Invasiva svampinfektioner Klinisk diagnostik och behandling Örebro 2 dec 2009 Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar Epitelceller
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar Epitelceller PRR Komplementsystemet Makrofager Fagocytos och moderat avdödning C5a Proinflammatoriska mediatorer IL-8
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar PRR Komplementsystemet Makrofager C5a IL-8 Neutrofila granulocyter Proinflammatoriska mediatorer Effektiv fagocytos och avdödning
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar PRR Komplementsystemet Makrofager Proinflammatoriska cytokiner/mediatorer Neutrofiler T-celler Th1 cytokiner (TNF, IFN-γ IL-1, IL-12) Th2 cytokiner (IL-10, IL-4)
Invasiv CANDIDA-infektion hos intesivvårdspatienter eller patienter som genomgått kirurgi CANDIDAINFEKTION Endogen" kolonisation! tarm (translokation, perforation), CVK, sår SVÅR SEPSIS SEPTISK CHOCK SEPSIS AKUT DISSEMINERAD CANDIDIASIS (ADC) DJUP LOKALT INVASIV INFEKTION peritoneum, pleura, urinvägar, skelett, kärlanastomoser
Incidens och totalmortalitet vid Candida infektion Wisplinghoff CID 2004
Attributable mortality i Candida infektion Zaoutis CID 2005
Candidemi i Sverige 1998-99 2003 2005-06 C. albicans 128 (67%) 143 (65%) 61% C. dubliniensis - - 4% C. glabrata 30 (16%) 49 (22%) 20% C. parapsilosis 14 (7%) 14 (6%) 9% C. lusitaniae 4 (2%) 4 (2%) 2% C. tropicalis 4 (2%) 3 (1%) 2% C. krusei 2 (1%) 3 (1%) 1% Totalt 191 219 369 Klingspor et al Sand J Inf Dis 2004 Fernandez et al NSMM 2005 Fernandez et al Läkarst. 2007
Mortalitet vid infektion med olika Candida species Wisplinghoff CID 2004
Riskfaktorer för invasiv candidainfektion Kirurgi ssk. abdominell Pancreatit APACHE II/Akut njursvikt Neutropeni CVK/Parenteral nutrition Antibiotika >1 vecka på IVA/sjukus
Behandlingsalternativ vid invasiv candidainfektion Amfotericin B-beredningar Fluconazol Echinocandiner
Amfotericin B Verkningsmekanism β-1,6-glucan Fungal cell wall Phospholipid bilayer of the fungal cell membrane nucleus Ergosterol β-1,3-glucan Bindning till ergosterol leder till defekt elektrolyttransport
Amfotericin B Spektrum Candida spp. Aspergillus spp. Zygomyces spp. Fusarium spp. Cryptococcer Primärpatogener orsakande endogena mykoser Fungicid effekt Cmax/MIC PAFE OBS! Dålig effekt mot Scedosporium, flera Fusariumarter men även mot några mindre vanliga Candida och Aspergillusarter!
Amfotericin B Biverkningar Akut infusionsrelaterade biverkningar Njurfunktionsrubbning Elektrolytrubbning Hematologiska förändringar Leverpåverkan
Amphotericin B lipidberedningar AmBisome Abelcet Amphocil
Fluconazol Verkningsmekanism β-1,6-glucan Fungal cell wall Phospholipid bilayer of the fungal cell membrane nucleus Ergosterol β-1,3-glucan Hämmar svampens 14α-lanosteroldemetylas som syntetiserar ergosterol
Fluconazol Spektrum Candida spp. C. alb C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata nedsatt känslighet C. krusei resistent Fungstatisk effekt AUC/MIC obetydl. PAFE Cryptococcus spp. Ingen effekt mot Aspergillus spp. eller Zygomyces spp. Effekt mot vissa endogena mykoser
Fluconazol Farmakokinetik Absorberas fullständigt från mag-tarmkanalen Proteinbindning:»ca 10% Max koncentration: 30 mg/l T1/2: 30 tim Vd: 50 L Renal elimination
Fluconazol Dosering vid invasiv infektion och nedsatt njurfunktion Reducera dosen i proportion till skattad GFR Vid CVVH Vid CVVHD dialysatflöde 1L/h dialysatflöde 2L/h halverad dos normal dos ev dubbel dos
Biverkningar Relativt få! Gastrointestinala biv Allergiska biv Leverpåverkan Fluconazol Interaktioner förekommer Cave Dormicum Justering av ciclosporin- och tacrolimusdoserna Extra kontroll Waran
Echinocandiner caspofungin(cancidas ), anidulafungin(ecalta ) Verkningsmekanism β-1,6-glucan Fungal cell wall Phospholipid bilayer of the fungal cell membrane β-1,3-glucan synthase Glucan Synthesis Inhibitor nucleus Ergosterol β-1,3-glucan Hämmar syntesen av 1,3-D-glukan
Echinocandiner Spektrum Stort sett samtliga candida Fungicid effekt spp. Ingen korsresistens med azoler Aspergillus spp Fungistatisk effekt
Echinocandiner Farmakokinetik Absorption mycket låg Hög proteinbindning»ca 97% Lång halveringstid Distribution till vävnad - hastighetskontrollerade steget Elimination Spontan nedbrytning Viss levermetabolism (caspofungin) Icke-linjär farmakokinetik med ökad ackumulering
Caspofungin Interaktioner Caspofungin kan ges tillsammans med ciklosporin A Caspofungin sänker tacrolimuskoncentrationen. Kontroll av konc Rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin, efavirenz, nevirapin m fl transportproteininducerare sänker caspofungin konc. Behåll 70 mg dosen!
Echinocandiner Biverkningar Illamående, kräkningar, diarré låg Komplikationer i infusionsven 5-10% Utslag, klåda låg Förhöjda leverenzymer Elektrolytrubbning låg låg
BEHANDLING AV CANDIDEMI HOS ICKE NEUTROPENA PATIENTER Kliniskt svar Fluconazol Amfotericin B 800 mg x 1 0.7 mg/kg x 1 + Flu 800 mg x1 Samtliga 60/107 56% 77/112 69% C. albicans 33/68 49% 45/68 66% C. non-albicans 27/39 69% 32/44 75% Rex et al. CID 2003
Effekt av amfotercin B i kombination med fluconazol A Louie et al AAC 2001
Framgångsrik behandling i relation till APACHE II Fluconazol + amf B Fluconazol Rex et al. CID 2003
Clearance of Candida from Blood Cultures 100 PERCENT 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Caspofungin (n=92) Amphotericin B (n=94) Caspofungin Amphotericin B Day 4 19.6% 19.1% Day 7 12.0% 9.0% Day 9 6.5% 6.4% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 STUDY DAY Mora-Duarte et al N Eng J Med 2002
Behandlingsresultat vid olika tidpunkter Reboli et al N Eng J Med 2007
Mikrobiologiskt och globalt svar fördelade på species Reboli et al N Eng J Med 2007
Clearance of Candida from Blood Cultures 100 90 80 Caspofungin (n=92) Amphotericin B (n=94) PERCENT 70 60 50 40 Flu Anidul Flu Caspofungin Amphotericin B Day 4 19.6% 19.1% Day 7 12.0% 9.0% Day 9 6.5% 6.4% 30 20 Anidul 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 STUDY DAY
Behandling av candidemi Initial behandling efter laddningsdos Caspofungin (Cansidas ) 50 mg x 1 (1:a 70 mg x 1) Anidulafungin (Ecalta ) 100mg x 1 (1:a 200 mg x 1)
Behandling av candidemi Varför initial behandling med echinocandin Bredare antifungalt spektrum Fungicid effekt Eradikerar ev. bättre på främmande material Mindre risk för resistensutveckling Samma eller lägre biverkningsrisk Mindre interaktioner
Behandling av candidemi Initial behandling efter laddningsdos Caspofungin (Cansidas ) 50 mg x 1 (1:a 70 mg x 1) Anidulafungin (Ecalta ) 100mg x 1 (1:a 200 mg x 1) Vid stabilisering eller fynd av C. parapsilosis Fluconazol (Diflucan ) 400 mg x 1 (800 mg x 1)
Behandling av candidemi Hur behandla Candida glabrata? Ovanstående riktlinjer vs IDSAs
Behandlingstidens längd 14 dagar efter första negativa odling
Chorioretinit (ADC)
Behandlingstidens längd 14 dagar efter första negativa odling Vid konstaterad chorioretinit/endophtalmit tills ögonförändringarna stabiliserats eller försvunnit (6-12v )
Terapisvikt vid behandling av invasiv candidainfektion CVK endokardit septisk trombos abscess neutropeni Caspofungin (Cansidas ) 50-150 mg x 1 Andiulafungin (Ecalta ) 100 mg x 1 AmBisome 3-5 mg/kg x 1 5-flucytosin (Ancotil ) 50 mg/kg x 4 Voriconazol (Vfend ) 3-4 mg/kg x 2
Förutom vid candidemi skall invasiv candidainfektion behandlas vid: växt av jästsvamp i normalt steril vätska, t ex likvor, led- eller pleuravätska växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från en icke dränerad abscess växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal Info LV 2005
Dessutom bör behandling övervägas vid: växt av jästsvamp på CVK-spets växt av jästsvamp i peritonealvätska från en patient med peritonit. växt av jästsvamp från icke steril lokal, t ex bukabscess med kvarliggande dränage Info LV 2005
Kandidater för empirisk svampbehandling på IVA? Patienter som ej svarar på antibakteriell behandling eller som utvecklar ökande inflammation under pågående behandling + som har flera riskfaktorer + som är koloniserade med Candida på minst två lokaler
Empirisk behandling till cirkulatoriskt påverkad patient eller patient koloniserad med Candidaarter med nedsatt känslighet för fluconazol Caspofungin eller anidulafungin Empirisk behandling till övriga patienter (=det stora flertalet) samt vid djup infektion med fluconazol-känsliga Candidaarter Fluconazol
Hur gör man med odlingar, som visar växt av Candida från icke- steril lokaler? BAL urin munhåla/svalg faeces
Endokardit orsakad av Candida Inte sällan friska klaffar (40%) Stora vegetationer Embolisering BEHANDLING: KIRURGI i kombination med AmBisome 3 mg/kg x 1 + ev Ancotil 50 mg/kg x 4 (OBS koncbest!) i 6-8 veckor Följt av fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1, halvering efter 1 år TOTAL BEHANDLINGSTID: 1-4 år / livslång
Meningit orsakad av Candida Amfotericin B i hög dosering + 5FC 25-50 mg/kg x 4 BEHANDLINGSTID: Fortsatt behandling i 4 v efter det att samtliga tecken på meningit försvunnit
Candiduri Kateter bort annars ingen idé! Fluconazol 200-400 mg x 1 5-flucytocin 25 mg/kg x 4 Caspofungin?? Fungizone 0,3-0,6 mg/kg x 1 Instillation i blåsan en möjlighet
INVASIV SVAMPINFEKTION HOS PATIENTER MED PÅTAGLIGT NEDSATT INFEKTIONSFÖRSVAR Patienter med blodmaligniteter eller med immunosuppressiv behandling efter transplantation CANDIDAINFEKTION ASPERGILLUSINFEKTION + andra mögelinfektioner "endogen" kolonisation exogen kolonisation SEPSIS SVÅR SEPSIS SEPTISK CHOCK INVASIV INFEKTION I LUFTVÄGARNA Pneumoni, Sinuit AKUT DISSEMINERAD CANDIDIASIS (ADC) KRONISK DISSEMINERAD CANDIDIASIS (CDC) till CNS och andra organ Pnemocystis jiroveci (carinii) Cryptokocker
Hepatosplenal candiasis (CDC)
Hepatosplenal candidiasis CDC AmBisome 3-5 mg/kg x 1 Följt av fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1 Obs möjligheten av fluconazolresistenta svampar (t ex C glabrata, Aspergillus Fusarium) TOTAL BEHANDLINGSTID: tills förändringarna försvunnit eller förkalkats
Lungrtgfynd vid invasiv lungaspergillos eller helt normal lungbild..!
Invasiv lungaspergillos hos en neutropen leukemi patient Halofenomen
Invasiv lungaspergillos hos en neutropen leukemi patient Crescent sign
Invasiv lungaspergillos
INVASIV SVAMPINFEKTION HOS PATIENTER MED NEDSATT INFEKTIONSFÖRSVAR Neutrofila granulocyter T-cellsfunktion Candida (invasiv) Aspergillus (invasiv) Pneumocystis Aspergillus (invasiv) Cryptokocker Candida (hud/slemhinneinf)
Candidamucosit
Aspergillusinfektioner i lungan vid varierande infektionsförsvar Snabbt invasiv infektion hos patient med neutropeni Mer långsamt progredierande infektion hos patienter med nedsatt T-cellsfunktion Aspergillom i preformerade kaviteter Allergisk aspergillos
Aspergillom
Aspergillusinfektioner i lungan vid varierande infektionsförsvar Snabbt invasiv infektion hos patient med neutropeni Mer långsamt progredierande infektion hos patienter med nedsatt T-cellsfunktion Aspergillom i preformerade kaviteter Allergisk aspergillos
Mindre vanliga svampinfektioner i Sverige Zygomycetes spp. Cryptococcus spp. Fusarium spp. Scedosporium spp. Coccidioidmykos Histoplasmos
Diagnostik av invasiv (mögel-)svampsjukdom Värdfaktorer Neutropeni >10 dagar Allogen SCT el SOT T-cellsfunktionsnedsättande behandling fg 90d Steroider >3v fg 60d Mikrobiol. faktorer Klin. faktorer Lunga major Sinonasal major CNS major Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från steril lokal, sinusasp., sputum el. BAL Positiv aspergillusantigen i BAL x 1 el. i blod x 2 CT välavgränsad +/- halo, crescent sign, kavitet radiologiska evidens för skelett erosion, sår med svart nekros cerebrit el. cerebral/epidural abscess, meningeal uppladdning på CT eller MR depaw CID 2008
Diagnostik av invasiv (mögel-)svampsjukdom Verifierad inf. Pos odling, histopatologi eller cytologi från steril lokal Sannolik mögelinf. 1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk faktor + 1 klinsk faktor Möjlig mögelinf. 1 värdfaktor + 1 klinsk faktor depaw CID 2008
Diagnostik av aspergillusinfektion Odling/mikroskopi från sterila organ Odling /mikroskopi från icke sterila lokaler Antigentest Glucantest PCR?
Behandling av invasiv aspergillos Dosering Voriconazol 4 mg/kg x 2 (1:a 6 mg/kg x 2) Caspofungin 50 mg x 1 (1:a 70 mg) AmBisome >5 mg/kg x 1 Posaconazol (Noxafil ) 400 mg x 2 Itraconazol (Sporanox ) 200 mg x 2 Abelcet 5 mg/kg x 1 Amfotericin B 1-1,5 mg/kg x 1
Voriconazol (Vfend ) Candida spp. möjligen även C. krusei och C. glabrata (fungistatisk effekt) Flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt) Fusarium spp. (fungicid effekt) Scedosporium (fungicid effekt) Cryptokocker Obetydlig effekt på Zygomyces spp.
Voriconazol Farmakokinetik Absorption snabb och i princip fullständig (96%) minskar vid föda med högt fettinnehåll AUC (25%) Påverkas inte av magsäckens ph Proteinbindning»ca 58% Distribution 4.6L/kg T1/2 b: 6 tim Elimination Via levern leverns P450-isoenzymer Långsamma metaboliserare 3-5% (AUC- 4ggr) Icke-aktiva metaboliter utsöndras via urinen Icke-linjär farmakokinetik med ökad ackumulering
Voriconazol Biverkningar Överg. synförändringar 30% Feber 20% Illamående, kräkn, diarré 20% Huvudvärk 10% Hudreaktioner 15% Leverpåverkan 15% Perifera ödem 10% Elektrolytpåverkan 1-5% Hypoglykemi 1-5% Konfusion/psykiska symtom 1-5%
Variabilitet i voriconazol koncentrationer i relation till doseringen Pasual et al. CID 2008
Respons och toxicitet i relation till voriconazol koncentration Pasual et al. CID 2008
Behandling av invasiv aspergillos Dosering Voriconazol 4 mg/kg x 2 (1:a 6 mg/kg x 2) Caspofungin 50 mg x 1 (1:a 70 mg) AmBisome >5 mg/kg x 1 Posaconazol (Noxafil ) 400 mg x 2 Itraconazol (Sporanox ) 200 mg x 2 Abelcet 5 mg/kg x 1 Amfotericin B 1-1,5 mg/kg x 1
Posaconazol (Noxafil ) Candida spp. möjligen även C. krusei och C. glabrata (fungistatisk effekt) Flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt?) Flertalet Zygomycetes spp. Vissa arter av Fusarium
Posaconazol Farmakokinetik Absorption långsam och beroende på födointag, som förbättrar upptaget Proteinbindning hög 98% T1/2 35 tim Elimination oförändrat i faeces ca 80% metaboliter i urinen 15% Doseras oftast 400 mg x 2 Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion Viss interaktion
Interaktioner Biverkningar Posaconazol Mindre än för voriconazol (?) Se FASS! GI-symtom, huvudvärk, ryggvärk Leverpåverkan Allergi korsallergi med andra azoler kan föreligga
Behandlingstidens längd Beroende på lokalisation, kliniskt svar och infektionsförsvar I den största kliniska prövningen behandlade man i 12 veckor Sekundärprofylax vid förnyad immunsuppression
Kombination av antimykotika? Pro Öka antifungal aktivitet Minskad risk för uppkomst av resistenta mutanter Con Risk för antagonistisk effekt Ökad risk för biverkningar och interaktioner Högre kostnad
Kombination av antimykotika? Små öppna studier med oftast kort uppföljningstid Prospektiva RCT oerhört dyra, kommer att utföras men blir få Troligen en vinst i de svåraste fallen J Edwards, Turin 2007
Kombination av antimykotika In the absence of a well-controlled, prospective clinical trial, routine administration of combination therapy for primary therapy is not routinely recommended (B-II). The committee recognizes, however, that in the context of salvage therapy, an additional antifungal agent might be added to current therapy, or combination antifungal drugs from different classes other than those in the initial regimen may be used (B-II). IDSA Guidelines for Aspergillosis CID 2008
Kombination av antimykotika Tänkbara kombinationer Yeasts AmBisome + flucytosine Molds echinocandin + AmBisome echinocandin + azol AmBisome + azol???
Kan vi göra något mer? Minska immunsuppressionen! Öka antalet neutrofiler?
Behandling av invasiv zygomykos Dosering AmBisome 5-10 mg/kg x 1 ev i kombiantion med caspofungin Posaconazol 400 mg x 2 (200mg x 4)
Förslag på empirisk behandling vid antibiotikarefrakrär neutropen feber Caspofungin 50 mg x 1 Om misstanke på aspergillus Voriconazol 4 mg/kg x 2 Om misstanke på zygomykos AmBisome 5 mg/kg x 1
Vad påverkar tidpunkten för insättning av empirisk svampbehandling? I de flesta studier efter 4 dagar Kan utsträckas till en vecka eller mer beroende på: Allmäntillstånd Grad av neutropeni/immunsuppression Fynd på lungrtg/ct Odlingsfynd Andra övervakningsparametrar som t ex antigentest, arabinitol eller PCR Azolprofylax
Invasiva svampinfektioner Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala