Järntillskott för nyfödda till vem och varför? Staffan Berglund, MD, PhD Umeå Universitet, Enheten för pediatrik 2013-04-22

Järntillskott för nyfödda till vem och varför? Staffan Berglund, MD, PhD Umeå Universitet, Enheten för pediatrik 2013-04-22

Järn en essentiell mineral, inte bara för erytrocyter Other tissues (proteins etc.) Tissues (2mg/kg) Muscles (Myoglobin) 350 µg Blood (Hemoglobin) Oxygen transport (30-35mg/kg) 50mg /kg Plasma (35µg/kg) 350 µg 350 µg Liver, spleen, macrophages (Ferritin) Storage (2-30mg/kg)

Järn i hjärnan Järn ingår i flera viktiga enzym i hjärnan Järn behövs t.ex för: Myelinisering av nerver Produktion av neurotransmittorer Energimetabolism Cellproliferation Slutsats: Järn är bra! Men är detta ett problem mycket i kroppen är viktigt!

Järn och Hjärna (hos djur) Omfattande djurförsök har visat att järnbrist försämrar: - Myelinisering - Tillväxt/metabolism - Neurotransmittorer (ex. dopamin) - Samtliga en förutsättning för normal neurologisk funktion och utveckling!

Exempel på forskning om järn och hjärna FALL-KONTROLLSTUDIER Inlärningsvårigheter Minnesstörningar Kognitiv nedsättning Flera kvarstår lång tid! Beteendeproblem (ex social interaktion) Psykomotorisk försämring Lozoff, B., J. Beard, et al. Nutr Rev 64(5 Pt 2): S34-43; discussion S72-91

Lozoff, B., J. Beard, et al. Nutr Rev 64(5 Pt 2): S34-43; discussion S72-91 Exempel på forskning om järn och hjärna BEHANDLINGSSTUDIER Förbättra järnstatus Förbättrad psykomotorisk utveckling Förbättrad verbal förmåga Metaanalys: Endast evidens för kognitiv förbättring (gäller ej små barn!)

Lozoff, B., J. Beard, et al. Nutr Rev 64(5 Pt 2): S34-43; discussion S72-91 Exempel på forskning om järn och hjärna PREVENTIONSSTUDIER (RCT) Förbättra järnstatus Förbättra tillväxt (i enstaka studier) Endast fem studier har undersökt neuropsykologisk effekt: 3 av 5 visade förbättrad psykomotorisk utveckling Ingen visade förbättrad kognitiv utveckling INGEN har undersökt barnen efter 2 års ålder! Men: Minst 6 preventionsstudier har istället påvisat negativa effekter! Mer skada än nytta?

Negativ effekt av järntillskott på NEUROLOGISK UTVECKLING?? Vid 6 mån: Randomiserade till 12.7 vs 2.3 mg/l (Formula) Uppföljning av 473 barn vid 10 års ålder Samtliga neuro-utfall var sämre i hög-järn-gruppen! Lozoff B, Castillo M, Clark KM, Smith JB. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012; 166(3):208-215

Skillnaden fanns hos de med högt Hb från start!

Järntillskott både bra och dåligt! Fördelar hos riskgrupper Nackdelar hos de med bra järnstatus Minskad anemi Bättre tillväxt Förbättrad motorisk utveckling Bättre kognitiv utveckling? Minskade beteendeproblem? Försämrad tillväxt Ökade infektioner Försämrad kognition Förstoppning?? Slutsats: Identifiera riskgrupper, utvärdera prevention

Nyfödda en stor riskgrupp för järnbrist Snabb tillväxt Expanderande blodvolym mm Lågt intag av järn från 0-6 mån Total body iron (mg) 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Tissues Oxygen transport Storage Birth 6 wk 6 mo 12 mo ~3.5 kg ~4-5 kg ~8 kg ~10-11 kg

Riskgrupper bland svenska nyfödda Järnbristanemi hos mor under graviditet Endast vid långvarig grav brist (ej Sverige) Fel diet från 6 månader Exklusiv amning > 6 månader Komjölksuppfödning (MILKOHOLIC) Dåligt järnberikad tilläggskost Barn till diabetiker Låg födelsevikt Vår största riskgrupp!!

Barn med låg födelsevikt största riksgruppen Låg födelsevikt ger ökad risk för järnbrist före 6 månader Total body iron (mg) Orsak: Snabbare tillväxt proportionellt 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Mindre depåer vid födsel Tissues Oxygen transport Storage Birth 6 wk 3 mo 6 mo ~ 2 kg ~ 3 kg ~ 4.5 kg ~ 7 kg (WHO) WHO. Iron Deficiency Anemia: assessment, prevention and control; 2001 Edmond K, Bahl R. Optimal feeding of low-birth-weight infants. Switzerland: World Health Organization;2006

Tidiga bekräftande studier

Lämplig dos? Lundström 1977: 177 barn <2000g 6 mån: Placebo: 77% anemi 2 mg/kg/d: 0% anemi Lundstrom U, Siimes MA, Dallman PR. J Pediatr. 1977; 91(6):878-883.

Lämplig dos? Friel 2001: 58 barn < 2500g Formula 21 vs 13 mg/l motsvarande 3 vs 2 mg/kg/d Ingen effekt på järnstatus! Ökade luftvägsinfektioner hos högjärn-gruppen! Slutsats: > 2 mg/kg/dygn kan ge negativa effekter MEN- det kan bero på vilken viktgrupp.. Friel JK, Andrews WL, Aziz K, Kwa PG, Lepage G, L'Abbe MR. A randomized trial of two levels of iron supplementation and developmental outcome in low birth weight infants. J Pediatr. 2001; 139(2):254-260.

Lämplig duration? Ingen studie har jämfört olika bortre gräns för tillskott. 2 (-3) studier har jämfört olika starttidpunkt: Franz 2000: 133 LBW < 1301 g Start vid 61 d ålder vs. Snarast (dag 8-61) Minskade antal blodtransfusioner hos tidig grupp Inga negativa effekter hos tidig grupp Sankar 2009: Ingen effekt av tidig vs. sen start Franz AR, Mihatsch WA, Sander S, Kron M, Pohlandt F. Prospective randomized trial of early versus late enteral iron supplementation in infants with a birth weight of less than 1301 grams. Pediatrics. 2000; 106(4):700-706.

Sammanfattning litteraturen: Barn < 2000 g drar nytta av järntillskott Oklarheter finns kring: Dos Duration (start och slut) Långsiktiga positiva / negativa effekter Och.

Järn även till Stora små? 6% Marginellt lågviktiga en bortglömd grupp? 5% 4% 3% USA Sweden 2% 1% 0% < 500 g 500-999 g 1000-1499 g 1500-1999 g 2000-2499 g

The State of the Worlds children 2009: Maternal and Newborn Health. New York: UNICEF; 2009 Marginellt låg födelsevikt 3-5 % (-15%) av alla nyfödda Blandad population SGA och Prematura Ofta friska perinatalt MEN har ökad andel beteendeproblem (Oklart varför) Har de risk för järnbrist? Få studier Inga rekommendationer Väldigt variernade rutiner t.o.m. inom landet

Effects of iron supplementation on iron status, health and neurological development in marginally low birth weight infants Staffan Berglund Department of Clinical Sciences, Pediatrics Supervisor: Magnus Domellöf Associate supervisor: Olle Hernell

Syfte Att utvärdera nytta och nackdelar med järntillskott för marginellt lågviktiga barn avseende: Järnstatus Sjuklighet/biverkningar Tillväxt Ledningshastighet i hörselnerven (Audiometri) Långsiktig neurologisk utveckling

Intervention Inkluderade: 2000-2500g Friska Inga blodtransfusioner Exkluderade: Anemi vid 6 veckor Blodsjukdomar 285 barn Placebo 1 mg/kg/d 2 mg/kg/d Datainsamling 6 v 12 v 19 v 6 må 12 må 3.5 å Ålder *Ferromyn S, Astra Zeneca, Södertälje, Sweden

Prevalence of ID and IDA at 6 mo * Sign different from placebo (p < 0.05) with a posthoc Bonferroni test 40% 30% p < 0.001 Placebo 1 mg/kg/day 2 mg/kg/day 20% 10% * * p = 0.04 0% ID IDA * Berglund S, Westrup B, Domellof M. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low birth weight infants. Pediatrics. 2010; 126(4):e874-e883.

Prevalence of ID and IDA at 6 mo in EXCLUSIVELY BREASTFED 60% 50% 40% p < 0.001 * Sign different from placebo (p < 0.05) with a posthoc Bonferroni test Placebo 1 mg/kg/day 2 mg/kg/day 30% 20% * p = 0.005 10% 0% ID * IDA * Berglund S, Westrup B, Domellof M. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low birth weight infants. Pediatrics. 2010; 126(4):e874-e883.

Actual iron intake* 6 wk 6 mo 3,5 3,0 * Mean iron intake, taking into account: Iron intake (mg/kg/d) 2,5 2,0 1,5 1,0 1.0 mg/kg/d Dietary iron Intervention Compliance 0,5 0.25 mg/kg/d 0.25 mg/kg/d 0,0 A IDA 6 MO ID 6 MO NON-ID 6 MO IDA ID non-id

Uppföljningsstudie Included and randomized (n=285) Placebo (n=95) Fe 1 mg/kg (n=95) Fe 2mg/kg (n=95) 100% Drop out (n=9) Excluded (n=3) Drop out (n=8) Excluded (n=9) Drop out (n=7) Excluded (n=6) Analyzed at 6 mo: (n=243) Placebo (n=83) Fe 1 mg/kg (n=78) Fe 2mg/kg (n=82) 85% Drop out (n=6) Drop out (n=7) Excluded (n=1) Drop out (n=5) Analyzed at 3.5 year: (n=224) Placebo (n=77) Fe 1 mg/kg (n=70) Fe 2mg/kg (n=77) Controls 79% (n=95)

Cognitive scores at 3.5 years Points 120 115 P*= 0.837 * P value for difference between intervention groups (ANOVA) Placebo 1 mg/kg/day 2 mg/kg/day Controls 110 P*= 0.401 P*= 0.924 105 100 95 Verbal IQ Preformance IQ Full scale IQ Berglund SK, Westrup B, Hagglof B, Hernell O, Domellof M. Pediatrics. 2013; 131(1):47-55.

CBCL 1.5-5 Achenbach TM, Rescorla LA. Manual for the ASEBA Preschool Forms & Profiles. Burlington: University of Vermont, Research Center for Children, Youth, and Families; 2000.

Prevalence of behavioral problems at 3y * P value for difference between intervention groups (Fisher s exact) 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Placebo 1 mg/kg/day 2 mg/kg/day Controls P*= 0.474 P*= 0.027 RR 4.01 P*= 0.040 > US clinical > US subclinical > Swedish 90th precentile Berglund SK, Westrup B, Hagglof B, Hernell O, Domellof M. Pediatrics. 2013; 131(1):47-55.

Slutsatser Barn med marginellt låg födelsevikt har ökad risk för järnbrist vid 6 månader och beteendeproblem i förskoleåldern Järntillskott från 6 veckor till 6 månaders ålder reducerar risken till en nivå som liknar normalviktiga Barn med marginellt låg födelsevikt drar kort- och långsiktiga fördelar av tidigt järntillskott Alla barn med marginellt låg födelsevikt bör erbjudas tillskott

Nytt vårdprogram för järntillskott

Nytt vårdprogram för Järntillskott Till vem och av vem?

Nytt vårdprogram för Järntillskott Vad och hur länge?

Nytt vårdprogram för Järntillskott Hur mycket?

Nytt vårdprogram för Järntillskott Undantag? Prover?

Medarbetare Docent Magnus Domellöf Överläkare Björn Westrup Fo-SSK Kerstin Andersson Fo-SSK Åsa Sundström Olle Hernell Bruno Hägglöf Mikael Norman Bo Lönnerdal Berit Engström Elisabet Haraldsson Lena Swartling Yvonne Andersson Carina Lagerqvist Xiaou Du Hans Stenlund Jenny Karlsson Jenny Alenius

SLUT