Vaccinsäkerhet Tillsatser, adjuvans, konserveringsmedel Vad vet vi om riskerna?

Transkript

1 Vaccinsäkerhet Tillsatser, adjuvans, konserveringsmedel Vad vet vi om riskerna? Utbildningsdag Folkhälsomyndigheten Jönköping 5 maj 2013 Agneta Aust Kettis Läkemedelsverket 1

2 Vad innehåller vacciner? Tillverkningen av alla vaccin innefattar odling av bakterier eller virus i lämpligt odlingsmedium; för vissa rekombinanta vaccin på celler eller i jäst Vaccin kan indelas i levande och inaktiverade Levande: levande försvagade stammar av bakterier eller virus Inaktiverade: bakterie eller virusstammar avdödade Vaccin med framrenade komponenter från bakterier eller virus, t.ex. inaktiverat bakterietoxin Protein vaccin framställda med rekombinant DNA teknik Polysackarider i vaccin är kopplade till bärarprotein Det framrenade vaccinantigenet blandas med övriga ingredienser i slutlig behållare eller frystorkas 2

3 Tillsatsämnen Vaccin innehåller Ett eller flera antigen hjälpämnen såsom konserveringsmedel stabilisatorer ämnen för att påverka ph och jonstyrka adjuvans samt restmängder av substanser använda i tillverkningen 3

4 Hjälpämnen och restprodukter I produktdeklarationen skall tillverkaren ange enbart de ämnen som tillsätts vid formulering av slutprodukten Rester från substanser som används vid tillverkningen av de enskilda komponenterna anges inte i normalfallet När det finns risk för överkänslighetsreaktioner mot restprodukter skall tillverkaren dock varna för den potentiella förekomsten av sådana restprodukter i produktresumén oavsett mängd som finns kvar i vaccinet: formaldehyd, antibiotika använt vid odling, äggproteiner från virusodling på hönsägg eller kycklingembryokulturer 4

5 Formaldehyd Formalin vattenlösning av formaldehyd används för inaktivering av virus och av t.ex. bakterietoxiner Små mängder formalin kan finnas i färdigt vaccin < 1% av naturlig daglig exponering t.ex. spånplattor, tobaksrök; inomhusluft mg/kbm luft Formalin kan ge kontaktallergi Det finns inga belägg för att formalin utlöser allergiska reaktioner i samband med vaccination 5

6 Odlingsmediekomponenter Medium 199 Parker/medium 199 Används som odlingsmedium för virus och förekommer i flera vacciner som innehåller virusantigen Ett komplext odlingsmedium med många (c:a 60) komponenter mineralsalter, aminosyror, vitaminer, nukleosider ( beståndsdelar för bildning av nukleinsyra som DNA/RNA) kolesterol, kolhydrater Mindre mängder följer med när man blandar i konserveringsmedel Bryts ned och försvinner snabbt ur kroppen 6

7 Rester från cellsubstrat Rester från de celler som virus odlats på ss äggproteiner från hönsägg eller kycklingembryokulturer Äggallergi är vanligare hos barn än hos vuxna (1/20) MMR vaccin: medium med kycklingembryoceller mängden ( 40 picog) ger ingen allergirisk Influensavacciner för barn och vuxna innehåller virus odlat på hönsägg och innehåller ovalbumin försiktighet vid äggallergi Gula febern vaccin innehåller ovalbumin (2-3 mg/dos) 7

8 Restsubstanser Protaminsulfat restsubstans efter tillverkningen i bl.a. TBE vacciner och Vaccin mot Japansk encephalit Inga visade biverkningsrisker Natriumborat hjälpämne Gardasil Inga visade biverkningsrisker Fenolrött finns i odlingsmedium Medium 199 Parker/medium 199 som ph indikator Inga visade biverkningsrisker 8

9 Antibiotika Antibiotika används i tillverkningen av vissa vacciner mot bakteriekontamination Penicilliner, cefalosporiner, sulfonamider används ej Spår av neomycin kan finnas i MMR vaccin Fluenz kan innehålla spår av gentamycin 9

10 Jästprotein Jästprotein används vid framställning av Gardasil Jästprotein finns ej kvar i slutprodukten Hepatit B vacciner Små mängder, aldrig visat att de orsakat allergiska reaktioner 10

11 Konserveringsmedel Konserveringsmedel tillsätts vaccin i flerdosförpackningar vissa endosförpackningar av vacciner som inte kan filtreras eller värmebehandlas Kvicksilverföreningar tiomersal ( eng. thiomerosal el. merthiolate) använt i vacciner sedan 1930 talet I Sverige togs preparat med tiomersal från marknaden 1992 (flergångsförpackningar upphörde) Numera används fenoxietanol som konserveringsmedel FDA godkänner thiomerosal som konserveringsmedel i vissa influensavacciner som distribueras i flerdosförpackning 11

12 Kvicksilver Tiomersal ingår vid tillverkningen men tillsättes ej som konserveringsmedel av vissa influensavacciner Fluvirin injektionsvätska, suspension Fluarix injektionsvätska, suspension Engerix B (hepb) Infanrix Penta (difteri, tetanus, pertussis, hep B och polio) Infanrix Hexa (difteri, tetanus, pertussis, hep B, polio och Hib) Tetravac (difteri,tetanus perstussis, polio) Pentavac (difteri, tetanus, pertussis, polio och Hib) Halterna är 3000 ggr lägre än där kvicksilver används som konserveringsmedel Restmängd vid tillverkning > 40 ng/dos skall redovisas i produktresumén) 12

13 Kvicksilver EMA Doser av tiomersal som konserveringsmedel i vacciner medför inga biverkningar förutom ev. överkänslighetsreaktioner Ingen anledning att därför att förbjuda tiomersal men ändå avlägsnat av miljöhänsyn. Tiomersal bryts ned till etylkvicksilver och tiosalisylat. Jfr vaccinering och intag med födan. Restmängder av tiomersal i barnvaccinationer är c:a ng/dos. Detta är ggr lägre än mängden i en barnmatsburk eller ggr lägre än i en portion fisk 13

14 Stabilisatorer Stabilisatorer Används främst för att skydda antigenet och öka mängden torrsubstans i vaccin som frystorkas Vanliga stabilisatorer är Sackaros laktos, aminosyror (glycin, glutaminsyra) HSA ( humant serumalbumin) används ofta i konc. kring 1 mg/dos - (teoretisk risk för CJD eller virus överföring - aldrig visad) Gelatin Utvinnes från gris eller nötdjur (non BSE bovint) Kan ge upphov till allergi Fosfatbuffer - stabilisera ph Natriumklorid - upprätthålla isotonicitet 14

15 Adjuvans Adjuvans är ämnen som blandas med antigenet för att förstärka immunsvaret mot detta Bärarprotein kemiskt kopplat till antigenet däremot är Adjuvans används främst för inaktiverade vacciner Aluminiumsalter har använts i vaccin sedan 1920 talet Vanligaste adjuvans är Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat 15

16 Adjuvans Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat Suspensioner av aluminiumsaltpartiklar med en mediumstorlek av 3-4 mikrog (0,5-10 mikrog) där antigenet är adsorberat till partiklarna Mängden aluminium/dos ofta mg/dos. Högsta tillåtna mängd enl. Europafarmakopén är 1.25 mg/dos Jfr daglig tillförsel av aluminium i dricksvattnen, matlagning i aluminiumkärl modersmjölksersättning i 2 dgr = 1 dos DTP vaccin 16

17 Adjuvans Aluminiumhydroxid bidrar i många vacciner till ett starkt antikroppssvar och god skyddseffekt; dock ej lika god effekt vid utveckling av influensavaccin Emulsioner av olja och vatten fungerar som kraftfulla adjuvans ( visat redan på 1940 talet). Urspungligen användes icke-nedbrytningsbar mineralolja som gav upphov till kraftig, smärtsam, svårläkt lokal reaktion Med minskad mängd av nedbrytningsbar olja i emulsionen och användande av nedbrytningsbar oljekomponent, skvalen, har adjuvans med betydligt mindre lokala biverkningar utvecklats. 17

18 Adjuvans ASO3 (skvalen, DL-alfa tokoferol ( vitamin E) och polysorbat 80) Ingår i Pandemrix MF59 (skvalen, Polysorbat 80 och sorbitantrioleat) Ingår i Fluad vaccin avsett för personer > 65 år och använt sedan 1990 talet Aluminiumhydroxyfosfatsulfat Ingår i Gardasil AS04 ( aluminium och MPL (monofosforyllipid)) Ingår i Cervarix 18

19 Aluminium lokala reaktioner I sällsynta fall kan inträffa en sen lokal reaktion hos vaccinerade barn i form av kliande och kvarstående knuta på injektionstället klåda, kula Uppmärksammades först hos barn som fått fler än tre vaccinationer med kikhostevaccin Liknande reaktioner observerats efter andra aluminiuminnehållande barnvacciner Även efter hyposensibiliseringsterapi ( preparat med aluminiumhydroxid) Långdragna besvär med reaktioner mot aluminiuminnehållande preparat (t.ex deodoranter) Mindre mängder aluminium i kombinationsvacciner 19

20 Vaccininnehåll som kan ge problem (BLF sektion för barn och ungdomsallergi) Ägg i vacciner MPR och TBE vaccinerna innehåller < 50 ng/dos bovint serumalbumin, odling i vävnadskultur S.g.s försumbar risk för anafylaktisk reaktion Influensavacciner innehåller oftast äggprotein < 150 ng/dos. Risk för allergisk reaktion låg Gula febern vaccin innehåller ovalbumin 2-3 g/dos. Allergirisk och bedömning av specialist Gelatin MMRII, Vivotif, Varivax, ProQuad, Rabipur, Zostavax. Risken liten men specialistbedömning vid känd allergi Antibiotika MPR neomycin. Minimal biverkningsrisk Pentavac, Tetravac, ACTHibPolio, Imovax Polio, Vaccin mot polio spårmängder streptomycin. Små mängder och ytterst liten allergirisk 20

21 Lokala reaktioner med samband troligt Tetravac ( ) 1133 Pentavac ( ) 730 Infanrix hexa ( ) 243 Infanrix ( ) 5137 Imovax Polio ( ) 59 Engerix B ( ) 59 Fluarix ( ) 33 Gardasil ( )