Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Odifferentierad artrit tidig artrit som ej kan klassificeras som etablerad reumatisk sjukdom av reumatolog Åtgärd: Bestämning av anti-ccp antikroppar eller Reumatoid faktor (RF) Rad: D01.02-D01.03 Metod: Vid litteratursökning utförd i PubMed 2008-05-21 identifierades 19 systematiska översikter och 65 RCT/clinical trials/meta-analyser som berörde bestämning av anti-ccp antikroppar och 6 systematiska översikter och 45 RCT som berörde bestämning av RF vid odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/tidig RA. Vid kompletterande litteratursökning i PubMed 2008-11-27 identifierades 4 SÖ och 31 RCT/clinical trials om anti-ccp antikroppar och 41 RCT/clinical trials om RF (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts från båda söktillfällena granskades för att identifiera studier som berörde prediktiv styrka hos anti-ccp antikroppar eller RF för utveckling av odifferentierad artrit till RA som fyller ACR-kriterierna och prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen. En systematisk översikt undersökte värdet av anti-ccp antikroppar som prediktorer för framtida RA-utveckling för patienter med odifferentierad artrit [1]. En stor klinisk studie jämförde anti-ccp antikroppar och RF var för sig som prediktorer för RA-utveckling [2]. En klinisk studie utvärderade prediktivt värde av anti-ccp antikroppar i en kohort med misstänkt RA och negativ RF [3]. I en klinisk studie utvärderades RF i låg respektive hög titer samt anti- CCP antikroppar som prediktorer för RA samt för erosionsutveckling i hand- och fotskelett [4]. Tabell 1. Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Övrigt Avouac, 2006 [1] 14 CT Uppföljningstid 12-36 mån Odifferentierad artrit. Sjukdomsduration vid inklusion i medeltal < 9.5 månader N = 2877 Bestämning av anti- CCP1 (Olika ELISA-kits, cut-off för pos test 21.4IU-1000IU) Bestämning av anti- CCP2 Prediktion av RA enligt ACR kriterierna OR* 20 (95%KI 14-31) OR* 25 (95% KI 18-35) Prediktion av lederosioner på röntgen Prediktion av förändring av Larsen Score
Van der Helm -van Mil, 2007 [2] 1 CT Uppföljningstid > 1år för 94 % av patienterna Nydebuterad odifferentierad artrit Medelsjukdomsdurati on vid inklusion för hela gruppen ej angivet N = 570 (Olika ELISA-kits, cut-off för pos test 3.8-50 IU) Bestämning av anti- CCP2 (ELISA;Immunoscan RA Mark 2; Eurodiagnostica. Cutoff pos test 25 arbiträra U) OR a 8.1 (95%KI 4.2-15.8) Sens 47% Spec 90% 69% Neg prediktivt värde 79 % LR+ 4,7 LR- 0,59 Kort uppföljningstid. Tjugofem ytterligare patienter uppfyllde inte ACR-kriterierna efter 1 år, men senare Bestämning av RF (ELISA, cut-off pos test ej angivet) OR a 2.3 (95% KI 1.2-4.2) Sens 47% Spec 86% 60% Neg prediktivt värde 78% LR+ 3,4 LR- 0,62 Panchagnula, 2006 [3] Nell, 2005 [4] 1 CT Uppfölj-ningstid 3-6 månader 1 CT Uppföljningstid 1år för fastställande av diagnos, median 3 (12-48 )år för Tidig inflammatorisk artrit med negativ RF Sjukdomsduration vid inklusion i median 365 dagar N = 143 Tidig inflammatorisk artrit, < 3 mån symtomduration Icke-traumatisk artrit 1 led, SR> 20 mm/h Bestämning av anti- CCP2 (ELISA;Euroimmune, cut-off för pos test > 5U/mL) Bestämning av anti- CCP2 (ELISA; Axis Shields Diagnostics, cut-off pos >5 arbiträra U) Sens 63% Spec 96% 81% Neg prediktivt värde 87% LR+ 16,2 LR- 0,39 Sens 41% Spec 98% 96% Neg prediktivt värde Pos prediktivt värde 88%, P- värde <0.001 för patienter med pos anti-ccp2 För pat med RF < 50 U/ml: anti- CCP2 pos sign större ökning av Larsen score Kort uppföljningstid Sydindisk population Röntgenutvärde -rare blindade för grupp och sekvens. Bara pat med
utvärdering av erosionsutv eller CRP > 5 mg/l N = 200 RA-patienter med radiologisk uppföljning : N=66 62% LR+ 20,5 LR- 0,6 som var erosiva (N= 22/36) jfrt med ej-erosiva (N=3/30) efter 3 år median 24 (4-54) vs 0 (0-10) för anti-ccp2 neg, P=0.038 2 erosioner i 2 olika leder ej DIP) klassades som erosiva Bestämning av RF (nefelometri) cut-off >20 U/ml pos Sens 55% Spec 89% 84% Neg prediktivt värde 65% LR+ 5 LR- 0,5 Ej redovisat 50 U/ml hög-titer- RF Sens 45% Spec 96% 92% Neg prediktivt värde 63% LR+ 11 LR 0,6 Pos prediktivt värde 78%, P- värde 0.002 för patienter med pos hög-titer RF som var erosiva (n=21/36) jfrt med ej-erosiva (n= 6/30) *OR beräknades genom att dividera odds för RA-gruppen med odds för icke-ra-gruppen a OR beräknades i multivariat regressionsanalys med följande variabler: a-ccp2 ak, RF, kön, ålder, artrit i hand, symmetrisk artrit, artrit övre extremiteter, artrit både övre och nedre extremiteter, duration av morgonstelhet, antal ömma leder, antal svullna leder, CRP
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Bestämning av anti-ccp antikroppar jämfört med RF i syfte att prediktera framtida utveckling av RA som uppfyller ACR-kriterierna Patientpopulation: Patienter med odifferentierad artrit Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Design Överförbarhet Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Anti-CCP: OR för RA 8.1-25(95%KI 4.2-35) LR+ 4,7-20,5 Sens 41-63% Spec 90-98% Prediktion av RA som uppfyller ACR-kriterierna 3790 (17) Accuracy Något kort uppföljningstid RF: OR för RA 2.3 (95%KI 1.2-4.2) LR+ 3,4-5 Sens 47-55% Spec 86-89% Hög(++++) Hög-titer-RF: LR+ 11 Sens 45% Spec 96% Prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen 66 Anti-CCP: PPV Kan ej graderas
erosionsutveckling 88 % Hög-titer-RF:PPV erosionsutveckling 78 % Prediktion av förändring av Larsen score 66 Anti-CCP pos signifikant större progress jfrt med anti- CCP neg P=0.038 Kan ej graderas Kommentarer: Vid direkta jämförelser mellan anti-ccp antikroppar och RF i clinical trials med 770 patienter har anti-ccp antikroppar högre specificitet och högre positiv likelihood-kvot för RA än RF. Sensitiviteten för RA för anti-ccp och RF dock likvärdig. I en systematisk översikt med 2877 patienter erhölls odds-kvoter för RA-utveckling för anti-ccp antikroppar på 20-25, vilket vid indirekt jämförelse är klart högre än de odds-kvoter som i andra studier erhållits för RF. Studierna begränsas av något korta uppföljningstider, möjligt att fler patienter utvecklade RA efter längre tid. Jämförelse mellan anti-ccp antikroppar och RF med avseende på prediktion av RA som uppfyller ACR-kriterierna i sig något vansklig, då RF ingår i ACR-kriterierna och inte anti-ccp antikroppar. Data fanns men var otillräckliga för evidensgradering av prediktion av erosionsutveckling på röntgen och av förändringar i Larsen score. Det saknades helt data angående värdet av anti-ccp antikroppar och RF som prediktorer av förändringar i Sharp score, SENS och HAQ.
Referenser: 1. Avouac, J, Gossec, L, Dougados, M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845-51. 2. van der Helm-van Mil, AH, le Cessie, S, van Dongen, H, Breedveld, FC, Toes, RE, Huizinga, TW. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 2007; 56(2):433-40. 3. Panchagnula, R, Rajiv, SR, Prakash, J, Chandrashekara, S, Suresh, KP. Role of anticyclic citrullinated peptide in the diagnosis of early rheumatoid factor-negative suspected rheumatoid arthritis: is it worthwhile to order the test? J Clin Rheumatol. 2006; 12(4):172-5. 4. Nell, VP, Machold, KP, Stamm, TA, Eberl, G, Heinzl, H, Uffmann, M, et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005; 64(12):1731-6.
Litteratursökningar PubMed 2008-05-21, 2008-07-09, 2008-12-09 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 2008-05-21 1. cyclic citrullinated peptide*[tiab] 357 2. anti-ccp antibodies[tiab] 155 3. "cyclic citrullinated peptide "[Substance Name] 278 4. anti-cyclic citrullinated peptide[tiab] 251 5. anti-cyclic citrullinated protein*[tiab] 6 6. ("Biological Markers/analysis"[Mesh] OR "Biological Markers/diagnostic use"[mesh] OR "Biological Markers/immunology"[Mesh]) 184755 7. "Autoantibodies"[Mesh:NoExp] 44209 8. "Peptides, Cyclic"[Mesh] 83104 9. 12-19 (or) 126985 10. undifferentiated arthritis[tiab] 124 11. inflammatory polyarthritis[tiab] 224 12. early rheumatoid arthritis[tiab] 885 13. "Arthritis"[Mesh] 159226 14. 21-24 (or) 159328 15. 20 and 25 4086 16. Limits: Humans, Systematic Reviews 19 17. Limits: published in the last 5 years, Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit RF 080709 65 18. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7248 19. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 159 20. 29 or 30 7404 21. undifferentiated arthritis[tiab] 127 22. inflammatory polyarthritis[tiab] 224 23. early rheumatoid arthritis[tiab] 897 24. "Arthritis"[Mesh] 160181 25. 32-35 (OR) 160283 26. 31 and 36 4410 27. 31 and 36 Limits: Systematic Reviews 6 28. 31 and 36 Limits: Randomized Controlled Trial 45 Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 081127
29. undifferentiated arthritis[tiab] 132 30. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 31. early rheumatoid arthritis[tiab] 930 32. early RA[tiab] 731 33. "Arthritis"[Mesh] 162640 34. 91-95 (or) 162788 35. anti citrullinated peptide[tiab] or CCP[tiab] or CCP2[tiab] 36. 97 and 96 347 37. 97 and 96 Limits: Humans, Systematic Reviews 4 38. 97 and 96 Limits: Humans, Clinical Trial, Randomized Controlled Trial 1333 39. 104 and 114 and 118 304 (sparad) 40. 104 and 114 and 118 Limits: Systematic Reviews 0 41. 104 and 114 and 118 Limits: Review 32 31 42. 104 and 114 and 118 Limits: Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit RF 081127 3 43. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7273 44. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 183 45. 123 or 124 7453 46. undifferentiated arthritis[tiab] 132 47. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 48. early rheumatoid arthritis[tiab] 930 49. "Arthritis"[Mesh] 162640 50. 126-129 (OR) 162750 51. 125 and 130 4427 52. 125 and 130 Limits: Publication Date from 2002, Humans, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 53. diagnostic x-ray[tiab] or radiology[tiab] 24216 54. radiograph*[tiab] NOT medline[sb] 4119 55. 136-138 (OR) 504666 56. 135 and 139 1140 41 57. 135 and 139 Limits: Publication Date from 2002, Humans, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 58. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Randomized Controlled Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 59. 171 and 157 Limits: Publication Date from 2003, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish 38 39 150 PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed)
FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga: Förkortningar och förklaring av effektmått CT = Clinical Trial Anti-CCP-antikroppar = anti-kroppar mot cyclic citrullinerad peptid/protein Anti-CCP 1= tidigare testmetod Anti-CCP2 = senare testmetod med något högre sensitivitet än anti-ccp1 OR = odds ratio Sens = sensitivitet Spec = specificitet LR+ = Likelihood-kvot för positivt resultat =sensitivitet/(1-specificitet) LR- = Likelihood-kvot för negativt resultat = (1-sensitivitet)/specificitet ACR = American College of Rheumatology 1987 ACR-kriterierna för RA: 1. Morgonstelhet 1 timme 2. Artrit i minst 3 ledområden 3. Artrit i hand 4. Symmetrisk artrit 5. Reumatoida noduli 6. Positiv reumafaktor (RF) 7. Typiska röntgenförändringar i handskelett Minst 4/7 kriterier ska vara uppfyllda, kriterie 1-4 i minst 6 veckor Larsen Score = Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner vid granskning av röntgenbilder av hand- och fotskelett Total Sharp Score modifierad enligt van der Heijde = Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder av hand- och fotskelett. SENS = Simple erosion narrowing score. Förenklad metod att kvantifiera ledskador genom att summera antalet leder med erosioner och minskad ledbroskhöjd Ledfunktion mätt med HAQ = Health Assessment Questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0= ingen upplevd funktionsnedsättning).