CERVIXCANCER VÅRDPROGRAM 2003 ÖREBRO-REGIONEN

VPCX.DOC BS/bs 2003-01-07 CERVIXCANCER VÅRDPROGRAM 2003 ÖREBRO-REGIONEN Programgrupp: Bengt Sorbe, Klin för Gynekologisk Onkologi, Universitetssjukhuset, Örebro Marianne Graflund, Klin för Gynekologisk Onkologi, Universitetssjukhuset, Örebro Carina Zetterberg, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset, Örebro Erik Weiner, Kvinnokliniken, Karlskoga lasarett René Bangshöj, Kvinnokliniken, Centralsjukhuset, Karlstad Olof Birck, Kvinnokliniken, Mälarsjukhuset, Eskilstuna 1

Innehåll INLEDNING...5 VÅRDPOLICY VID CERVIXCANCER...5 BAKGRUND...6 Epidemiologi...6 Etiologi...7 HISTOLOGISK KLASSIFIKATION...9 STADIEINDELNING ENLIGT FIGO (1995)...10 PROGNOSTISKA FAKTORER...11 SYMPTOM...14 UTREDNING...14 KIRURGI...15 Operationsförberedelser...15 Tarmförberedelser...15 Trombosprofylax...15 Antibiotikaprofylax...15 Preparat för PAD och cytologi...15 Rekommenderad operationstyp vs tumörstadium...16 Fertilitetsbevarande kirurgi...18 Kirurgi vid tumörrecidiv...19 Komplikationer vid kirurgi...20 Framtidsfrågor...21 Tabell. Klassifikation av tumörkirurgin enl. Pivers grupper...22 STRÅLBEHANDLING...23 Bakgrund...23 STRÅLBIOLOGI...23 STRÅLBEHANDLINGSTEKNIK...24 Extern teknik...24 Intrakavitär (brachyterapi) teknik...25 Dosplanering...26 2

INDIKATIONER FÖR STRÅLBEHANDLING...26 PRIMÄR BEHANDLING...27 POSTOPERATIV BEHANDLING...27 STRÅLBEHANDLINGSSCHEMAN...27 UPPFÖLJNING OCH UTVÄRDERING...28 Strålbehandlingsscheman vid cervixcancer...29 KEMOTERAPI...30 BAKGRUND...30 NEOADJUVANT KEMOTERAPI...30 ADJUVANT KEMOTERAPI...31 KONKOMITANT KEMOTERAPI...32 RECIDIVBEHANDLING...32 BVB...33 BCV...34 CISPLATINUM - 5-FU...35 TAXOL-PARAPLATIN...36 Behandling med tillväxtfaktorer (G-CSF, GM-CSF)...37 Rekommendationer vid nedsatt njurfunktion...37 Calverts formel...38 Rekommendationer vid neurologiska biverkningar...38 Utvärdering av pågående behandling...39 Kontrollrutiner efter avslutad behandling...39 SEXUALITET EFTER BEHANDLING AV CERVIXCANCER.40 Effekter av kirurgi...40 Effekter av strålbehandling...41 Effekter av cytostatikabehandling...42 Rehabilitering...42 PALLIATIV VÅRD...45 SMÄRTA...45 Emotionella komponenter...45 Målsättning...46 Smärttyper...46 Indelning av kliniska smärttyper med undergrupper...46 Nociceptiv smärta...46 Visceral smärta...47 Neurogen smärta...47 Smärtanamnes...48 Behandlingsplan...48 Analgetikabehandling...49 Perifert verkande medel...49 Svaga opioider...49 Starka opioider...49 Administrationssätt...51 3

Visceral smärta...52 Neurogen smärta...52 Kortisonbehandling vid smärta...53 ALTERNATIVA BEHANDLINGSMETODER...54 Palliativ strålbehandling...54 Palliativ cytostatikabehandling...54 MAGTARMKANALEN...54 Illamående...54 Farmakologisk behandling av illamående...55 Preparatval...55 Illamående i livets slutskede...55 Morfinutlöst illamående...56 Illamående vid palliativ strålbehandling...56 Illamående vid palliativ cytostatikabehandling...56 Matleda...56 Munsveda...56 Obstipation...57 Diarré...57 Hicka...57 Fistlar...57 Ångest och nedstämdhet...57 Sömnsvårigheter...58 Förvirringstillstånd...58 Trötthet...59 Muskelryckningar...59 Förlamning...59 Odör...59 Klåda...59 Blödningar...60 ANDNINGSSVÅRIGHETER (DYSPNÉ)...61 FEBER OCH NATTSVETTNINGAR...61 HYPERKALCEMI...62 MIKTIONSSVÅRIGHETER...62 TÖRST...62 ÖDEM...62 LITTERATUR...63 Epidemiologi och etiologi...63 Prognostiska faktorer...63 Sexualitet och cervixcancer...65 Palliativ medicin...66 4

INLEDNING Prognosen för kvinnor med cervixcancer är relativt god. Detta gäller i synnerhet vid tidiga stadier (FIGO I-II). En målsättning för vården är att erbjuda en optimal primär behandling med bästa möjligheter till kuration. Vid recidiv är prognosen däremot dålig varför resurserna bör satsas på den primära behandlingen. Här rör det sig i allmänhet om högspecialiserad gyn onkologisk vård, som skall vara centraliserad till regionnivå. Syftet med detta vårdprogram är att bilda underlag för en enhetlig handläggning av patienter med cervixcancer i Örebro-regionen. Det är visat i såväl internationella som nationella studier att behandling enligt strukturerade vårdprogram och protokoll ger bättre resultat och större chans till överlevnad för patienterna jämfört med individuella och icke protokollstyrda behandlingar. Föreliggande dokument gör inte anspråk på att vara heltäckande. Det är inte heller avsett att ersätta våra fortlöpande kontakter och gemensamma överväganden i enskilda fall, utan tvärtom att underlätta dessa. Det är arbetsgruppens målsättning att vårdprogrammet framledes regelbundet skall revideras och uppdateras. VÅRDPOLICY VID CERVIXCANCER Det övergripande ansvaret för forskning, utveckling och vårdplanering ligger på gyn onk kliniken i Örebro. Diagnostik och i vissa fall den kirurgiska behandlingen av cervixcancer är decentraliserad till några få av kvinnoklinikerna i regionen. Det är därför viktigt att regionens specialister kan samlas kring gemensamma riktlinjer och att samarbetet utformas så, att förutsättningar finns för utveckling, kvalitetssäkring och gemensamma studier. Vid varje kvinnoklinik bör det finnas ett tumörteam med kompetenta läkare med ansvar för patienter med cervixcancer. Dessa läkare skall följa vårdprogram och andra gemensamma riktlinjer inom regionen. Den primära operationen vid cervixcancer skall utföras vid kvinnokliniken, universitetssjukhuset i Örebro och för Värmlands läns patienter vid kvinnokliniken i Karlstad. Ett team av kompetenta gynekologiska tumörkirurger skall finnas där cervixcanceroperationer skall utföras. Tillgång till tarmkirurg och urolog är också viktig. Är inte dessa förutsättningar uppfyllda bör patienten remitteras till regionkliniken. Man bör även beakta att antalet operationer per klinik och tumörkirurg 5

skall hållas på en nivå, som garanterar upprätthållande av nödvändig träning och kompetens. Strålbehandling vid cervixcancer genomförs på regionkliniken i Örebro vad beträffar såväl den externa som den intrakavitära behandlingen. Konkomitant kemoterapi är idag vid flertalet centra rutin vid strålbehandling av cervixcancer. Kombinationskemoterapi vid cervixcancer skall endast ges på kliniker med resurser, särskild kompetens och erfarenhet på såväl läkar- som sköterskenivå att sköta dessa högspecialiserade behandlingar och dess komplikationer. Behandlingsplanering och genomförande skall ske enligt gällande riktlinjer så långt det är möjligt och i nära samverkan med gyn onk kliniken i Örebro. Praktiskt sker det genom att en initial bedömning av patienten och planering av behandlingen görs på gyn onk kliniken i Örebro, där behandlingen också inleds, för att sedan delvis kunna fortsätta på inremitterande klinik. Denna initiala bedömning är av stor betydelse ur kvalitetssynpunkt och för möjligheten till fortsatt forsknings- och utvecklingsarbete. BAKGRUND Epidemiologi Cervixcancer eller livmoderhalscancer är i ett internationellt perspektiv (U-länder) en av de vanligaste cancerformerna hos kvinnor. I Sverige ligger den däremot först på 16:e plats och utgör 2,2 % av all kvinnlig cancer. Livmoderhalscancer återfinns i en yngre åldersgrupp av kvinnor än många andra former av gynekologisk cancer. Knappt 500 nya fall inrapporterades till det svenska cancerregistret 1997, vilket motsvarar ett åldersjusterat incidenstal på 9,5 per 100 000 kvinnor. 1970 var motsvarande incidenstal 18,8 per 100 000 kvinnor. Enligt Cancer Incidence in Sweden 1997 har en minskning med ungefär 2% per år noterats under de två senaste decennierna. En fortsatt incidensminskning förutses i Sverige även en bit in på 2000-talet enligt Nordiska cancerregistrens samarbetsprojekt. Incidensminskningar har också registrerats i många andra industriländer i väst med väl utvecklad sjukvård och gynekologiska hälsokontrollsystem. Incidenstalen varierar dock kraftigt mellan olika kontinenter och enskilda länder, liksom mellan olika etniska befolkningsgrupper (ex. svarta och vita i USA). Stort intresse har ägnats livmoderhalscancer ur epidemiologisk synvinkel. Incidensen är högre bland kvinnor från lägre socioekonomiska samhällsgrupper. I USA är cervixcancer vanligare bland svarta och latinamerikaner än bland vita. Kända 6

riskfaktorer är: Tidig sexuell debut, många sexuella partners, antal partners före 20 års ålder, promiskuitet (4-faldig riskökning hos prostituerade), gynekologiska infektioner (HPV), många graviditeter, tidig första graviditet, rökning, atypier i vaginalsmear, partner med smutsigt industriarbete eller genital cancer samt bostadsort (storstad). Livmoderhalscancer betraktas ibland som en venerisk sjukdom (STD). Cervixcancer är sällsynt hos kvinnor som inte fött barn (nullipara) och som inte varit sexuellt aktiva (ex. nunnor). Judiska kvinnor har låg incidens av cervixcancer, vilket tillskrivits det faktum att judiska män är omskurna. Partners till icke-judiska omskurna män (ex. afrikaner) uppvisar dock inte samma låga incidens. En genetiskt betingad resistens mot cervixcancer hos judiska kvinnor har därför postulerats. De högsta incidenssiffrorna påträffas i Latinamerika (Colombia), Afrika (tropiska delarna) samt Indien. Israel uppvisar det lägsta incidenstalet (Cancer Incidence in Five Continents). Faktorer som rör livsstil och övriga omgivningsfaktorer är därför av stor betydelse för uppkomsten av livmoderhalscancer. Immunologiskt status kan också påverka risken för cervixcancer. Kroniskt immunokompromiterade individer, ex. efter njurtransplantation och AIDS-patienter, uppvisar en högre incidens av både preinvasiv och invasiv collumcancer. Cervixcancer uppvisar en samvariation med ovarialcancer (okänd orsak) samt lungcancer (rökning). Dödligheten i livmoderhalscancer i Sverige är låg och knappt 200 kvinnor avlider av denna sjukdom årligen. Etiologi Sexuellt överförda infektioner är en möjlig etiologisk faktor för uppkomst av cervixcancer. Bland de infektiösa agens som är misstänkta finns vissa virus, som kan inducera en onkogen transformation av tillväxande celler. Virus överför DNA till värdcellerna, som inkorporerar detta i sitt eget genetiska material, och ger dessa egenskaper typiska för maligna celler. Vissa kofaktorer torde krävas för att en cancer skall utvecklas. Humant papillomavirus (HPV) har tilldragit sig störst intresse under senare år. Mer än 100 olika typer av HPV-virus är kända. Subtyperna 16 (60% av skivepitelcancrar) och 18 (50% av adenocarcinom) är vanligast förekommande vid invasiv cancer och misstänkes inducera en malign transformation genom bindning till och inhibering av vissa tumörsuppressorgener. Proteinprodukterna från tumörsuppressorgenerna p53 och Rb kan inaktiveras av faktorer (protein E6 och E7) producerade av dessa virustyper. Cellcykelkontrollen och DNA-reparationen kommer 7

på detta sätt att försämras. Andra subtyper, som också återfinns vid grav dysplasi och invasiv cancer, är 31, 33, 35 och 39. Typerna 6 och 11 återfinns vanligen vid kondylom och lätta dysplasier. Den manliga partnern kan, trots symtomfrihet, fungera som en vektor för HPV-infektionen. Knappt 10% av symptomfria unga män är HPVpositiva. Motsvarande siffra för symptomfria kvinnor i åldern 20-29 år är drygt 10%. Kvinnor med biopsiverifierade atypier är HPV-positiva i 70%. Av dessa är 85% onkogena HPV-stammar. Risken att utveckla atypier är 10 gånger större vid HPVpositivitet och även risken för progress av förändringarna ökar kraftigt. Cancrar som inte innehåller DNA från HPV kan i stället uppvisa punktmutationer av p53-genen. Mutationer i p53-genen och p53 positiva tumörer tycks inte innebära en försämrad prognos vid cervixcancer. HPV är mycket smittsamt med en prevalenstopp mellan 16-25 år. Durationen av infektionen är vanligen 2-3 år och den läker i de flesta fall ut spontant. Screening avseende onkogena HPV-DNA sekvenser anses knappast ge användbar information. Ett stort antal agens har tidigare satts i samband med cervixcancer: trichomonas, syfilis, gonococcer, mycoplasma, chlamydia, cytomegalovirus (CMV) och herpesvirus typ 2 (HSV-2). Dessa mikroorganismer torde enbart vara kovariabler relaterade till det sexuella beteendet hos cervixcancerkvinnan och utan säker egen etiologisk roll. Under 1970-talet ägnades mycket arbete åt att finna ett etiologiskt samband mellan herpesvirus typ 2 och cervixcancer, vilket inte lyckades trots en klar korrelation mellan denna typ av virusinfektion och cervikal neoplasi. Mycoplasma och chlamydia kan dock ge upphov till kroniska cervixinfektioner, som medför lätta dysplasiförändringar. Vid förekomst av mera grava atypier (CIN; cervical intraepithelial neoplasia) ökar prevalensen av HPV-DNA i cellerna. Nyare studier har föreslagit att brist på vitamin A (betakaroten), vitamin C, folinsyra eller alla tre ökar risken för uppkomst och utveckling av cervixcancer. Cigarettrökning är också en känd etiologisk kofaktor. En samvariation med HPVstatus förekommer här. Saknar sannolikt betydelse för uppkomst av adenocarcinom och adenoskvamös cancer. Efter mer än 8 års p-pilleranvändning har en stor WHOstudie dock visat på en dubblerad risk, dock med störst effekt på adenocarcinom. Möjliga interaktioner mellan hormoner och HPV har diskuterats. 8

HISTOLOGISK KLASSIFIKATION Skivepitelcancer är den vanligaste typen (75-85%). Skivepitelcancrarna brukar indelas i storcellig keratiniserande, storcellig icke keratiniserande samt småcellig icke keratiniserande typ. Skivepitelcancrarna har i allmänhet sitt ursprung i tumöromvandlade celler i transformationszonen. Adenocarcinom (10-20%) är den näst vanligaste typen och är sannolikt i ökande. Adenocarcinomen har sitt ursprung i körtelepitelet i cervikalkanalen och är vanligen volyminösa vid diagnosen. Prognosen har ansetts sämre än för skivepitelcancer och kombinerad radioterapi och kirurgi har tillråtts. Denna fråga är dock fortfarande kontroversiell. Blandformer av skivepitel- och körtelcellscancer förekommer och kallas då adenoskvamös cancer. Dessa anses medföra sämre prognos än rena skivepitelcancrar. Klarcelliga cancrar förekommer i både cervix och vagina. Småcellig cancer av neuroendokrin typ förekommer i cervix liksom i lunga. Detta är en mycket agressiv cancerform med dålig prognos oberoende av behandlingstyp. Andra ovanliga histologiska typer är verrukös cancer, adenoid basalcellscancer, adenoidcystisk cancer samt cervikala sarkom. För skivepitelcancrar kan histopatologin kompletteras med olika morfologiska graderingssystem (MGS, IFG) vad avser malignitet samt DNA-analys vad avser ploidigrad och S-fas. DNA-analysen är även tillämplig för andra histologiska typer än skivepitelcancer. Proliferationsmarkörer och uttryck av olika onkogener studeras f.n. vad avser ytterligare prognostisk information. Uttrycket av EGFR (epidermal growth factor receptor) tilldrar sig stort intresse och kan vara av betydelse för både prognos och behandling. Makroskopiskt brukar cervixcancrarna indelas i olika typer beroende på växtsättet. Skivformad typ, kraterbildande typ, exofytiskt (blomkålstyp) växande, ulcustyp, endocervikalt växande samt s.k. skirrös collumcancer, som växer strikturerande i cervix och övre delen av vagina. Skiv- eller kraterformad tumör är vanligast (60%) med ulcus eller endocervikal typ på andra plats (23%). Exofytiskt växande tumörer är ofta lättblödande och kommer därför tidigare till diagnos jämfört med t.ex. endocervikala tumörer och varianter med submukös utbredning. Tumörens makroskopiska form kan ha betydelse för utformningen av både den externa och den intrakavitära strålbehandlingen. 9

STADIEINDELNING ENLIGT FIGO (1995) Stadium 0 Cancer in situ cervicis uteri Stadium I Stadium IA Stadium IA1 Stadium IA2 Stadium IB Stadium IB1 Stadium IB2 Cancern begränsad till cervix uteri Preklinisk eller mikroinvasiv cervixcancer. Mikroskopisk diagnos. Mikroskopisk stromainvasion 3 mm och horisontell utbredning 7 mm. Mikroskopisk stromainvasion > 3 mm men 5 mm och horisontell utbredning 7 mm. Kliniskt synlig tumör begränsad till cervix uteri eller mikroskopisk tumör större än IA2. Klinisk tumör 40 mm Klinisk tumör > 40 mm Stadium II Stadium IIA Stadium IIB Cancern spridd utanför cervix men har inte nått bäckenväggar eller nedre tredjedelen av vagina Överväxt på vagina men ej parametrier Utväxt i parametrier unilateralt eller bilateralt Stadium III Stadium IIIA Stadium IIIB Cancern har nått bäckenväggen eller distala tredjedelen av vagina. Hydronefros utan annan känd orsak. Cancern har nått vaginas nedre tredjedel Cancern har nått bäckenväggen och/eller hydronefros Stadium IV Stadium IVA Stadium IVB Cancern har spritt sig utanför lilla bäckenet och/eller klinisk överväxt på blås- eller rektalslemhinnan Överväxt på urinblåsan eller rektum Fjärrmetastasering 10

PROGNOSTISKA FAKTORER Histologi: Histologiskt kan cervixcancer indelas i skivepitelcancer (75-85%), adenocarcinom (10-20%) och adenoskvamös cancer (5%). Adenocarcinomen och de adenoskvamösa cancrarna har ökat i genomsnitt med 1,8% årligen sedan 1958 och utgjorde 1995 19% av cervixcancrarna, vilket innebär en dubblering av incidensen på drygt 35 år. Riskfaktorer: Humant papillomavirus (HPV) förekommer i mer än 95% av cervixcancerfallen och betraktas som en nödvändig om ej tillräcklig faktor för utveckling av invasiv cervixcancer. Andra bidragande faktorer som diskuteras är tidig sexualdebut, många partners, underlivsinfektioner, p-piller och rökning. FIGO-stadium: Vid stadium IA (mikroinvasiv cancer) kan man räkna med god prognos och nästan 100% överlevnad efter enbart kirurgi. Enkel hysterektomi eller konisation innebär nästan alltid bot vid det tidigaste stadiet, där lymfkörtelmetastaser förekommer i < 1% vid stadium IA1, 2-13% vid stadium IA2. Vid stadium IB är 5-års överlevnaden drygt 90%. Kirurgi och strålbehandling, eller båda i kombination, ger en likartad tumörkontroll. Vid primär strålbehandling i stadium II är 5-års överlevnaden mellan 60-70% och vid stadium III är överlevnaden 35-40%. Patienter med tumör i stadium IV (generaliserad tumörsjukdom) uppvisar en långtidsöverlevnad på 10%. Tumörstorlek: Vid en tumörstorlek överstigande 3 cm och med positiva lymfkörtlar i lilla bäckenet ger kirurgisk behandling en förväntad 5-årsöverlevnad på 28%. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) har definierat bulky tumor som en tumör som är större än 4 cm (IB2). Patienter med tumörer i stadium IB1 (< 4 cm) har en förväntad överlevnad på 90% medan patienter med tumörer som är större än 4 cm har en överlevnad på mindre än 50-60%. Kristensen och medarbetare kombinerade tumörstorlek och invasionsdjup i en låg- (< 2 cm stor, invasionsdjup 10 mm) och en högriskgrupp ( 2 cm stor, invasionsdjup > 10 mm) vid stadium IB tumörer och fann en sjukdomsfri överlevnad på 95% för lågriskgruppen jämfört med 52% för högriskgruppen. Histopatologi: Histopatologisk tumörtyp (skivepitelcancer, adenocarcinom, adenoskvamös cancer) liksom histopatologisk differentieringsgrad är svaga 11

prognostiska faktorer vid cervixcancer som sannolikt inte kan ligga till grund för en differentierad tumörbehandling. Lymfkörtelmetastaser: Förekomst av lymfkörtelmetastaser är en viktig prognostisk faktor vid cervixcancer. Efter adjuvant radioterapi vid cervixcancer i tidiga stadier är 5-års överlevnaden 90% vid negativa lymfkörtlar jämfört med 40-60% vid positiva lymfkörtlar. Kamura och medarbetare fann att antalet positiva lymfkörtelstationer påverkade 5-årsöverlevnaden, som minskade från 92% vid en positiv lymfkörtelstation till 64% vid 3 positiva lymfkörtelstationer. I en prospektiv studie påvisades däremot att antalet involverade lymfkörtlar i bäckenet ej påverkade den sjukdomsfria överlevnaden. Positiva lymfkörtlar vid iliaca communis innebär en ökad risk (OR 26,8) för spridning till paraaortala lymfkörtlar. Gynecologic Oncology Group (GOG) har i studier visat att paraaortala lymfkörtlar förekommer i 5% i stadium IB, i 21% i stadium IIB och i 31% i stadium IIIB. Recidivrisken är direkt korrelerad till förekomsten av lymfkörtelmetastaser, tumörstorlek och invasionsdjup. Morfologiska graderingssystem: MGS (malignitetsgraderingssystem enligt Stendahl-Willén) och IFG (invasionsfrontsgradering enligt Bryne). MGS-score baseras på åtta parametrar: struktur, celldifferentiering, kärnpolymorfism, mitoser, invasionsmönster, invasionsdjup, kärlinvasion och det inflammatoriska svaret. Stendahl jämförde det kliniska stadiet och malignitetsgraderingen och fann en signifikant korrelation med överlevnaden. Stendahl visade även att MGS-systemet kunde selektera låg- och högriskgrupper och att kärlinvasionen var den viktigaste parametern. GOG har utvärderat ett antal olika histopatologiska parametrar för skivepitelcancer och där MGS visade sig vara överlägset andra system. Nyligen har Graflund och medarbetare bekräftat värdet av MGS i ett Wertheim-Meigs material av cervixcancer i tidiga stadier. MGS-score var en prediktiv faktor för lymfkörtelmetastaser i lilla bäckenet och en prognostisk faktor för sjukdomsfri överlevnad. Vid den invasiva tumörfronten finns en aggressivare tumörcellspopulation, som avspeglar den metastatiska kapaciteten bättre än i de ytliga delarna av tumören. Potentiellt viktiga interaktioner sker vid den invasiva tumörfronten mellan tumörcellerna och värdens immunsystem, vilket reflekterar den biologiska aktiviteten inom tumören och i omgivningen. I IFG-systemet bedömes fyra parametrar med hjälp av en 4-gradig skala. De prognostiskt viktigaste parametrarna i IFG-systemet är invasionsmönstret och det inflammatoriska tumörsvaret. Förekomst 12

av lymfkörtelmetastaser och sjukdomsfri överlevnad kan predikteras med hjälp av detta IFG-score. Tumörbiologiska faktorer: Proteinprodukter från olika onkogener (bcl-2, WAF1) och tumörsuppressorgener (p53) har studerats med olika tekniker (PCR-teknik, immunhistokemi) även vid cervixcancer men inte visat sig ha något prognostiskt tilläggsvärde vid skivepitelcancer. Förekomst av HPV-protein eller olika subtyper av HPV tycks inte heller påverka prognosen vid tidiga stadier av cervixcancer. Värdet av DNA-analys är omdiskuterat. I vissa studier har S-fasfraktionen visat sig ha ett prognostiskt värde men inte ploidigraden. Sammanfattning: Prognostiskt viktiga faktorer vid cervixcancer är fortsatt tumörstadium, tumörstorlek, lymfkörtelstatus, kirurgisk radikalitet (vid tidiga stadier), MGS enligt Stendahl-Willén och IFG enligt Bryne. Övriga faktorer kan idag inte tillrådas i rutindiagnostiken. 13

SYMPTOM Symptombilden vid cervixcancer kan variera. Tecken tydande på cervixcancer får aldrig negligeras. Typiska symtom är följande: 1. Blödningar: Ofta första symptom vid sköra och exofytiska tumörer. Kontaktblödning vid coitus och ansträngning är typisk. Metrorrhagi varierande från spotting och blodig flytning till mycket riklig blödning är också typiskt. 2. Flytningar: Långvariga, tunna, vattniga flytningar som ibland kan vara blodtillblandade. Kan ses vid endocervikal cancer. Tumörnekros kan ge illaluktande flytningar p.g.a. infektion. 3. Smärtor: Smärtor är i allmänhet ett sent symptom som orsakas av nervpåverkan ofta genom kompression (lymfkörtelmetastaser). Tumörväxt i parametrierna med uretärkompression kan ge flanksmärtor. 4. Övriga symptom: Tryck och överväxt av tumören kan ge symptom från blåsan och rektum. Kompression av iliacala vener och lymfkärl kan ge ödem och bensvullnad, ibland ensidigt. Ökad trombosbenägenhet. UTREDNING Vaginal cytologi och kolposkopi är opålitliga metoder för utredning av en invasiv cervixcancer. En patient med nytillkomna symtom eller undersökningsfynd som inger misstanke på cervixcancer skall utredas även om tidigare cytologprov varit negativa. Utredningen skall omfatta: 1. Gyn undersökning med palpation och bedömning av cervix utseende, storlek och form (primärbedömning) 2. Prover tages för vävnadsanalys (PAD) * 3. PIN, ev. diagnostisk kon (små tumörer), fraktionerad abrasio, cystoscopi 4. Ev. FIN av patologiska lymfkörtlar 5. Lungröntgen, MR (buk-bäcken) * I PAD-remiss bör analys begäras av MGS (malignitetsgraderingspoäng) Övriga specialanalyser tillhör FoU-arbete 14

KIRURGI Som modell för operationstyper rekommenderas radikal hysterektomi enligt Pivers klassifikation, se tabell. I tillägg till detta får man ta ställning till huruvida det skall göras lymfkörtelutrymning. Man får även ta ställning till huruvida man gör utrymning till första positiva lymfkörtel eller man går fram till den sista positiva. Operationsförberedelser Tarmförberedelser Den preoperativa tarmförberedelsen utförs enligt lokala rutiner. Den ansvarige operatören bedömmer om urolog eller tarmkirurg, som kan behöva delta i operationen, skall vidtalas och om patienten skall förberedas på eventuell stomi. Trombosprofylax Trombosprofylax rekommenderas om inte kontraindikation föreligger, eftersom cancerpatienter har en ökad risk för trombos. Behandlingen bör fortsätta tills patienten är väl mobiliserad. Trombosprofylaxen ges enligt lokala rutiner. Antibiotikaprofylax Peroperativ antibiotikaprofylax minskar risken för postoperativa infektioner vid omfattande kirurgi med långa operationstider. Ges enligt lokala rutiner. Preparat för PAD och cytologi Tumörens makroskopiska utseende, utbredning samt storlek skall beskrivas i remissen. Vid önskemål om DNA-analys med flödescytometri skall detta anges i remissen. Färskt prov är önskvärt för DNA-analys. Önskemål om gradering enligt MGS eller IFG skall också anges i remissen. Analys av nyare tumörbiologiska faktorer (p53, bcl-2 m.fl.) liksom HPV-status tillför ringa prognostiskt värde vid invasiv cervixcancer och kan inte rekommenderas som kliniska rutinåtgärder idag. 15

Rekommenderad operationstyp vs tumörstadium Skivepitelcancer Stadium IA1 Mikroinvasiv cervixcancer. Invasionsdjup 3 mm, horisontell tumörutbredning 7 mm. Opereras enligt Piver I. Vid kärl- inväxt enligt Piver II med lymfkörtelutrymning i bäckenet. Stadium IA2 Mikroinvasiv cervixcancer. Invasionsdjup > 3 mm, men 5 mm och horisontell tumörutbredning 7 mm. Opereras enligt Piver II med lymfkörtelutrymning i bäckenet. Stadium IB1 Invasiv cancer. Invasionsdjup > 5 mm. Begränsning till cervix och en makroskopisk tumor 40 mm i diameter. Opereras med radikal hysterektomi enligt Piver III inkl. pelvin lymfkörtelutrymning samt ev. paraaortal nodesampling. Vid positiva lymfkörtlarkörtlar eller en kirurgisk radikalitet < 10 mm eller kärlinväxt ges postoperativ strålbehandling. Stadium IB2 Som IB1 men med makroskopisk tumördiameter > 40 mm. Opereras som stadium IB1. Postoperativ behandling som vid stadium IB1. Stadium II A Invasiv cancer med utbredning till vaginas övre 2/3 delar. Opereras enligt Piver III med pelvin lymfkörtelutrymning. Paraaortal nodesampling. Vid positiva körtlar eller en kirurgisk radikalitet < 10 mm eller kärlinväxt ges postoperativ strålbehandling. Vid selektion av dessa pat är det viktigt att värdera huruvida man kan operera radikalt. Vid bristande kirurgisk radikalitet är långtidsöverlevnaden < 20%. Överväg i tveksamma fall radiologisk behandling. Val av behandling måste också ske utifrån patientens riskfaktorer, ex. ålder, obesitas, kroniska sjukdomar m.m. Primär strålbehandling ger samma chans till tumörkontroll som kirurgi i 16

stadium I-II. Neoadjuvant kemoterapi tycks vara av tveksamt värde i dessa situationer och är ofullständigt utvärderad. Stadium II B Primär strålbehandling med kombinerad extern och intrakavitär teknik är standardbehandling i dessa fall. Konkomitant kemoterapi tycks enligt amerikanska studier förbättra långtidsöverlevnaden vid stora tumörer. Vare sig neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi har något bevisat värde i dessa fall. Stadium IIIA-IV Primär radioterapi med extern ± intrakavitär teknik. Konkomitant kemoterapi med cisplatinum bör övervägas. Kirurgisk behandling är i allmänhet inte aktuell i dessa avancerade stadier. Adenocarcinom Stadium IA Adenocarcinom med invasionsdjup 3 mm, horisontell utbredning 7 mm och utan kärlinväxt behandlas som stadium IA1 skivepitelcancer. Diagnosen skall grundas på en kon med fria marginaler. Seriesnittning av konen vid behov. Vid icke radikala koner skall man behandla som vid skivepitelcancer i stadium IB1. Stadium IB Adenocarcinom i stadium IB behandlas på samma sätt som skivepitelcancer i motsvarande stadium. Stadium IIA Adenocarcinom i stadium IIA behandlas på samma sätt som skivepitelcancer i motsvarande stadium. Stadium II B Primär strålbehandling med kombinerad extern och intrakavitär teknik är standardbehandling i dessa fall liksom vid skivepitelcancer. 17

Stadium IIIA-IV Primär radioterapi med extern ± intrakavitär teknik. Kirurgisk behandling är i allmänhet inte aktuell i dessa avancerade stadier. Med kirurgisk radikalitet menas > 10 mm fria marginaler i alla riktningar. Lymfkörtelutrymning innebär att lymfkörtelstationerna vid iliaca externa, iliaca communis och i obturatoriuslogerna utrymmes. Ett flertal gynekologiska tumörkirurger anser att minimum 20 lymfkörtlar bör återfinnas i preparatet med någorlunda jämn fördelning mellan de olika stationerna. Ovarierna kvarlämnas hos premenopausala kvinnor med skivepitelcancer i stadium I-IIA. Ovarierna kan transponeras upp i de parakoliska rännorna för att komma utanför ett eventuellt postoperativt strålfält. En viss stråldos kommer ändå att träffa ovarierna och i 15-30% av fallen slås ovarialfunktionen ut. Transposition av ovarierna ökar risken för cystbildningar som i 25% av fallen blir symtomgivande. Fertilitetsbevarande kirurgi Stadium IA1 skivepitelcancer I detta stadium kan man överväga enbart konisering och uppföljning vid stark graviditetsönskan. Detta förutsätter att det inte finns tumörinväxt i kärllumina. Stadium IA2 skivepitelcancer Utan kärlinväxt görs initialt körtelutrymning alternativt laparoskopisk körtelutrymning. Vid positiva körtlar görs operation enligt Piver III på vanligt sätt. Vid negativa körtlar rekonisiering och vid negativt PAD fortsatta kontroller. Efter avslutat barnafödande rekommenderas hysterektomi. Vid positivt PAD på rekoniseringen görs ett individuellt ställningstagande. 18

Stadium IA adenocarcinom Utan kärlinväxt behandlas med konisering och uppföljning som vid stadium IA1 skivepitelcancer. Stadium IB skivepitelcancer Vid tumörstorlek < 2 cm och ett infiltrationsdjup < 10 mm samt normal MRundersökning av bäckenet kan man tänka sig att utföra trachelektomi. Laparoskopisk nodesampling preoperativt kan vara en möjlighet för staging. En diagnostisk kon alternativt en MR-undersökning kan bedöma tumörstorlek och infiltrationsdjup. Man börjar med lymfkörtelutrymningen och i de fall man finner positiva lymfkörtlar går man vidare med Wertheim-Meigs operation. I de fall man har negativa körtlar utförs trachelektomi. Cervix delas från corpus och vaginaltoppen sutureras mot uterus. Kravet är vidare minst 10 mm fri marginal till tumören. Graviditeter kan förväntas i mer än 40% av fallen. Recidivfrekvensen är < 5% i publicerade material. Kirurgi vid tumörrecidiv Vid centrala bäckenrecidiv kan man göra olika former av exenterationsoperationer. Man skiljer på främre, bakre och totala exenterationer. Dessa operationer kräver noggrann planering och utvärdering i samråd med patienten och att det finns ett tillgängligt center som kan genomföra dessa operationer. I Örebro-regionen utföres dessa operationer sedan många år tillbaka vid Urologkliniken, USÖ. Femårsöverlevnaden i det väl selekterade Örebro-materialet ligger på 60%. 19

Komplikationer vid kirurgi Urinvägsfistlar, cirka 1-2%. Här kan man minska risken med att ta hänsyn till blodförsörjningen för uretären samt att hantera uretären med försiktighet och undvika för stor dragkraft. Ansträngningsinkontinens är inte ovanligt efter radikal hysterektomi men förbättras ofta spontant under det första postoperativa året. Blåsdysfunktion. Man ser, lite avhängigt av radikaliteten och dissektionen, en skada på nervus hypogastricus med olika grader av blåsdysfunktion. En viss förbättring kan ske inom första året men knappast därefter. I relation till detta kan man även se en sexuell dysfunktion. Hänvisar här till nyskriven artikel från Holland Nerv Sparing Radikal Hysterectomy J Baptist Trimbos et al, Leiden University Medical Center. Tarmdysfunktion. Tarmobstruktion ses hos cirka 1% av patienterna. Sällsynt med tarmfistlar. Fistlar är ofta orsakade av peroperativ tarmskada. Tidigare strålbehandling är en riskfaktor. Tromboembolism förekommer hos cirka 0,5% av patienterna men ökar med stigande ålder. Infektionsfrekvens i vagina/buk, cirka 5%. Lymfocele/lymfödem i ben. Svårt att värdera frekvensen av detta men lymfödem är ett fynd efter radikal hysterektomi. Har sannolikt samband med operationens omfattning och radikalitet särskilt avseende lymfbanor och lymfkörtlar. Sexuell dysfunktion (se detta kapitel) 20

Framtidsfrågor Neoadjuvant cytostatikabehandling inför operation, laparoskopisk staging inför operation. Sentinel node teknik även vid cervixcancer. Patienter med positiva körtlar skulle kunna vara kandidater för cytostatika och strålbehandling medan patienter med tumörer upp till och med stadium IIA med negativa körtlar skulle åtgärdas med hysterektomi enligt Piver. Ett bättre utnyttjande av prognostiska histopatologiska graderingssystem preoperativt skulle också kunna ge underlag för en mera anpassad kirurgi, som är mindre radikal och där lymfkörtelutrymning skulle kunna undvikas. Risken för komplikationer skulle på detta sätt väsentligt kunna reduceras. 21

Tabell. Klassifikation av tumörkirurgin enl. Pivers grupper Typ Indikation Art. uter. I II Cancer colli uteri 0 + Ia1 Cancer colli uteri Ia2 Delas vid cervix Delas vid uretären Uretär Vagina Sakrouterin Lateraliseras, frias ej Frias, men ej pubovesikala ligamentet Liten (1 cm) manchett Översta 1/3 exstirp. ligament Delas vid cervix Delas halvvägs mellan uterus och sacrum Kardinal - ligament Delas vid cervix Mediala ½ tas med Art. ves. sup. Sparas Sparas Resultat Säkerställa att hela cervix exstirperas Exstirpera parametral vävnad, men säkerställa blodförsörjning av uretär, blåsa III Cancer colli uteri Ib + IIa Cancer colli uteri IIb (med CR/PR efter neoadjuvant kemoterapi) Delas vid avgången från iliaca interna Frias hela vägen till ingången i blåsan, även från delar av det pubovesicala ligamentet ½ vagina tas med Delas från infästet till sakrum Delas mot bäckenväggen Sparas Körtelutrymning vid Ia2 Radikal excision av parametral och paravaginal vävnad samt alltid körtelutrymning i bäckenet IV V (Klassisk Wertheim- Meigs) Centrala recidiv (när blåsan kan sparas) Cancer colli uteri II b (med kvarstående metastaser efter neoadjuvant kemoterapi) Centrala recidiv omfattande distala uretär eller blåsan Delas vid avgången från iliaca interna Delas vid avgången från iliaca interna Uretären frias helt, även från det pubovesikala ligamentet Den inblandade delen av uretär eller blåsa excideras. Reimplantation av uretär ¾ av vagina tas med Delas från infästet till sakrum Delas mot bäckenväggen A. vesicalis superior delas och extensiv excision av perivaginal vävnad Komplett borttagande av periuretär vävnad, mer extensiv excision och när indicerat excision av iliaca interna i kärlen utefter bäckenväggen. En nackdel är att risken för urinvägsfistlar ökar. Som IV Som IV Som IV Som IV Vid recidiv omfattande uretär och del av blåsa är främre excentration vanligare 22

STRÅLBEHANDLING Bakgrund Strålbehandling är historiskt sett en viktig behandlingsmetod vid cervixcancer. Första strålbehandlingen med radium av en cervixcancer utfördes redan 1903 i New York. Detta var endast fem år efter Marie Curies upptäckt av denna isotop. Utvecklingen inom gynekologisk radioterapi har varit fokuserad på intrakavitär strålbehandling av cervixcancer med olika isotoper (radium, kobolt, cesium, iridium) och tekniker (manuella strålkällor, interstitiella tekniker, efterladdning). Extern strålbehandling kom till användning något senare (högvolt röntgen, kobolt, acceleratorer) parallellt med utvecklingen av denna teknik. Under seklets första decennier ansågs strålbehandling överlägsen kirurgisk behandling både vad tumörläkning och komplikationer beträffar. Efter andra världskriget fick utvidgad kirurgi (Wertheim-Meigs) en renässans som behandlingsmetod av cervixcancer i tidiga stadier (I-II). Strålbehandling är dock ännu idag en mycket viktig behandlingsmetod vid cervixcancer i alla stadier. Den tekniska utvecklingen är omfattande och snabb vad beträffar intrakavitär strålbehandling (brachyterapi), extern strålbehandling och dosplanering. Försök pågår också med kombinerad medicinsk (kemoterapi) och radiologisk behandling liksom kirurgisk och radiologisk behandling. STRÅLBIOLOGI Skivepitelcancer är den vanligaste histopatologiska typen vid cervixcancer. Detta är en relativt snabbväxande cancer med stor andel hypoxiska celler och tumörnekros och lokal infektion är vanligt förekommande. De centrala delarna av stora cervixcancrar kan därför vara mindre strålkänsliga än små tumörer och perifera delar av större tumörer. Adenocarcinom och adenoskvamösa cancrar har tidigare betraktats som mindre strålkänsliga än skivepitelcancrar men det är tveksamt om en sådan skillnad verkligen föreligger. Strålbehandlingstekniken anpassas idag inte till histopatologisk typ eller differentieringsgrad. Tumörstorlek och patientens Hb-värde är dock viktiga prognostiska faktorer vid strålbehandling. Inför behandlingsstart och under hela behandlingsperioden bör Hb vara 120 g/l. Behandling i hyperbar O 2 miljö (övertryckskammare) eller tillsammans med radiosensitizers eller under hypertermi har försökts men utan större klinisk framgång. Totala 23

strålbehandlingstiden bör hållas så kort som möjligt och pauser i strålbehandlingen undvikas. Totala behandlingstider över 30 dygn försämrar möjligheterna till tumörläkning. Hyperfraktionering (två behandlingar per dag) kan vara en metod att komma till rätta med detta problem. Genom att ge extern behandling och intrakavitär behandling samma dag (intervall 6 tim) minskas totala behandlingstiden med 1 vecka. Olika typer av dosrat kan användas vid strålbehandling, särskilt vid brachyterapi. För radiobiologiska beräkningar av biologiskt ekvivalenta doser användes den linjärkvadratiska metoden (E = αd + βd 2 γ). STRÅLBEHANDLINGSTEKNIK Cervixcancer behandlas nästan alltid med en kombinerad extern och intrakavitär teknik. Detta ger den bästa dosfördelningen i bäckenet. Cancer in situ och stadium IA kan behandlas med enbart intrakavitär teknik och relativt låg dos. Vid mycket avancerade cervixcancrar i högt stadium (III-IV) kan man ibland av tekniska skäl inte ge intrakavitär behandling utan måste helt förlita sig på den externa behandlingen. Detta är en ogynnsam omständighet, som begränsar den centrala tumördosen. Interstitiell strålbehandling kan vara ett alternativ i dessa fall. Extern teknik Den externa strålbehandlingen ges idag oftast med isocentrisk 4-fältsteknik (boxteknik). Fälten anpassas individuellt till targetdefinitionerna. Med denna teknik kan man på bästa sätt skona friska vävnader (tarm, blåsa) från alltför höga stråldoser. I vissa fall kan andra flerfältstekniker bli aktuella (ex. vid höftproteser). Alla fälten bör behandlas varje dag och i allmänhet 5 dagar per vecka. Tömd blåsa och tarm rekommenderas vid behandlingarna. Enstaka dagar kan man även ge 2 behandlingar samma dag för att korta den totala behandlingstiden och göra anpassning till helger. Den primära tumören (GTV) samt bäckenets lymfkörtelstationer (CTV) behandlas med 10 mm marginal (PTV). Övre gränsen sättes vid nivån L4-5, nedre gränsen nedom foramina obturatoria (eller enligt markering med metallclips) samt de laterala gränserna 10-20 mm utanför lineae terminales. Med hjälp av multibladskollimator (MLC) kan sedan individuella avskärmningar göras på fram-bak och sidofälten. Dessa avskärmningar görs med ledning av gjord 3-D dosplanering (TMS). Strålbehandlingen ges med acceleratorer och fotonenergin bör helst vara 10 MV. Högre energier ger en jämnare 24

dosfördelning till hela bäckenet och är därför att föredra. Dosen per fraktion är i allmänhet 2,0 Gy men kan i vissa fall sänkas till 1,7-1,8 Gy, vilket minskar risken för akuta strålreaktioner. Ju större strålfält ju lägre bör dosen per fraktion vara. Totala externa stråldosen är ofta 50 Gy, 60 Gy eller 68 Gy beroende på tumörstadium samt möjligheterna att ge samtidig intrakavitär behandling. Dosvariationen inom PTV skall vara < ± 5%. Totala behandlingstiden blir 5-6 veckor. Intrakavitär (brachyterapi) teknik Utvecklingen har gått från slutna strålkällor med radium och cesium (lågdosrattekniker) till efterladdningsteknik med kobolt, cesium eller iridium (högdosrattekniker). Med intrakvitär strålbehandling kan man erhålla en mycket hög stråldos till en liten, välavgränsad tumörvolym men undvika att bestråla omkringliggande vävnader genom att utnyttja den kraftiga dosgradienten från dessa strålkällor. Stråldosen avtar med kvadraten på avståndet. Ett flertal utrustningar och applikatortyper finns idag på marknaden. I Örebro användes MicroSelctron-HDR med iridiumkälla (Ir-192) och ringapplikator vid behandling av cervixcancer. Vid kliniken finns även tillgång till MicroSelectron-PDR (pulsad dosrat) utrustningar, som är särskilt lämpade för interstitiell behandling. Individuell dosplanering (PLATO) görs utifrån tillgänglig bildinformation (CT, MR, US). Dosen (6 Gy per fraktion) specificeras som en minimidos till target- (tumör-) volymens yta. Som kontroll beräknas även punktdoser (punkt A och B) i relation till tumör och bäckenväggar samt i blåsa (BRP) och rektum (RRP1-5). In vivo dosimetri (blåsa och rektum) användes inte som rutin. Tumörer som är större än 5-6 cm kan i allmänhet inte täckas in helt med en intrakavitär HDR-teknik. Stora intrakavitära behandlingsvolymer ökar snabbt risken för allvarliga strålbiverkningar från tarm eller blåsa. Denna typ av behandling bör endast ges av specialister med stor erfarenhet av denna typ av strålterapi. I allmänhet ges 3-5 fraktioner ofta med 1 veckas intervall. Behandlingarna ges parallellt med den externa terapin och ofta samma dag ( 6 tim intervall) som den externa behandlingen. Ringapplikatorbehandling ges ofta i spinalanestesi och patienten ligger i en gyn-stol under behandlingstiden. Totala strålbehandlingstiden är 5-10 minuter per fraktion beroende på strålkällans (Ir-192) aktuella aktivitet. 25

Dosplanering Dosplanering görs alltid vid cervixcancerbehandling. Underlaget för dosplaneringen är fyndet vid den inledande narkosundersökningen (PIN) med eventuella tumörmätningar (caliper). Utöver detta används bildinformation från TVS (transvaginal eller transrektal ultraljudsundersökning), CT och MR. Tumörvolymen bestäms och avgränsas från dessa bilder och ett planeringsunderlag ifylles för den intrakavitära dosplaneringen (PLATO). Den externa dosplaneringen görs med 3-D system (TMS) med inlästa CT- eller MR-bilder. Target 1 (GTV, tumörvolym) och 2 (CTV, tumörvolym + lymfkörtlar) definieras (ritas av behandlingsläkaren). Fältansättningen görs sedan av assistent och fysiker och demonstreras för ansvarig läkare. Strålbehandlingskort ifylles (dos per fraktion, totaldos, annan samtidig behandling). Den fortsatta planeringen görs på simulator och slutkontrollen direkt på behandlingsmaskinen via PV-bilder (portal vision). Alla delar av dosplaneringen är idag datoriserad och integrerade mellan CT-utrustning, dosplaneringssystem (TMS), simulator och behandlingsmaskin med multibladskollimator samt portal vision (PV) system. Detta ger en hög säkerhet och kvalitet i denna del av processen. Största svårigheten är fortfarande att exakt kunna fastställa tumörutbredning och tumörvolym. Infiltration i parametrier kan vara svårbedömd både på CT- och MR-bilder liksom vid ultraljudsundersökning och palpation. INDIKATIONER FÖR STRÅLBEHANDLING I princip kan strålbehandling vara ett alternativ för patienter med cervixcancer i alla stadier (FIGO I-IV). I tidiga stadier är behandlingsresultaten vad gäller tumörläkning jämförbara med kirurgisk behandling. Biverkningspanoramat kan dock se annorlunda ut. I praktiken har dock en uppdelning gjorts mellan radioterapi och kirurgisk behandling som bygger på tumörstadium, patientens ålder och allmäntillstånd. Liten tumör hos ung patient talar för primär kirurgi och stor tumör hos äldre patient talar för radioterapi. Mellan dessa grupper finns gränsfall som kräver individuell bedömning. I princip tillämpas följande rutiner i Örebro-regionen: 26

PRIMÄR BEHANDLING FIGO stadium IA: Kirurgisk behandling (enkel hysterektomi) FIGO stadium IB: Kirurgisk behandling (Wertheim-Meigs) Primär radioterapi (äldre patienter*, interkurrent sjukdom) FIGO stadium IIA: Kirurgisk behandling (Wertheim-Meigs) Primär radioterapi (äldre patienter*, interkurrent sjukdom, stor tumör) FIGO stadium IIB: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IIIA: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IIIB: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IVA: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IVB: Primär radioterapi + kemoterapi (kombinationsbehandling) POSTOPERATIV BEHANDLING FIGO stadium IB-IIA: Postoperativ radioterapi (lymfkörtelmetastaser, kärlinväxt) * Äldre patient är inte ett helt väldefinierat begrepp f.n. Ålder > 50 år talar dock för radioterapi med tanke på behandlingsresultat och risk för komplikationer. Enligt data från Örebro-regionens Wertheim-material (n = 367) är behandlingsresultaten sämre och komplikationerna flera för patienter äldre än 50 år. Någon absolut åldersgräns kan inte sättas upp utan även äldre patienter kan opereras enl. Wertheim-Meigs med framgång. Här krävs dock individuella bedömningar. STRÅLBEHANDLINGSSCHEMAN Aktuella strålbehandlingsscheman vid kliniken för Gynekologisk Onkologi i Örebro framgår av tabell 1. Den kliniska stadieindelningen enligt FIGO ligger till grund för den radiologiska behandlingsplaneringen. Uppgifter om tumörstorlek, histopatologi och patientens allmäntillstånd och övriga medicinska status måste också vägas in vid behandlingsuppläggningen. 27

UPPFÖLJNING OCH UTVÄRDERING Patienterna följes under strålbehandlingen dagligen av radioterapiassistenter och en gång per vecka av behandlingsansvarig läkare. Akuta strålreaktioner (illamående, diarréer, bukbesvär, blåsbesvär, trötthet, aptitlöshet) utvärderas och blodstatus (Hb, vita, trombocyter) följes en gång per vecka. Vid enstaka tillfällen behöver behandlingen avbrytas och en paus läggas in. Patienten kan då behöva läggas in på vårdavdelning för parenteral vätska och nutrition samt symptomatisk behandling. Strålreaktioner som uppträder under pågående behandling och de första 3 månaderna efter avslutad behandling kallas tidiga (akuta) strålreaktioner. Reaktioner som uppträder efter 3 månader och ibland flera år efter behandlingen kallas sena strålreaktioner. Dessa biverkningar följes upp och registreras prospektivt enligt särskilda graderingssystem (NRCG, franco-italian glossory m.fl.). Idag saknas tyvärr bra och allmänt accepterade instrument för utvärdering av biverkningar vid strålbehandling. Detta gäller såväl akuta som sena strålreaktioner. Det är angeläget att följa upp dessa patienter under minst 10 år för att kunna utvärdera behandlingsresultaten på lång sikt. Detta är en viktig kvalitetsfaktor vid all form av radioterapi. Vid cervixcancerbehandling användes i allmänhet relativt höga stråldoser med åtföljande risker för sena komplikationer och dessa måste noggrant utvärderas och följas upp. Avvägningen mellan möjligheterna till tumörkuration och risken för allvarliga biverkningar kan vara svår vid cervixcancer. Marginalerna är många gånger mycket små. Uttrycket strålskada bör undvikas i dessa fall eftersom det för tankarna till felbehandling vilket det nästan aldrig är fråga om. En viss procent av alla behandlade patienter får strålreaktioner, ibland av allvarlig grad, men detta är en förväntad komplikation som patienten skall vara informerad om. Den individuella känsligheten för en viss given stråldos visar på stor variation (20-30%) och kan inte säkert förutses med dagens metoder. Att ha kännedom om detta faktum kan vara viktigt ur medikolegal synpunkt. Primärläkning av tumören kan ibland inte säkert fastställas förrän det gått 6 månader efter avslutad strålbehandling. Att tumören snabbt minskar i storlek under pågående behandling är ett gynnsamt prognostiskt tecken. Risken för tumörrecidiv är störst under de första 3 åren efter avslutad behandling och under denna tid kan man fånga upp recidiv i samband med kontrollbesök. 28

Strålbehandlingsscheman vid cervixcancer STADIUM SCHEMA TID 0 IA 5 x 6.0 Gy intrauterin (ringappl/intrauterin appl) 8 dygn IB II 25 x 2.0 Gy * + 5 x 6.0 Gy intrauterin (ringappl) 35 dygn III IV alt 1 30 x 2.0 Gy * + 3 x 6.0 Gy intrauterin (ringappl) 42 dygn III IV alt 2 30 x 2.0 Gy * + 4 x 2.0 Gy boost * 46 dygn Postop 25 x 2.0 Gy * + 4 x 2.5 Gy vaginal (ref.isodos 0.5 cm) 35 dygn * Extern strålbehandling mot bäckenet med 4-fältsteknik (box-teknik) Fr.o.m. 2000-01-01 ges konkomitant kemoterapi med Platinol (cisplatinum) 40 mg/m 2 varje vecka under pågående strålbehandling. 29

KEMOTERAPI BAKGRUND Cytostatikaterapi har en relativt begränsad användning vid cervixcancer. Detta beror på att skivepitelcancer endast är måttligt känslig för kemoterapi och att vi har två effektiva och kurativa behandlingsmetoder i kirurgi och radioterapi. Vid primärt avancerad sjukdom (FIGO stadium IV) och vid recidiv (i synnerhet perifera) har dock cytostatika kommit till användning. Här rör det sig i första hand om palliativ behandling. Cytostatika kan också användas tillsammans med kirurgi och eller radioterapi (neoadjuvant, konkomitant, adjuvant). Framför allt har konkomitant behandling i samband med stråbehandling blivit aktuell under senare år. Ett antal randomiserade studier har här visat effekt vid stora tumörer med förbättrad tumörläkning och överlevnad. När cytostatika ges tillsammans med strålterapi måste man räkna med ökade biverkningar och ibland svårigheter att klara av den planerade behandlingen. Vid tumörrecidiv förekommer också problem vid cytostatikabehandling sannolikt till följd av påverkan av njurfunktionen. Patienterna tolererar denna behandling dåligt med biverkningar och försämrad livskvalitet. Bästa behandlingseffekterna ses vid perifera recidiv (lunga, lever), där tumörrespons uppnås i 60-70% av fallen. Behandling av lokala och regionala recidiv i bäckenet efter kirurgi och radioterapi ger dåliga resultat med förväntat tumörsvar i endast 10-15% av fallen. Här måste man noga väga nyttan av behandlingen mot risken för biverkningar. Bland cytostatika är cisplatinum (Platinol) det viktigaste och mest använda medlet. Andra preparat är 5-FU, Bleomycin, Holoxan, Mitomycin, Metotrexat, Adriamycin, Oncovin och Vepesid. Kombinationsbehandling ger något högre tumörrespons men mer biverkningar och inte någon säkert förbättrad överlevnad jämfört med cisplatinum givet som singeldrog. Hydroxyurea är ett medel som givits tillsammans med strålbehandling. Taxol och Paraplatin är under utvärdering vid cervixcancer liksom vid många andra cancerformer. NEOADJUVANT KEMOTERAPI Denna typ av kemoterapi ges före kirurgi eller strålbehandling. Syftet med denna behandling är att minska tumören och göra den mera tillgänglig för efterföljande lokal behandling. Neoadjuvant behandling kan teoretiskt ha ett antal fördelar: 1) Tumören krymper 2) Mikrometastaser försvinner 3) Kemoterapin har bättre effekt i icke 30