktioner efter vaccination med gelatininnehållande vaccin (mässling, rubella, parotit eller varicella) hade en cellmedierad reaktivitet mot gelatin (lymfocytproliferation, Il-2 responsiveness ) men inget påvisbart antigelatin-ige. Taniguchi et al (31) påvisade en cellmedierad reaktivitet mot gelatin (aktiverade minnes-t-lymfocyter, CD4+CD25+CD45R0+) hos patienter med sena allergiska reaktioner efter gelatinexponering via vaccination (61/76 barn positiva). Tilläggas skall att 18/40 testade barn också hade en påvisbar lymfocytaktivering efter stimulering med ovalbumin. En rapport har berört Th1- och Th2-svaret (32). Man fann att barn med typ 1-reaktioner uppvisade, såsom i tidigare material, IgE-antikroppar riktade mot gelatin. Man fann även positivt lymfocytproliferationstest samt expression av mrna kodande för IFN-gamma, Il-2, Il-4 och Il-13. Fynden tolkades som att både ett gelatinspecifikt Th1- och Th2-svar förelåg vid dessa reaktioner. Vid de sena reaktionerna fann man ej samma grad av expression och en mer heterogen bild. Sammantaget talar dessa studier för att gelatin kan inducera en cellbunden immunitet och att denna kan vara associerad till vissa sena allergiska manifestationer efter exponering för gelatin via vaccination. När sensibiliseras barnen mot gelatin och hur skiljer sig situationen i Japan i jämförelse med Sverige? Materialen som sammanfattats ovan består till största delen av japanska barn. Vad finns det för skillnader mellan situationen i Japan och Sverige och när sker sensibiliseringen för gelatin? Avseende tidpunkten för sensibiliseringen mot gelatin finns en del data. Man har undersökt tre barn i Japan, som reagerat allergiskt i samband med vaccinering (mässling respektive parotit), genom upprepad provtagning och bestämt titern av antigelatin- IgE samt använt ett absorptionsförfarande (33). Konklusionen blev att barnen redan var sensibiliserade för gelatin och hade ett boostersvar. Tidigare vaccinationer med DTaP-vaccin (difteri-tetanusacellulärt pertussis vaccin) innehållande gelatin och aluminiumadjuvans diskuterades som möjlig orsak. Sakaguchi et al (34) undersökte åtta barn som reagerade med generell urtikaria efter DTaP-vaccination innehållande gelatin. Dessa vaccin innehöll även tiomersal samt aluminiumadjuvans. Det förelåg ej någon uppgift om dessa barn tidigare hade blivit exponerade för gelatin via annan vaccination. Antalet givna doser av DTaP var 1-4. Inget av barnen, inklusive tio kontroller, var positiva avseende antigelatin-ige. Dock hade två respektive fyra barn IgE riktat mot någon av DTaP-komponenterna. Här fann man ej det samband som redovisats i tidigare arbeten. Möjligheterna av sena reaktioner orsakade av aluminiumadjuvans eller tiomersal omnämndes. Aluminiumhydroxid eller -fosfat används som adjuvans i många vaccinprodukter. En del frågor har väckts kring denna användning, se översikt av Gupta et al (35). En aspekt som diskuterats är aluminiumadjuvansens eventuella induktion av IgE-antikroppar riktade mot olika vaccinkomponenter. Vissa stu- 30 Info från Läkemedelsverket 3:2001

dier har visat ett samband mellan förekomsten av IgE-antikroppar mot toxoider och risken för vaccinrelaterade biverkningar. Detta har diskuterats i litteraturen men något säkert samband föreligger ej. En intressant korrelation mellan den tidigare vaccinationsanamnesen och risken för IgE-associerad allergisk reaktion av gelatininnehållande vaccin mot mässling, rubella eller parotit har beskrivits i Japan (36). Serum från 206 av 366 rapporterade barn 1994-1997 med någon form av komplikation efter vaccination kunde analyseras. Andelen barn med antigelatin-ige var vid anafylaxi 93%, urtikaria 56%, generellt exantem 9% men ingen positivitet vid lokala biverkningar eller bland kontrollerna. Av barnen med specifikt IgE hade fler än förväntat tidigare i livet blivit vaccinerade med DTaP-vaccin innehållande gelatin än med motsvarande vaccin utan gelatin (båda varianterna innehöll aluminiumadjuvans). Under åren 1994-1997 gavs mässling, rubella och parotit i form av monovalenta vaccin vid olika tidpunkter och de gavs efter att barnen fått sina tre första doser av DTaP. Att observera är att under 1989-1993 användes MPR (också innehållande gelatin) utan några rapporterade anafylaxier men då gavs det före DTaP-vaccination. Konklusionen blev att vissa barn (cirka 2%, prel. data enligt samma artikel) sensibiliserades mot gelatin i samband med DTaP-vaccination och reagerade sedan vid efterföljande doser av de övriga gelatininnehållande vaccinerna. Samma konklusioner finner man i ett arbete av Sakaguchi och Inouye (37). De undersökte 87 barn med typ 1- reaktioner efter MPR-vaccination. Av dessa hade 91% specifika IgE-antikroppar mot gelatin. För 55 barn lyckades man få en detaljerad vaccinationshistoria. Ett barn hade aldrig fått DTaP-vaccin och av de övriga 54 barnen hade alla fått gelatininnehållande DTaP-vaccin. Av de 101 barn som utgjorde den negativa kontrollgruppen hade 72 fått gelatininnehållande respektive 29 gelatinfritt DTaP-vaccin (p<0,001). I USA har gelatinfritt DTaP använts fram till 1996. De MPR-vaccin som använts (MMR-II, Merck) innehöll gelatin men istället för bovint gelatin har dessa inkluderat lågallergent digererat porcint gelatin (23). Detta kan förklara de skillnader man sett i frekvensen av rapporterade anafylaxier vid jämförelse mellan Japan och USA. Sammanfattningsvis skiljer sig vaccinationsprogrammen i Japan och Sverige dels avseende tidpunkterna när respektive vaccin ges, dels genom att man i Japan har använt fler vaccinprodukter innehållande gelatin (Virivac/MRR-II samt andra fabrikat, DTaP, Japansk encefalit). Genetiska skillnader mellan olika länders befolkningsgrupper kan eventuellt påverka dispositionen för dessa allergiska komplikationer men detta är ännu ej undersökt. Hur stor andel av befolkningen som sensibiliseras mot gelatin via alimentär exposition är okänt. I kontrollgrupperna som använts i de redovisade arbetena har samtliga barn varit negativa avseende specifika IgE-antikroppar mot gelatin. Dock har man funnit att 10-13% av barn som ej fått gelatininnehållande DTaP-vaccin trots detta har positiv lymfocytproliferationstest mot gelatin (38). Orsaken till detta är oklart men alimentärt orsakad sensibilisering kan vara en möjlighet. Andra läkemedelsprodukter innehållande gelatin De vanligaste produkterna som innehåller gelatin är kapslar eller tabletter för peroralt bruk men detta har, enligt tillgänglig litteratur, ej givit upphov till några allergiska komplikationer med ett undantag (39). Andra läkemedelsprodukter som innehåller gelatin är till exempel vissa erytropoietinpreparat, dock ej de i Sverige registrerade. Endast ett fall finns rapporterat med anafylaxi efter sådan injektion, inklusive fynd av antigelatin-ige (40). Övriga preparat (ej vaccin) för systemiskt bruk innehållande gelatinderivat och som återfinns i FASS- 99 är Enanton Depot, Procren Depot samt Haemaccel. Vervloet et al (13) har i sin bok om läkemedelsallergier ett avsnitt om gelatin, dock nämns här ingenting om gelatin som tillsats i vaccin. Enbart olika plasmaexpanders diskuteras. Rekommendationer i andra länder The National Institute of Health Sciences i Japan (41) ansåg att skäl förelåg för en generell ändring i monografierna avseende läkemedel med gelatininnehåll. Under rubriken Försiktighet ( Precautions ) skall det påpekas att patienten alltid bör tillfrågas om känd gelatinöverkänslighet eller tidigare vaccinbiverkningar och skall observeras efter injicering. När gelatininnehållande läkemedel ges till personer med anamnes på anafylaktiska reaktioner i samband med exponering för gelatin via läkemedel eller föda skall försiktighet iakttas. The Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP, CDC, USA) inkluderade ett nytt textavsnitt gällande gelatin 1996 (42). Man slog fast att antalet rapporterade anafylaxier efter MPR-vaccinering var mycket få, 33/>70 miljoner doser givna sedan 1990. Man konstaterade att ett samband med överkänslighet mot gelatin kan finnas och i väntan på arbetet med en specifik rekommendation gällande personer med gelatinöverkänslighet bör dessa im- Info från Läkemedelsverket 3:2001 31

muniseras med MPR- och dess komponentvaccin med största försiktighet. I ACIPs rekommendationer avseende vaccination mot varicella från samma år anser man att tidigare anafylaktiska reaktioner efter gelatin- eller neomycinexponering är en kontraindikation avseende det tillgängliga vaccinet (Varivax, Merck; 43). I Kanada (44) gjorde man en liknande textförändring om äggallergi som i USA, däremot skrev man ej något specifikt gällande gelatin utan påpekade enbart att gelatin och neomycin har diskuterats som etiologi till allergiska reaktioner. Ej heller i Canadian Immunization Guide (45) nämns gelatinbiverkningar mer än som en hypotes. Dock skriver National Committee on Immunization (NACI, Canada) i en publikation om varicellavaccination att överkänslighet mot gelatin är en kontraindikation (46). Ytterligare publikationer från ACIP som behandlade mässling, rubella samt parotit publicerades 1998 (47-48). Inkluderat fanns en uppdatering gällande föreskrifterna avseende personer med ägg- respektive gelatinallergi. Man upprepade att risken för anafylaxi när man ger mässlingvaccin är <1 fall/10 6 doser (rapporterade fall sedan 1990 i USA). Dock ansåg man att vid känd anafylaxi efter gelatinexponering, oavsett om det givits systemiskt eller oralt, bör upprepad exponering ske med största försiktighet. Hudtest med gelatin kan övervägas men värdet av detta är okänt. De japanska företagen har under senare år minskat användningen av gelatin vid produktion av vaccin. Sedan 1999 är gelatin eliminerat från samtliga DTaP-vaccin. I de levande vaccinerna (MPR, varicella) är gelatin antingen helt borttaget eller ersatt av lågallergent gelatin (23). Svenska biverkningsdata Vid sökning i Swedis databas på kombinationen vacciner-urtikaria/angioödem samt vacciner-immunologiska reaktioner (inklusive anafylaxi) har under åren 1967-februari 1999 registrerats 419 biverkningar där ett samband ansetts föreligga med givet vaccin. Av dessa har cirka 20% varit orsakade av vaccin med gelatininnehåll; nu tillgängliga MMR-II, Vaccin mot Japansk B-encefalit och Arilvax samt de avregistrerade produkterna Almevax, Mässlings- och påssjukevaccin, Vaccin mot mässling, Vaccin mot parotit, Virivac, Fluzone samt Vaccin mot rubella (personligt meddelande, Kerstin Jansson, Läkemedelsverket). Mumpsvax samt Attenuvax innehåller också gelatin, är registrerade hos Läkemedelsverket men finns ej redovisade i FASS-99. Inga dödsfall finns rapporterade. I Sverige finns än så länge inga nationella data om prevalensen av gelatinöverkänslighet i befolkningen, ej heller någon uppföljning av de inrapporterade fallen ovan, varför vi i nuläget ej kan uttala oss om hur stor andel av dessa som har ett troligt samband med gelatinöverkänslighet. Diskussion Gelatin med ursprung från gris eller nötkreatur används inom läkemedelsindustrin som tillsats i vacciner och andra preparat som stabilisator och används även som plasmaexpanders. Vacciner som framtagits genom virusodling på embryonala ägg respektive kycklingfibroblaster har tidigare ansetts vara kontraindicerade vid äggallergi på grund av risk för allergiska komplikationer. Ackumulerade data har visat att det enbart föreligger en svag korrelation mellan äggallergi och risken för allergiska reaktioner orsakade av dessa vaccin. De ovan redovisade studierna visar att det troligen är gelatintillsatsen i vissa av dessa vaccin som istället ger upphov till åtminstone en del av de allergiska typ 1-reaktioner som finns rapporterade och även till vissa sena allergiska manifestationer. Man har funnit både en humoral specifik immunitet (IgE, IgG) samt en cellbunden immunitet riktad mot gelatin. Det finns även i enstaka fall en koppling till alimentär överkänslighet. De flesta av de ovan redovisade studierna är gjorda i Japan, en mindre andel i USA. Eventuella genetiska skillnader mellan befolkningsgrupperna i Japan och USA/Europa kan möjligen påverka prevalensen av gelatinöverkänslighet men några sådana data föreligger ej. En kartläggning av gelatinöverkänslighet pågår i USA och det är önskvärt att detta görs även i Europa och Sverige. Jämfört med Sverige har Japan haft en annan struktur på sitt barnvaccinationsprogram och de har använt fler vaccinprodukter med gelatininnehåll. Deras användning av gelatin- och aluminiuminnehållande DTaP-vaccin efterföljt av monovalenta vaccin mot mässling, rubella och parotit kan vara orsaken till den sensibilisering mot gelatin med efterföljande allergiska komplikationer som dokumenterats. Gelatin består till största delen av denaturerat typ 1- kollagen, vilket i sin tur består av två alfa-1 respektive en alfa-2 kedja. Den senare har epitoper som binder specifika IgE-antikroppar och också ger specifik histaminfrisättning från sensibiliserade mastceller (49). Dessa egenskaper saknar alfa-1 kedjan som har en högre grad av homologi (98%) än alfa-2 kedjan (93%) vid jämförelse mellan aminosyrasekvensen hos nötkreatur och människa. Vid hydrolys eller digerering av gelatin påverkas dess immunogena egenskaper och man har visat att detta kan minska produktens allergenicitet, exempelvis IgE-bindande förmåga och gelatinspecifik aktivitet i lymfocytproliferationstest (50-52). Dock återstår att visa att den nya 32 Info från Läkemedelsverket 3:2001

digererade produkten (FreAlagin ) ger kliniska fördelar hos redan gelatinsensibiliserade individer. Det är ännu oklart om FreAlagin som tillsats i vaccin kan ge upphov till sensibilisering. Alla dessa faktorer bör beaktas inom vaccintillverkning om gelatin är önskvärt eller nödvändigt som tillsats i produkten. Dock bör denna användning till viss del ifrågasättas. Det finns andra stabilisatorer som fungerar väl och flera vaccin är också tillverkade helt utan tillsats av gelatin eller humant albumin som stabilisatorer, vilket kan vara att föredra om det ej påverkar kvalitén på produkten i övrigt. Incidensen av allergiska komplikationer på de diskuterade vaccinerna är trots allt låg eller mycket låg, framför allt på de vaccin som ingår i barnvaccinationsprogrammet (MMR-II). De medicinska vinsterna i form av förhindrade sjukdomsutbrott och efterföljande komplikationer överväger kraftigt den lilla risk som föreligger för allergiska eller andra former av komplikationer i samband med vaccination. Risken för allergiska rektioner orsakade av gelatin är ej specifikt nämnt i respektive katalogtext, med ett undantag, se Tabell I. Även om riskerna med gelatinöverkänslighet är mycket små bör det diskuteras om ett tillägg avseende detta bör ske i respektive kataltext och missiv. En nationell kartläggning av gelatinöverkänslighet bör ske och den behandlande läkaren skall ha kännedom om att gelatinöverkänslighet finns rapporterat och ha detta i beaktande vid vaccinationsverksamhet och vid andra medicinska åtgärder där gelatininnehållande produkter används. Konklusion Tillgängliga studier visar att gelatin kan vara sensibiliserande och ge upphov till allergiska komplikationer i enstaka fall. Dock är risken för sådana reaktioner liten men i avvaktan på ytterligare studier från Europa och USA är en ökad observans befogad. Innan man ger gelatininnehållande vaccin eller annat sådant läkemedel för systemiskt bruk bör gelatinöverkänslighet efterfrågas. Personer som reagerat med typ 1-reaktioner (exempelvis anafylaxi, urtikaria) i samband med att de fått vaccin eller läkemedel innehållande gelatin/polygelin eller som reagerat på förtärt gelatin bör bedömas av allergikunnig läkare innan de eventuellt förskrivs gelatininnehållande vaccin eller läkemedel. Personer som reagerat med sena allergiska manifestationer utgör troligen en mer heterogen grupp men en ökad försiktighet bör övervägas även för dessa individer vid upprepad exponering för gelatin via vaccin. Referenser 1. Cantani A, Serra A, Arcese G, Luzenti P. Allergic reactions to MMR vaccines in egg- and non-egg-sensitive children: a continuing controversy. Pediatric Asthma Allergy Immunol 1995;9(1):7-14. 2. James JM, Wesley Burks A, Robertson PK, Sampson HA. Safe administration of the measles vaccine to children allergic to eggs. NEJM 1995;332:1262-6. 3. Wahl R, Kleinhans D. IgE-mediated allergic reactions to fruit gums and investigation of cross-reactivity between gelatine and modified gelatine-containing products. Clinical Experimental Allergy 1989; 19:77-80. 4. Kelso JM, Jones RT, Yunginger JW. Anaphylaxis to measles, mumps, and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J Allergy Clin Immunol 1993;91(4), 867-72. 5. Sakaguchi M, Nakayama T, Inouye S. Food allergy to gelatin in children with systemic immediate-type reactions, including anaphylaxis, to vaccines. J Allergy Clin Immunol 1996;98(6):1058-61. 6. Sakaguchi M, Hori H, Ebihara T, Irie S, Yanagida M, Inouye S. Reactivity of the immunoglobulin E in bovine gelatin-sensitive children to gelatins from various animals. Immunology 1999;96:286-90. 7. von Schmidt H, Rieber W. Häufigkeit und Schweregrad anaphylaktoider. Reaktionen nach Gelatineinfusionen. Allergologie 1980;3(2):71-5. 8. Lorenz W, Doenicke A, Schöning B, Karges H, Schmal A. Incidence and mechanisms of adverse reactions to polypeptides in man and dog. Joint WHO/IABS Symposium on the standardization of albumin, plasma substitutes and plasmapheresis, Geneva, 1980. Develop biol Standard 1981;48:207-43. 9. Weis KH. Haemaccel 35: Nebenreaktionen in einer multizentrischen, prospektiven Studie. Anaesthesist 1983;32:488-93. 10. Vervloet D, Senft M, Dugue P, Arnaud A, Charpin J. Anaphylactic reactions to modified fluid gelatins. J Allergy Clin Immunol 1983;71(6):535-40. 11. Prevedoros HP, Bradburn NT, Harrison GA. Three cases of anaphylactoid reaction to Haemaccel. Anaesthesia and Intensive Care 1990;18(3):409-12. 12. Lorentz W, Duda D, Dick W, Sitter H, Doenicke A, Black A et al. Incidence and clinical importance of perioperative histamine release: randomised study of volume loading and antihistamines after induction of anaesthesia. Lancet 1994;343:933-40. 13. Vervloet D, Pradal M, Castelain M. Gelatins. In Drug Allergy. Uppsala, Sweden: Pharmacia & Upjohn, 1999. 14. Sakaguchi M, Ogura H, Inouye S. IgE antibody to gelatin in children with immediate-type reactions to measles and mumps vaccines. J Allergy Clin Immunol 1995;96:563-5. Info från Läkemedelsverket 3:2001 33

15. Duclos P, Ward BJ. Measles vaccines A review of adverse events. Drug Safety 1998;19(6):435-54. 16. Pool V, Braun M, Kelso J, Yunginger J, Mootrey G, Chen RT. Gelatin in vaccines as a possible cause of anaphylaxis. Abstract (http://www.medscape.com/ govmt/nfid/1999/cvr/0329/present5.html), Second Annual Conference on Vaccine Research, March 28-30, 1999. 17. Chen RT, Rastogi SC, Mullen JR, Hayes SW, Cochi SL, Donlon JA et al. The vaccine adverse event reporting system (VAERS). Vaccine 1994;12(6):542-50. 18. Rosenthal S, Chen R. The reporting sensitivities of two passive surveillance systems for vaccine adverse events. Am J Public Health 1995;85(12):1706-9. 19. Sakaguchi M, Yamanaka T, Ikeda K, Sano Y, Fujita H, Miura T et al. IgE-mediated systemic reactions to gelatin included in the varicella vaccine. J Allergy Clin Immunol 1997;99:263-4. 20. Black S, Shinefeld H, Ray P, Lewis N, Hansen J. Safety of varicella vaccine: results of post-marketing surveillance in 32.947 recipients of Varivax. Pediatric Res 1997;41:167A. 21. Singer S, Johnson CE, Mohr R, Holowecky C. Urticaria following varicella vaccine associated with gelatin allergy. Vaccine 1999;17:327-9. 22. Sakaguchi M, Miyazawa H, Inouye S. Sensitization to gelatin in children with systemic non-immediatetype reactions to varicella vaccines. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:341-4. 23. Sakaguchi M, Nakayama T, Fujita H, Toda M, Inouye S. Minimum estimated incidence in Japan of anaphylaxis to live virus vaccines including gelatin. Vaccine 2001;19:431-6. 24. Sakaguchi M, Yoshida M, Kuroda W, Harayama O, Matsunaga Y, Inouye S. Systemic immediate-type reactions to gelatin included in Japanese encephalitis vaccines. Vaccine 1997;15(2):121-2. 25. Sakaguchi M, Inouye S. Two patterns of systemic immediate-type reactions to Japanese encephalitis vaccines. Vaccine 1998;16(1):68-9. 26. Kelso JM, Mootrey GT, Tsai TF. Anaphylaxis from yellow fever vaccine. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:698-701. 27. Information: Encepur K/Encepur. Deutsche Apotheker Zeitung 1998;138(15):1332-3. 28. Worm M, Sterry W, Zuberbier T. Gelatin-induced urticaria and anaphylaxis after tick-borne encephalitis vaccine. Acta Derm Venreol 2000;80:232. 29. Miyazawa H, Saitoh S, Kumagai T, Yamanaka T, Yasuda S, Tsunetsugu-Yokota Y et al. Specific IgG to gelatin in children with systemic immediate- and nonimmediate-type reactions to measles, mumps and rubella vaccines. Vaccine 1999;17:2176-80. 30. Kumagai T, Yamanaka T, Wataya Y, Umetsu A, Kawamura N, Ikeda K et al. Gelatin-specific humoral and cellular immune response in children with immediate- and nonimmediate-type reactions to live measles, mumps, rubella, and varicella vaccines. J Allergy Clin Immunol 1997;100:130-4. 31. Taniguchi K, Fujisawa T, Ihara T, Kamiya H. Gelatin-induced T-cell activation in children with nonanaphylactic-type reactions to vaccines containing gelatin. J Allergy Clin Immunol 1998;102: 1028-32. 32. Ohsaki M, Tsutsumi H, Kumagai T, Yamanaka T, Wataya Y, Furukawa H et al. The relevance of Th1 and Th2 cells in immediate and nonimmediate reactions to gelatin-containing vaccine. J Allergy Clin Immunol 1999;103:276-81. 33. Sakaguchi M, Yoshida T, Asahi T, Aoki T, Miyatani Y, Inouye S. Development of IgE antibody to gelatin in children with systemic immediate-type reactions to vaccines. J Allergy Clin Immunol 1997;99:720-1. 34. Sakaguchi M, Nakayama T, Inouye S. Cases of systemic immediate-type urticaria associated with acellular diphtheria-tetanus-pertussis vaccination. Vaccine 1998;16(11/12):1138-40. 35. Gupta RK, Relyveld EH. Adverse reactions after injection of adsorbed diphtheria-pertussis-tetanus (DPT) vaccine are not due only to pertussis organisms or pertussis componenets in the vaccine. Vaccine 1991;9:699-702. 36. Nakayama T, Aisawa C, Kuno-Sakai H. A clinical analysis of gelatin allergy and determination of its causal relationship to the previous administration of gelatin-containing acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids. J Allergy Clin Immunol 1999;103:321-5. 37. Sakaguchi M, Inouye S. IgE sensitization to gelatin: the probable role of gelatin-containing diphtheria-tetanus-acellular pertussis (DTaP) vaccines. Vaccine 2000;18:2055-8. 38. Kumagai T, Nakayama T, Kamada M, Igarashi C, Yuri K, Furukawa H et al. The lymphoproliferative response to enzymatically digested gelatin in sujects with gelatin hypersensitivity. Clin Experimental Allergy 2000;30:1430-5. 39. Haeney MR. Angio-edema and urticaria associated with omeprazole. Br Med J 1992;305:870. 40. Sakaguchi M, Kaneda H, Inouye S. A case of anaphylaxis to gelatin included in erythropoietin products. J Allergy Clin Immunol 1999;103:349-50. 41. Anaphylactic reactions due to gelatin-containing injectable preparations. Information on adverse reactions to drugs, National Institute of Health Sciences 1995; No. 132 (http://www.nihs.go.jp/dig/infodrug/132/132con.html). 42. Centers for Disease Control and Prevention. Update: vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions recommendations of the 34 Info från Läkemedelsverket 3:2001

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1996;45(RR-12):1-34. 43. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1996;45(RR-11):1-25. 44. Supplementary statement MMR vaccine and anaphylactic hypersensitivity to egg or egg-related antigens. National Advisory Committee on Immunization (NACI). Canada Communicable Disease Report 1996;22(14):113-5. 45. Canadian Immunization Guide, 5th edition. The Laboratory Center for Disease Control of Health, Canada, 1998. 46. Statement of recommended use of varicella virus vaccine. An Advisory Committee Statement (ACS), National Committee on Immunization (NACI). Canada Communicable Disease Report 1999;25(ACS 1, DDC 1),1-16. 47. Centers for Disease Control and Prevention. Measles, mumps, and rubella vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1998;47(RR-8):1-57. 48. Vaccines for children program. Measles, mumps and rubella. Resolution No. 10/98-3. Advisory Committee on Immunization Practices, USA, 1998. 49. Sakaguchi M, Hori H, Hattori S, Irie S, Imai A, Yanagida M et al. IgE reactivity to alfa-1 and alfa-2 chains of bovine type 1 collagen in children with bovine gelatin allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 104(3):695-9. 50. Sakai Y, Yamato R, Onuma R, Kikuta T, Watanabe M, Nakayama T. Non-antigenic and low allergic gelatin produced by specific digestion with an enzymecoupled matrix. Biol Pharma Bull 1998;21(4):330-4. 51. Kelso JM. The gelatin story (editorial). J Allergy Clin Immunol 1999;103:200-2. 52. Kumagai T, Ozaki T, Kamada M, Igarachi C, Yuri K, Furukawa H et al. Gelatin-containing diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) vaccine causes sensitization to gelatin in the recipients. Vaccine 2000;18:1555-61. Tabell I. Vaccin tillgängliga i Sverige innehållande gelatin (vissa vaccin via licens) Namn Gelatininnehåll Specifik kommentar i Andra tillsatser FASS-text eller missiv (gelatin) M-M-R II hydrolyserat gelantin ingen albumin, neomycin (Pasteur Mérieux MSD) Meruvax hydrolyserat gelantin ingen albumin, neomycin (Pasteur Mérieux MSD) Japanskt encefalitvaccin gelatin ingen formalin, tiomersal (Korea Green Cross Corp) JE-vax gelatin ingen formalin, tiomersal (Pasteur Mérieux MSD) Japanese encephalitis gelatin ingen formalin, tiomersal vaccine Lyophilized "Biken" (Research Foundation for Microbial Diseases, Osaka) Encepur polygelin allergiska reaktioner på formalin, spårmängder av antibio- (Chiron Vaccines) grund av känslighet mot tika, aluminiumhydroxid polygelin har rapporterats i mycket sällsynta fall Arilvax gelatinhydrolysat ingen neomycin, (SBL) polymyxin B Info från Läkemedelsverket 3:2001 35