Immunologi vid anemi och trombocytopeni Karin Schneider Klinisk immunologi och transfusionsmedicin (KITM) Akademiska sjukhuset
Antikroppar Blodgrupper Direkt och indirekt antiglobulintest (DAT/IAT) Transfusionsreaktioner Erytrocytimmunisering under graviditet Autoimmun hemolytisk anemi Paroxysmal Nocturn Hemoglobinuri (PNH) Neonatal AlloImmun TrombocytoPeni (NAITP) Post-TransfusionsPurpura (PTP) Heparin-Inducerad Tromocytopeni (HIT) Immun Trombocytopen Purpura (ITP) Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP)
Primärt och sekundärt immunsvar
Olika antikroppsklasser med olika funktion: IgG Störst andel i serum Passerar extracellulärt Passerar placenta Skyddar mot virus, bakterier, toxiner Stimulerar fagocytos Aktiverar komplement IgM Första antikroppen som produceras ABO, isoagglutininer Aktiverar komplement IgA Sekretorisk dimer (saliv, mjölk, tårar) Monomer i cirkulationen Förhindrar adhesion till mucosa IgE Binder till mastceller Allergi, parasitinfektioner IgD Ytreceptor på B-celler
Direkt AntiglubulinTest (DAT): detekterar antikroppar eller komplementfragment som har fastnat in vivo på erytrocyternas yta
Indirekt antiglobulintest (IAT): antikroppar i serum Används vid påvisande av cirkulerande erytrocytantikroppar.
Allvarliga icke-infektiösa transfusionsreaktioner Hemolys Anafylaxi (exv. anti-iga hos IgA-bristare) TRALI (Transfusion-Associated Acute Lung Injury) Graft versus Host disease (GvH) - levande celler i den transfunderade produkten Post transfusion Purpura
200 år sedan - 50% mortalitet vid transfusion Stor del hemolytiska transfusionsreaktioner Blundells gravitator. Lancet 1828;2:321 Idag: akuta hemolytiska transfusionsreaktioner i 1/76000 fall Dödsfall 1/1,8 miljoner transfusioner De flesta pga förväxlingar/misstag
Akut hemolytisk transfusionsreaktion Ovanlig Omedelbar intravasal komplementmedierad hemolys DIC anuri Fördröjd hemolytisk transfusionsreaktion Vanligare Fördröjd, extravasal hemolys Mindre svår Tidigare immuniserad patient (transfusion, graviditet) Ofta flera dagar (3d - 2v) efter transfusionen (sub)febrilitet, Hb-sänkning, trötthet, mild gulsot Lab: okonjugerat bilirubin, DAT, haptoglobin
Transfusion-Related Acute Lung Injury (TRALI) Lungödem utan hjärtsvikt Dyspne, takypne, cyanos, feber, hypotension. Ingen hjärtsvikt. Inom 6 timmar efter transfusion Beror på antikroppar mot leukocyter i givarplasman (antikroppar mot HLA och mot leukocyter) Nu den vanligaste transfusionsrelaterade dödsorsaken enligt FDA. 1/5000 transfusioner? Troligen ofta odiagnosticerad, spec. på IVA
TRALI, forts. Leukocyter aktiveras av antikroppar och immunkomplex, i lungans kapillärbädd med enzymfrisättning och kapillärläckage. Liten volym plasma (2 ml) kan räcka om starka antikroppar. I princip alla plasmainnehållande produkter (ej poolade) Undvik kvinnliga plasmagivare (immuniserade i samband med graviditet)
Erytrocytimmunisering under graviditet RhD vanligast Mamman RhD Barnet RhD + Mamman bildar antikroppar mot barnets erytrocyter IgG passerar över placentan Barnet blir DAT positivt
Placentabarriär Illustration: Karl Wilhelm Olsson läkartidningen nr 46 2008 volym 105
Erytrocytimmunisering under graviditet, forts. Extra kontroller under graviditeten Halten av antikroppar hos mamman Ultraljud, mm Behandling Vid svåra fall av anemi hos barnet ges intrauterina transfusioner
Illustration: Karl Wilhelm Olsson läkartidningen nr 46 2008 volym 105
Erytrocytimmunisering under graviditet, forts. Kan oftast förhindras med Rh-profylax
Autoimmun hemolytisk anemi erytrocyter har autoantikroppar och ev. komplement på ytan DAT positiv Erytrocyter fagocyteras i lever och mjälte - anemi
Paroxysmal nocturn hemoglobinuria (PNH) Intravasal komplementmedierad hemolys Cytopenier (aplastisk anaemi och myelodysplastiskt syndrom) Ofta livshotande venösa tromboser (speciellt lever, portavenen) Frekventa infektioner incidens på 1,3/miljon invånare och år
PHN En förvärvad sjukdom i hematopoetiska stamceller Somatisk mutation i en glykosylfosfatidylinositol (GPI)- innehållande receptor hindrar många proteiner att binda till cellmembranet.
PNH forts. Komplementhämmarna CD55(DAF) och CD59 som normalt hämmar Komplementsystemet kan nu inte binda via GPI-receptorn Membranproteinerna är bundna till cellmembranet via GPI-protein C3 C5-9 Bb C3b DAFmissing C3b C3b Bb C3b CD59 missing C5b-9
PNH-diagnostik (Ham s test) (Sucrostest) Flödescytometri (erytrocyter och granulocyter)
Neonatal alloimmun trombocytopeni (NAITP) Fetal/neonatal trombocytopeni vid graviditet hos trombocytimmuniserad moder (2.1% saknar). Flera olika trombocytantigen kan vara inblandade, men i >75% av fallen saknar modern trombocytantigenet HPA-1a.
NAITP, forts 1/2500 födslar i västerländsk befolkning Risk för intrakraniell blödning in utero/under partus Diagnostik av specifika antikroppar (ej akut). Behandling vid känd antikropp hos tidigare förlöst kvinna: Intravenöst Immunglobulin Kompatibla trombocyter till det nyfödda barnet från kompatibel givare eller från mamman. Värdet av screening?
Post-TransfusionsPurpura (PTP) Sällsynt 5-10 dagar efter erytrocyttransfusion faller trombocyter till <10. Oftast påvisas anti-trombocytantikroppar anti-hpa1a hos den transfunderade patienten. De flesta patienterna är kvinnor, tidigare trombocytimmuniserade under graviditet
PTP, forts Behandling vanligen högdos IVIg Steroider? Ofta dålig effekt av trombocyttransfusioner, även med antigen-negativa trombocyter. (Ovanligt efter förnyade transfusioner!)
Heparin-Inducerad Trombocytopeni (HIT) Allvarlig, hos mellan 1-5% av heparinbehandlade patienter. Trombosrisken viktigare än trombocytopenin. Upp till 50% av fallen får tromboembolier; bland dessa 20-30% mortalitetsrisk. Både helt och lågmolekylärt heparin (mindre risk) kan inducera HIT. Symtom 5-14 dagar efter behandlingsstart Antikroppar mot heparin-pf4-komplexet aktiverar trombocyter. Avsluta heparinbehandling, byt till alterntiv antikoagulation.
Immun Trombocytopen Purpura (ITP) Trombocytopeni och slemhinneblödningar. Akut - barn ca v efter virusinfektion. Kronisk oftast vuxna Antikroppar mot olika trobocytantigen, oftast glykoproteiner kan ofta påvisas. Dessa är patogena. Det finns dock inga kliniskt användbara tester, diagnosen är en uteslutningsdiagnos utan immunologisk hjälp.
glucocorticoider Behandling av ITP hämmar fagocytos minskar autoantikropp produktionen förbättrad märg produktion Immunglobulin (IvIg ) blockerar macrophage Fc receptorerna, antiidiotype neutralisation av trombocytantikroppar, komplement neutralisation Splenectomi Rituximab mm anti CD-20 leder till B-cell depletion
Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP) En form av trombotisk mikroangiopati. Mikrovaskulär trombotisering med trombocytrika koagler. Enzymet ADAMTS13 reglerar (minskar) storleken av von Willebrandfaktor i plasma. Brist på ADAMTS13 leder till högmolekylära former med ökad trombocytaggregerande förmåga. Patienter med medfödd TTP har mutation(er) i ADAMTS13 (mkt ovanligt, barn). Patienter med förvärvad TTP har antikroppar mot ADAMTS13. Diagnostiken är under utveckling