Vårdprogram för virala CNS-infektioner

Vårdprogram för virala CNS-infektioner

Vårdprogram - Infektionsläkarföreningen

Medverkande Elisabeth Aurelius, Stockholm Malin Bengnér, Jönköping Britt-Marie Eriksson, Uppsala Jan Fohlman, Växjö Elisabeth Franzén-Röhl, Stockholm Göran Günther, Uppsala Lars Lindquist, Stockholm Marie Studahl, Göteborg

Virus som kan orsaka CNS-infektion West Nile virus HHV-7 VZV TBE HSV-1 CMV HHV-6 Jap.B encefalit HIV EBV HSV-2 Herpes B virus Parotitvirus Rabies Rubella Nipahvirus Morbilli Polio Coxsackie Adenovirus Influensa JC-virus Parvovirus B19 Echo

Syfte och fokus Sammanfatta aktuell kunskap och erfarenhet av diagnostik och behandling av virala CNS-infektioner Rimlig och praktisk handläggning Vuxna, immunkompetenta patienter med misstänkt viral CNSinfektion

Bevisgraderingssystemet Styrka i rekommendationen Definition A Stark rekommendation för användning/åtgärd B Måttligt stark rekommendation för användning/åtgärd C Svag rekommendation för användning/åtgärd D Måttligt stark rekommendation mot användning/åtgärd E Stark rekommendation mot användning/åtgärd Beviskvalitet Definition I Bevis från 1 adekvat randomiserad, kontrollerad studie II Bevis från 1väldesignad klinisk studie, utan randomisering; från kohort eller fallkontroll analyserade studier (helst från >1 center); från multipla fallserier; eller dramatiska resultat från okontrollerade experiment. III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier, eller rapporter från expertkommittéer.

Innehåll Innehåll I Förord Bakgrund Definitioner Initial handläggning Innehåll II Evidensgraderade Herpes simplexvirus typ 1 och 2 Varicella zostervirus Cytomegalovirus Epstein-Barrvirus Humant herpesvirus typ 6 Fästingburen encefalit (TBE) Enterovirus Influensavirus Övriga Morbilli, parotit, rubella Puumalavirus, adenovirus och parvovirus B19 Herpes B Icke inhemska virala CNSinfektioner Innehåll III Differentialdiagnoser Infektiösa differentialdiagnoser Icke infektiösa differentialdiagnoser Diagnostik Virologisk diagnostik Neuroradiologi Neurofysiologi Uppföljning Neurorehabilitering Smittskydd

Kliniska symptombilder Encefalit Meningit Myelit Meningoencefalit Övriga blandvarianter

Varför definiera? Diagnostiken skiljer sig mellan meningit och encefalit Behandlingen skiljer sig mellan meningit och encefalit Klinisk anmälan skall utföras vid viral CNS-infektion (SML 2004:168). Klinisk bild förutom agens bör anges för att den nationella statistiken skall bli meningsfull och användbar!

Varför etiologiskt diagnosticera virala CNS-infektioner? Vid allvarliga akuta neurologiska symptom, encefalit Påvisa behandlingsbara agens Utesluta andra allvarliga och behandlingsbara agens, t.ex. bakteriell infektion i akutskedet

Etiologiska diagnostik - en förutsättning för epidemiologisk övervakning Övervakning av gamla virus - polio Upptäckt av nya, eller förändrade virus - neuropatogena enterovirus, West Nile Underlag för vaccinationsstrategier - TBE, VZV

Varför aseptiska meningiter? Det handlar om självbegränsande infektionssjukdomar I många fall saknas kausal terapi Etiologisk diagnostik kostar pengar Minskad onödig utredning, vårdtid och antibiotikakonsumtion akut Information till patienten Undvika oro och överkonsumtion av sjukvård i efterförloppet

Akut viral meningit provtagning

Anamnesen är viktig! Tidpunkt för insjuknande Dubbelinsjuknande Vattkoppor/bältros Andra fokala symptom (t.ex. öronvärk) Fästingbett Vistelseort/resor Infektion i omgivningen Sexualanamnes Vaccinationer Läkemedelsbehandling

Läkemedelsorsakad meningit/ meningoencefalit > 150 fall beskrivna i litteraturen Debut 2-7 dagar efter start av läkemedlet Förbättras snabbt efter utsättning Ex. NSAID, antibiotika (> 50 fall), IVIG

Likvor-PCR vid meningit Herpesmeningit - primär cirka 87%, reaktiverad 70 % VZV-meningit - främst reaktiverad infektion, okänd sensitivitet Enterovirus - hög sensitivitet Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag

Likvorfynd vid olika virala meningiter Primär Rekurrent Meningit VZV HSM HSM AAM Enterovirus Antal patienter 34 38 27 45 73 Medelålder/år 40(12-94) 37(22-75) 41(22-69) 41(17-88) ND Leukocyter X 10 6 /L 170 415 195 286 91 Mono X 10 6 /L 166 368 190 156 47 Protein g/l 1,070 1,03 0,99 1 0,62 Glukos ND 3,4 3 3,7 ND Laktat ND 2,8 2,1 2,2 ND

Kvantitativ PCR vid HSV-2 meningit

VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte Antal Antal 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö Persson et al, J Clin Virol, 2009

VZV är det virus som påvisas oftast på PCR-laboratoriet i likvor Antal patienter TaqMan PCR introduced Tomas Bergström År Viruslaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Behandling av viral meningit Vid misstanke om primär HSV-2-meningit Om aktuell eller nyligen genomgången primär mukokutan herpes: ge valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg x 3 i.v.) (A III) Vid misstanke om recidiverande meningit orsakad av HSV-2 Om tidigare herpesmeningit eller om >2 misstänkta virala meningiter av okänd genes: erbjud valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/lg x 3 (i.v.) (B III) Vid misstanke om VZV-meningit Överväg valciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg i.v. x 3) (C III)

Likvorkoncentrationer av acyclovir hos patienter med MS HSV-1 HSV-2 VZV IC 50 in clinical isolates Lycke et al, Antimicrob Agents Chemother 2003

Diagnostik - oklar etiologi meningit och behov av fortsatt utredning Förnyad likvorundersökning Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat Övrig diagnostik DT/MRT hjärna HIV-test Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor Diagnostik för CMV, EBV, HHV-6 och eventuellt ytterligare virus på klinisk misstanke TB-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke Överväg övriga infektiösa differentialdiagnoser såsom lues, borrelia etc. Överväg icke infektiösa differentialdiagnoser med provtagning inkluderande likvorelektrofores och -cytologi

Initiala symtom lika Vid viral encefalit Vissa bakteriella encefaliter Autoimmun/immunmedierad encefalit

Initiala symtom vid encefalit Totalt n=253 Vid ankomst % Förvirring/personlighetsförändring 95 Medvetandesänkning 25 Koma 5 Fokala neurologiska symtom 37 Kramper 30 Sepsis 3 Behov av respiratorvård 29 IVA-vårdade 47 Mailles, CID 2009

Initiala symtom vid encefalit Totalt n=203 Vid ankomst % Feber 72 Huvudvärk 60 Kramper 52 Personlighetsförändring 64 Nackstyvhet 23 Fokalneurologi 36 Koma 18 Gastrointestinala symtom 48 Respiratoriska symtom 20 Graneröd, Lancet Infect Dis 2010

Akut encefalit Provtagning DT hjärna akut med i.v. kontrast (om MRT ej tillgänglig) - utföres före LP om fokalneurologi och/eller kliniska tecken till kraftigt förhöjt intrakraniellt tryck. Lumbalpunktion - Sp-LPK (poly, mono), -glukos, -albumin/protein, -ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV-DNA - Sp-bakterieodling - Sp-extrarör (ev. kompletterande analyser) Annan provtagning - CRP, P-glukos - S-prov till Viruslab till frysning - S-TBE IgM (om säsong) - Luftvägs-PCR (om symptom) - Övriga analyser efter klinik + ev. HIV-test - S-extrarör - F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)

Luftvägs-PCR (multiplex) Viruslaboratoriet i Göteborg: Adenovirus, influensa A + B, parainfluensa 1-3, RSV, metapneumovirus, corononavirus (tre varianter), enterovirus, rhinovirus, mykoplasma, clamydophila pneumoniae

Tidsförlopp och diagnostik

Förbättrad diagnostik Agens hittas för närvarande - hos ca 50 % av virala encefaliter - hos ca 70 % av virala meningiter Nya och förbättrade metoder utvecklas fortlöpande

Etiologiska studier av encefalit Författare n Känd infektiös etiologi Miller, 1968 60 21 % Koskiniemi, 1981 191 42 % Kennard, 1981 60 36 % Whitley, 1989 432 67 % Sivertsen, 1996 44 25 % Studahl, 1998 27 52 % Rantalaiho, 2001 322 52 % Kupila, 2006 42 36 % Mailles, 2009 249 52 % Graneröd, 2010 203 42 %

Likvor-PCR vid encefalit Herpesencefalit - sensitivitet > 95 % VZV-infektion i CNS - okänt - lägre sensitivitet vid vaskulopati - stroke Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag

EBV DNA i likvor-tolkning EBV DNA hittas i likvor i samband med andra CNS-sjukdomar ex. tuberkulos, bakteriell meningit, HSE etc. Låga mängder - sannolikt reaktivering av oklar signifikans Högre mängder - större sannolikhet för EBVorsakad encefalit

EBV DNA i likvor - vilken tröskelnivå? 14 patienter med CNS lymfom (12 HIV, 2 transplanterade) 10 patienter med EBV encefalit (7 immunsupprimerade) 4 patienter med postinfektiösa komplikationer (polyradiculomyelitis, ADEM) Weinberg A et al, Ann Neurol 2002

HHV-6 DNA i likvor-tolkning HHV-6 DNA hittas i likvor vid/efter primärinfektion i koltålder, vid feberkramper och vid encefalit/myelit, ibland vid annan neurologisk sjukdom 0.5 % av blodgivare har integrerat HHV-6

Intratekal antikroppsproduktion Utvärderad vid herpesencefalit (antikropparna kvarstår upp till 11 år) och TBE (antikropparna kvarstår i 84 % efter 1 år) I viss mån utvärderad för varicella zostervirusinfektioner i CNS Ej utvärderad för övriga virus

Exempel på intratekal antikroppsproduktion (IgG) mot VZV, där mässling används som referensantikropp. ELISA-titrar som mått. Kriterier för positiv diagnos: Likvor/serum (L/S) kvot > 1/80 vid ett tillfälle, eller signifikant titerstegring vid upprepad provtagning L/S akut Kvot: 1/160 L/S Dag 7 Kvot: 1/40 L/S Dag 21 Kvot: 1/20 VZV 20/3200 160/6400 Positiv diagnos 320/6400 Positiv diagnos Mässling <10/3200 20/3200 10/3200 12-04-26 Tomas Bergström, Klinisk Virologi SU/SS

Tidsrelation mellan PCR-resultaten och demonstration av intratekala antikroppar mot HSV i prover från 42 patienter med HSE Aurelius, avhandling 1992

Herpesencefalit

PCR HSV DNA i likvor kan vara negativt vid herpesencefalit dag 0-3 efter debut av neurologiska symtom Aurelius, Lancet 1991; Guffond, CID 1994; Koskiniemi, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; Studahl, SCID 1998

HSV-1 DNA-mängden relaterat till prognos Positiv korrelation mellan hög mängd och sämre prognos Domingues et al, J Clin Microbiol 1998 Ingen korrelation Hjalmarsson et al, J Neurol 2009 Schloss et al, J Med Virol 2009

CT-hjärna vid herpesencefalit Kan vara negativ de första fem dagarna i upp till 25 % av fallen. Hindmarsh, Acta Radiol Suppl 1986

MR hjärna herpesencefalit Känsligare än CT, men inga jämförande studier finns. Marie Studahl, Infektion SU/Ö 12-04-26

Indikationer för EEG EEG rekommenderas under de första dagarna med huvudsaklig frågeställning, epileptiform aktivitet (AIII) EEG utförs akut vid kramper eller misstanke om icke konvulsiv epilepsi (förvirrad eller medvetandesänkt patient med tyst status epilepticus) (AIII)

Prognos herpesencefalit Mortalitet efter 6 månader: 6-15 % Morbiditet 30-50 % moderata sekvele 30-50 % svåra sekvele såsom - minnessvårigheter, - personlighetsförändring, - psykiatriska symtom med depression, oro, sömnsvårigheter Anosmi hos 2/3 Epilepsi Dysfasi. McGrath N, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 Raschilas, Clin Infect Dis 2002.

Faktorer associerade med delay till aciklovirbehandling vid herpesencefalit Allvarlig underliggande sjukdom Alkoholism < 10 leukocyter x 10 6 /L i likvor vid ankomst Delay >1 dygn till första DT/MR hjärna Poissy, Clin Microbiol Inect 2009

Akut encefalit behandling Virusetiologi sannolikt Aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. i kombination med antibiotikabehandling om bakteriell genes inte kan uteslutas

Fas III RCT Long term therapy of herpes simplex encephalitis: an evaluation of long term valaciclovir (3 months after i.v. therapy 2-3 weeks) Internationell studie 2000-2011 Valaciclovir 2 g X 3 kontra placebo Utvärdering pågår 2/3 av patienterna inkluderade är svenska

Kortikosteroider vid herpesencefalit?

Bakgrund kortikosteroider - djurstudier Råttmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCllösning, aciclovir, dexametason eller aciclovir + dexametason Viral load mättes i hjärnan efter 72 timmar Viral load mättes i % av NaCl-gruppens viral load. Aciclovirgruppen och aciclovir+dexametason-gruppen skiljde sig inte åt signifikant Thompson et al, J Neurovirol 2000

Bakgrund kortikosteroider - djurstudier Musmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCllösning, aciclovir, aciclovir + metylprednisolon (1 veckas behandling efter 2 v. acv), ingen behandling Viral load mättes via hjärnbiopsi 2, 7 och 15 dagar MR-förändringarna var sigifikant mindre uttalade efter 6 mån i acv + metylpredisolongruppen jämfört med acv Viral load: aciclovir-gruppen och aciclovir+dexametasongruppen skiljde sig inte åt signifikant Meyding-Lamade et al, J Neurovirol 2003

Bakgrund kortikosteroider - human studie Retrospektiv studie av 45 japanska patienter (17-77 år) med HSE 22/45 fick kortikosteroider: dexametason 82%, prednisolon 18 % tillsammans med start av aciclovir Duration av kortikosteroidbehandlingen: 2 dagar - 6 veckor Ålder, GCS vid ankomst och kortikosteroider var prediktorer för bättre prognos Kamei et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005

GACHE-studien Aciclovir och kortikosteroider vid HSE: multicenter, multinationell, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie Tyskland, Österrike, Nederländerna Patienter 18-85 år Dexametason 40 mg x 1 i 4 dagar eller placebo Martinez-Torres et al, BMC Neurol, 2008

Varicella zostervirus (VZV) Hjärninfarkt/ blödning Encefalit Facialispares Ramsay-Hunt syndrom Meningoencefalit Hjärnstamsencefalit Cerebellit Meningit Myelit

VZV-vaskulopati Förloppet sträcker sig över veckor - månader Ibland associerat med herpes zoster oftalmikus Granulomatös angit- carotis, cerebri anterior, cerebri media VZV-vaskulit - ofta multifokalt i mindre kärl VZV-associerad stroke Blåsor saknas i hög utsträckning Patogenes: allt från nekrotiserande arterit med aneurysm till vaskulär ocklusion med eller utan inflammation VZV-DNA påvisats i hjärnans artärväggar Klein-Schmidt-DeMasters, 2001; Gilden, J Neurovirol, 2002

Astma, allergi mot nötter 3 dagar innan hade han övergående besvär med balansen och dysartri På morgonen huvudvärk, talsvårigheter, högersidig facialispares och högersidig hemipares Status Somnolent, afebril, ingen nackstyvhet Central facialispares, dysfasi Högersidig hemipares, positiv Babinski höger sida.

MR och MR-angiografi Lumbalpunktion med tunn nål: Sp-ery 335 X 10 6 / L Sp-leuko 34 X 10 6 / L, övervägande mono Sp-protein 117 mg/l- normal Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Resultat från virologiska laboratoriet och behandling 2 dagar senare: VZV DNA positivt i likvor med PCR Hade haft vattkoppor 2 månader innan insjuknandet, inga aktuella blåsor. Aciclovir i.v påbörjades och fortsatt behandling i 5 dagar. Tillägg av kortison. Sedan valaciclovir peroralt Serologi VZV IgG 3200, ingen intratekal antikroppsproduktion Diagnos: VZV vaskulit i a. cerebri media vä, reaktiverad infektion Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte Antal Antal 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

Ålderfördelning - 97 patienter med VZV DNA i likvor Age Persson A et al, J Clin Virol 2009

VZV-diagnostik Diagnosen ställs med påvisning av VZV-DNA i likvor med PCR och/eller analys av intratekala antikroppar i likvor (AI). Vattkoppor, bältros eller fynd av VZV-DNA i hudblåsor ger stöd för diagnosen (CII).

Kvantitativ PCR vid olika manifestationer av VZV i CNS-infektion 8 8 6 PCR-log 4 6 4 2 2 Men. Enc. Men.enc.3 Ramsay Enc.pat. Inf/blödn. Övriga Persson A et al, J Clin Virol 2009

VZV- radiologisk diagnostik Vid VZV-orsakad encefalit rekommenderas MRT med diffusionssekvenser för att upptäcka ischemiska förändringar (AII). Vid fynd av ischemi bör angiografisk undersökning utföras (DT-angiografi, MRT-angiografi eller konventionell cerebral angiografi (AII).

VZV-behandling Vid allvarliga CNS-symptom (myelit, encefalit, hjärninfarkt, svåra fall av cerebellit) ges aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. (den lägre dosen till äldre och vid njurinsufficiens) (AIII) i 7-14 dagar (BIII). Vid vaskulopati/vaskulit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII). Vid myelit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII).

VZV-behandling Vid kranialnervsengagemang (ex. Ramsay Hunt syndrom) bör behandling ges med antiviralt läkemedel (i svåra fall i.v. aciklovir 10-15 mg/kg x 3, i lindrigare p.o. valaciklovir 1 g x 3 ) och kortikosteroider (BII). Vid meningit kan valaciklovir 1 g x 3 p.o. i 7 dagar övervägas (CIII).

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit Förnyad likvorundersökning Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat PCR - HSV och VZV DNA (bäst utbyte dag 3-7 efter debut av neurologiska symptom) IgG mot HSV och VZV i likvor och serum (intratekal antikroppsproduktion) tidigast 4-5 dagar efter debut av neurologiska symptom, dock bäst utbyte i sent skede (efter 10 dagar)

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit Vid utebliven klinisk förbättring Utöver förnyad likvorundersökning och analys av CMV, EBV, HHV-6 och enterovirus på inkomstlikvor och /eller ny likvor Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor HIV-test MRT med diffusionssekvenser EEG Intratekala antikroppar mot HSV och VZV i sent skede (dag 10-14)

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit, forts. Överväg även följande Tb-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke Diagnostik för mykoplasma, influensa, borrelia, lues och ev. ytterligare virus på klinisk misstanke Utredning avseende icke infektiösa differentialdiagnoser inkluderande likvorelektrofores och cytologi

Avslutande av empirisk aciklovirbehandling *

TBE

Diagnostiserad TBE År Antalet fall 2004 185 2005 131 2006 163 2007 187 2008 224 2009 210 2010 175 2011 284

TBE-diagnostik Aktuell infektion fastställs med hjälp av påvisning av IgMantikroppar i serum och IgGtiterstegring mellan akut- och konvalescentsera (AI) MRT bör utföras vid svår encefalit av differentialdiagnostiska skäl, men bidrar inte till diagnosen (EII)

TBE-hos vaccinerade 27 patienter Medianålder 59 (7-82) år 70 % > 50 år 2-7 doser TBE-vaccin tidigare 70 % hade måttlig till svår encefalit Andersson, Vaccine 2010

TBE-diagnostik Hos vaccinerade individer ställs diagnosen med påvisning av intratekal antikroppsproduktion (AI) Om ospecifika antikroppstitrar misstänks (t.ex. korsreaktion mot andra Flavivirus) skall neutralisationstest (NT) utföras (AI) Andersson, Vaccine 2010

Antikroppssvar TBE-vaccinerade personer > 50 år Lägre antikroppsnivåer hos vaccinerade personer > 50 år 28 dagar efter booster Studiedesign: Booster till personer < 60 år som var vaccinerade 5 7 år sedan och till personer > 60 år som var vaccinerade för 3 7 år sedan Weinberger et al, Vaccine 2010

Antikroppssvar hos äldre efter booster Ingen skillnad mellan unga och äldre vad gäller antikroppsaviditet och ratio neutralisations/elisa titer (funktionell aktivitet) Stiasny et al, Plos One 2012

TBE Behandling och profylax Specifik antiviral behandling saknas Värdet av antiinflammatorisk behandling är hittills inte tillräckligt utvärderad Vaccin rekommenderas som preexpositionsprofylax (AII) Postexpositionsprofylax med vaccination rekommenderas inte (EII)

West Nile encephalitis Flavivirus Reservoir: vilda fåglar (> 200 olika arter) Vektor: mygga (culex pipiens, aedes vexans, anopheles) Epidemiologi: Afrika, Västra Asien, Mellanöstern, 90- talet Europa: Rumänien, Tjeckien Utbrott i New York 1999: 62 fall, 7 döda 2002: 4161 fall, 277 döda i USA. 2003: 2866 fall, 264 döda Klinik: Meningit, meningoencefalit, encefalit, myelit, Guillain-Barre Hematogen spridning till hjärnan Behandling: Symtomatisk. Specifikt immunglobulin och INF- prövas i studie.vaccinstudier pågår. 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

West Nile transmission 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

California encephalitis St Louis encefalit West Nile Western och Eastern equine encefalit West Nile West Nile Rift valley fever Japansk B-encefalit Murray Valley

Och mycket, mycket mera Övriga Morbilli, parotit, rubella Puumalavirus, adenovirus och parvovirus B19 Herpes B Icke inhemska virala CNS-infektioner Differentialdiagnoser Infektiösa differentialdiagnoser Icke infektiösa differentialdiagnoser Diagnostik Virologisk diagnostik Neuroradiologi Neurofysiologi Uppföljning Neurorehabilitering Smittskydd

Tack till de externa experterna Docent Claes Ahlm, Puumalavirus Med. dr Leif Dotevall, Infektiösa differentialdiagnoser Docent Karin Eeg-Olofsson, Neurofysiologi Professor Sten Fredrikson, Icke infektiösa differentialdiagnoser Docent Kari Johansen, Smittskydd Professor Magnus Lindh och professor Tomas Bergström, Virologisk diagnostik Docent Anders Lilja, Neuroradiologi Med. dr Thomas Lindén, Neurorehabilitering Med. dr Anders Lundqvist, Parvovirus B19

Hur bedöma HHV-6 DNA i likvor? Låg mängd - oklar signifikans? Reaktivering vid andra tillstånd? Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA? Tecken på virusreplikation och infektion i CNS?

Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA Två olika virus: - HHV-6 A - HHV-6 B Variant A och B kan integreras i telomererna Variant B är associerat till sjukdom: exantema subitum, CNS-manifestationer

Om fynd av HHV-6 DNA i likvor 1. PCR HHV-6 A eller B (finns ej i Sverige f.n.) 2. Analysera kvantitativ PCR HHV-6 i serum, blod och likvor Tecken på integrerat virus - återfinns hos cirka 0.5 % av blodgivare Samråd med kunnig virolog och VPG-läkare 3. Kvantitativ PCR HHV-6 i serum och blod från föräldrarna - nedärvs 4. Behandling leder inte till sänkta värden vid integration Leong J Med Virol, 2007; Clark et al, Herpes 2008

Vad kan EEG ge för information? Indikera herpesencefalit med PLED s= periodic lateralised epileptiform discharges (cirka 1/3 vid HSE) Utesluta pågående epileptiform aktivitet Avslöja fokalitet tydande på fokal encefalit innan CTförändringar ses (vid HSE 90 % temporala lesioner) Avslöja status epilepticus hos medvetslös patient

Anti-epileptiskt profylax?

Krampanfall vid encefalit Specifika studier saknas Initiala krampanfallet behandlas symptomatiskt - bensodiazepiner, fosfenytoin Vid status epileptikus patienten till IVA för sövning Antiepileptika insättes profylaktiskt om - epileptisk aktivitet på EEG - om ett andra krampanfall uppträder (BIII) Vid herpesencefalit - 6-12 månaders profylax

Profylaktisk antiepileptika Generaliserat anfall - valproat (Ergenyl, Absenor, Orfiril) 300 mg x 2-3 p.o Fokalt anfall - karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil) 100 mg x 2-3 p.o 2:a handsmedel: lamotrigin (Lamictal)

Hur vanligt är kramper vid herpesencefalit? I akutskedet har 33-67% av patienterna kramper Svensk retrospektiv studie av herpesencefaliter 1990-2001 236 hade verifierad herpesencefalit vilket motsvarar 1-2.2 / miljon inv./år 33 patienter avled (14 %) Av de överlevande hade 24 % ett vårdtillfälle med huvuddiagnos epilepsi (median 9.3 månader efter herpesencefalit). 30% av dessa hade inte kramper under akutskedet Hjalmarsson, CID 2007

CNS-infektioner neurologisk och kognitiv bedömning på Infektion Läkare: Utför neurologstatus regelbundet under vårdtiden, minst 1 gång per vecka.utför Mini Mental Test (MMT) när det akuta sjukdomstillståndet är över. Sjuksköterska: Efterhör med anhöriga tidigare funktions- och aktivitetsnivå, personlighet etc. Neurologkonsult: Om neurologiska symtom i status, ex. pares, dysfasi, tremor, desorientering eller kramper. Arbetsterapeut: När det akuta sjukdomstillståndet är över för intervju/bedömning av patientens kognitiva förmåga och aktivitetsstatus, ex. ADL- och köksbedömning eller kognitiva tester. Kontakt med kurator, logoped eller psykiatrisk bedömning kan bli aktuellt. Sjukgymnast: Utför så snart som möjligt bedömning av motorik, rörlighet, förflyttningar, balans, styrka, koordination och fysisk förmåga. Inför utskrivning: På planeringsronden diskuteras lämplig vårdnivå och fortsatta rehabiliteringsåtgärder utifrån teamets och övriga konsulters bedömningar. Läkaren beslutar om konvalescentdiagnostik (lumbalpunktion samt serumprover) vid återbesök om etiologin är okänd.

Immunmedierad encefalit? - Kan vara associerat med olika maligna sjukdomar - Avsaknad av maligna celler i likvor och hjärna - Patologi: neuronal förlust, glios, inflammatoriska celler - Autoimmun hypotes - Förekomst av autoantikroppar

Paraneoplastiska centrala neurologiska syndrom Limbisk encefalit Encefalomyelit Hjärnstamsencefalit Cerebellär degeneration Giometto et al, Arch Neurol 2010

Autoantikroppar - Hu-antikroppar - Yo-antikroppar - CV2-antikroppar - Ri-antikroppar - Amphiphysin-antikroppar - Tr-antikroppar - Ma2-antikroppar - CAR-antikroppar - VGCC-antikroppar - Zic4-antikroppar - GAD-antikroppar - NMDA-Receptor-antikroppar - Voltage-gated potassium channel - antikroppar Graus et al, JNNP 2004; Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008

Vilka maligniteter? Småcellig lungcancer Ovarial cancer Bröstcancer Icke-småcellig lungcancer Non-Hodgkinlymfom Hodgkinlymfom Thymom Prostatacancer Giometto et al, Arch Neurol 2010

Symtom - NMDA-receptor encefalit Feber, huvudvärk 20% Psykiatriska symtom 77% Kognitiva symtom 91% Kramper 82% Dyskinesi, orofacial, koreoatetos, dystoni, muskelrigiditet (85%) Autonom instabilitet 72% Central hypoventilation Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008; Irani et al, Brain 2010

Hur vanligt är immunmedierad encefalit? 8 % i den brittiska studien av encefaliter hade autoantikroppar i likvor Kliniska tecken på limbisk encefalit med psykiska symtom Mindre uttalad feber Lägre celltal Ofta kramper Graneröd et al, Lancet Infect Dis 2010