State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom. Hereditärt basaliom

Relevanta dokument
Endoskopi: Ärftlig kolorektal cancer

Onkogenetisk regionmottagning i Linköping. Marie Stenmark Askmalm Sigrun Liedgren Lilianne Ferraud Madelene Jansson Ann-Charlotte Isaksson

Johan Holm, Lund. Marfans syndrom. Patienten bakom syndromet vad är bra för kardiologen att veta?

Fakta äggstockscancer

Vad är en genetisk undersökning?

Patientinformation ärftlig cancer

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne

Målgrupp: Barnläkare i öppen och sluten vård

Fragil X. Genetik, diagnostik och symptom. A marker X chromosome Am J Hum Genet May;21(3): Fragilt X - Historik. Förekomst av fragilt X

Vad är en genetisk undersökning? Information för patienter och föräldrar

CANCERGENETISK MOTTAGNING CAP NORR Cancerprevention norra regionen Regionalt Cancercentrum norr Norrlands Universitetssjukhus UMEÅ

Utvecklingskraft Cancer

Patientinformation ärftlig cancer

Skrivning för biolog- och molekylärbiologlinjen, genetik 5p.

Sara Ekvall, doktorand Inst. för immunologi, genetik & patologi Uppsala universitet Handledare: Marie-Louise Bondeson & Göran Annerén

Om ditt barn får retinoblastom

Cystnjursjukdomar och genetik. Carina Frykholm Klinisk genetik Akademiska sjukhuset, Uppsala

Demenssjukdomar och ärftlighet

CANCERGENETISK MOTTAGNING Regionalt Cancercentrum norr Norrlands Universitetssjukhus UMEÅ

CANCERGENETISK MOTTAGNING CAP NORR Cancerprevention norra regionen Regionalt Cancercentrum norr Norrlands Universitetssjukhus UMEÅ

TILL DIG MED HUDMELANOM

Okänd primärtumör. Ny medicinsk riktlinje

ESSENCE-dag 2. Läkarens arbete. /Elisabeth Fernell. Utvecklingsneurologiska enheten, Barnkliniken, Skaraborgs sjukhus, Mariestad

Tarmcancer en okänd sjukdom

Information och samtyckesformulär inför genomisk utredning av ovanliga sjukdomar och syndrom med metoderna genomisk array och exomanalys

Klinisk genetik en introduktion

ÄGGSTOCKSCANCER FAKTABLAD. Vad är äggstockscancer (ovarialcancer)?

Arytmogen högerkammarkardiomyopati

X-bunden nedärvning. Information för patienter och föräldrar. Genetiska patientföreningars paraplyorganisation: Sällsynta diagnoser

Vad händer i ett genetiskt laboratorium?

Fakta om tuberös skleros (TSC)

Delprov 3 Vetenskaplig artikel

En bioinformatisk genjakt

Ehler Danlos syndrom (EDS)

Råd angående handläggning av pat med BASALCELLSCANCER - Hudkliniken

Patientinformation Misstänkt ärftlig bröst- och äggstockscancer. Familjeutredning. Södra sjukvårdsregionen

Onkogenetik möjlighet till individuell riskbedömning och prevention. Marie Stenmark Askmalm

Familjär hyperkolesterolemi med NGS-analys

ÖVNINGSUPPGIFTER. Markera om det finns någon spontan abort, konsanguinitet, enäggstvillingar?

När och var? Avdelningsplacering, angiolab och operationsavdelning enligt separat schema.

Neuroendokrina tumörer. Eva Tiensuu Janson, professor i medicin Kliniken för onkologisk endokrinologi Akademiska sjukhuset och Uppsala Universitet

J Gruppövningar

BDD-studien. när forskning blir klinisk rutin. ANDIS-dagen 22 mars Annelie Carlsson

Patientinformation ärftlig cancer

Presymtomatisk diagnostik av ärftlig kolorektal cancer

Barn med psykisk ohälsa

Lycka till! Tentamen. Sal: T143. OBS! Ange svaren till respektive lärare på separata skrivningspapper om inget annat anges

Struma. Förstorad sköldkörtel

Hudcancer hos organtransplanterade

Tidig upptäckt. Marcela Ewing. Spec. allmänmedicin/onkologi Regional processägare Tidig upptäckt Regionalt cancercentrum väst

Har ni frågor om detta är ni välkomna att kontakta: Ingrid Lidström, telefon alternativt

Familjär hyperkolesterolemi -från 0 till 80 på 10 år

Hereditär nefrit Alport syndrom

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens

Psykisk ohälsa under graviditet

Situationen för yngre med demenssjukdom på Åland 2015 & Huntingtons sjukdom - en översikt

Atopiskt eksem. Atopi och atopisk eksem (AE) Hur ställer vi diagnosen? Samt tre eller fler av följande kriterier:

Uppföljning av utvecklingsuppdrag. Riksstroke -TIA. Fredrik Buchwald 1. Projektnamn Validering av TIA i RIKSSTROKE (D4)

Lycka till! Tentamen. Kursens namn: Medicin C, Tumörbiologi Kursens kod: MC1728 Kursansvarig: Anna Göthlin Eremo. Lokal: L001

Mitokondriella sjukdomar. Gittan Kollberg Avd för klinisk kemi Sahlgrenska Sjukhuset Göteborg

DUGGA 1. i patologi. för medicine studenter 18/3 2005

Erbjudande om fosterdiagnostik

Primära maligna hjärntumörer

Fakta om GIST (gastrointestinala stromacellstumörer) sjukdom och behandling

Rekommendationer för tidig upptäckt av gynekologisk cancer.

Genetisk testning av medicinska skäl

Fosterdiagnostik och riskvärdering

Familjär hyperkolesterolemi (FH) När skall man misstänka? Christer Lundin

Diagnostiskt centrum. Stefan Rydén Lund SR

Familjär kolorektal cancer (HNPCC) är inte ett syndrom utan en uteslutningsdiagnos.

Fakta om spridd bröstcancer

Förutsättningar att etablera ett Bröstcentrum med lokalisering till Karlskrona

Emma Ölander Överläkare Hematologen i Sundsvall

INFORMATION OM FOSTERDIAGNOSTIK. Av barnmorskan på Barnmorskemottagningen

Om det inte är TIA eller stroke vad kan det då vara? Bo Norrving Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund

Diagnostik och behandling av individ med Långt QT Syndrom

Kodningsvägledning standardiserat vårdförlopp för primära maligna hjärntumörer för nationell uppföljning av SVF

Motion till riksdagen. 1987/88: So488 av Kenth Skårvik och Leif Olsson (fp) om primär fibromyalgi

Klinisk genetik

Hudcancer: Basalcellscancer

Presymptomatisk testning för ärftlig cancer

Att få. är inte en. Vad sa de? Cancer? Vad händer nu?

Lathund för handläggning av malignt melanom/dysplastisk naevus i Uppsala-Örebroregionen reviderad

Carl von Linné, CARPAs årsmöte Eva Tiensuu Janson, Professor Onkologisk endokrinologi Uppsala

Cancer Okänd Primärtumör - CUP

Genetik vid polyneuropatier. Christina Jern

DNA sekvensning Primär Immunbrist Genetik till varje pris?

Genetik, etik och samhälle Genetiska tester och vad händer sen?

Kopplingen atopi - eksem.

Namn: Anneli Svensson, Linköping Titel: Nya diagnos9ska kriterier för ARVC: Vad blir det för konsekvenser för familjeutredning?

Lycka till! Omtentamen. Kursens namn: Medicin C, Tumörbiologi Kursens kod: MC1728 Kursansvarig: Anna Göthlin Eremo

Familjära aortadissektioner

Struma. Förstorad sköldkörtel

FOTODYNAMISK TERAPI. Information för utdelning av behandlande sjukvårdspersonal.

Riktlinjer för omhändertagande av individer med Prader Willi syndrom

Genetik. - cellens genetik - individens genetik. Kap 6

Vaskulär demens Vad krävs för diagnosen? Katarina Nägga, Öl, Med Dr Neuropsykiatriska Kliniken Universitetssjukhuset MAS Malmö

Myelom Regional nulägesbeskrivning Standardiserat vårdförlopp

Hälsosläktträd Kartlägg förekomsten av ärftlig

Information för patienter och föräldrar

Transkript:

1 010126 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Hereditärt basaliom

2 Innehållsförteckning: sid Definitioner 3 Epidemiologi 3 Etiologi patofysiologi och patogenes 4 Prevention 4 Symtom och klinisk bild 5 Utredning 6 Behandling 6 Uppföljning 7 Dokumentansvariga 7 Referenser 9 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande 10

3 Definition Basaliom är den vanligaste cancer i Väst-Världen. De flesta fall är sporadiska, men basaliom ingår även som huvudsymptom vid ett ärftligt syndrom som kallas basal cells nevus syndrom (BCNS). BCNS beskrevs första gången för över 100 år sedan (1). Syndromet blev 1960 fullständigt karakteriserat av den amerikanske käkkirurgen Gorlin vilket har medfört att syndromet även benämns Gorlins syndrom (2). BCNS kännetecknas av en ökad risk för tumör utveckling och medfödda missbildningar. Diagnosen är ofta enkel att ställa hos vuxna. Hos barn som ännu inte har utvecklat alla symptom kan det vara svårare. För BCNS diagnos krävs att ett av följande kriterier skall vara uppfyllda: 1) En första-grads släkting med BCNS och ett av fyra sk major features, 2) En första-grads släkting med BCNS och två sk minor features 3) Ingen släkting med BCNS, men två major features eller 4) Ingen släkting med BCNS men en major feature och minst två minor features (3, 4). Major och minor features finns beskrivan under rubriken Symptom och klinisk bild. Epidemiologi Basaliom anmäls inte till Cancerregistret. Incidensen har uppskattats till 10 000 nya fall per år i Sverige (5). Prevalensen av BCNS i normal befolkningen var 1:57 000 i en brittisk studie (3). Prevalensen i Stockholm (ca 20 fall per 1000 000 invånare) stämmer väl med brittiska data vilket skulle motsvara ca 140 BCNS patienter i hela Sverige. BCNS följer en dominant ärftlighetsgång vilket innebär att i genomsnitt hälften av barn till en BCNS patient blir anlagsbärare. Av dessa insjuknar nära 100%, dvs sjukdomen har alltså nära nog fullständig penetrans. BCNS har debuterat hos 99% av anlagsbärare vid 33 års ålder (4). Nymutations frekvensen är nära 50% vilket innebär att ungefär hälften av alla BCNS fall saknar föräldrar symptom. Den kliniska sjukdomsbilden (expressivitet) varierar såväl mellan olika familjer, men även mellan individer i samma familj. Anticipation har ej påvisats.

4 Etiologi, patofysiologi och patogenes Ultraviolett strålning anses vara den viktigaste kända riskfaktorn för basaliom. Dessa tumörer förekommer på solexponerade områden hos 88 % respektive 60 % av patienter med sporadiska basaliom respektive BCNS (6). BCNS patienter har även en ökad känslighet för strålbehandling. Ett flertal fallrapporter har t.ex. beskrivet förekomst av hundratals basaliom i strålingsfältet 6 månader till 3 år efter avslutad strålbehandling av hjärntumörer (medulloblastom, meningeom). Genom kopplingsstudier i BCNS familjer och studier av molekylära deletioner i tumörceller lokaliserades genen 1992 till kromosom 9q (7-10) och genen, PTCH1, identifierades 1996 (11). Denna stora gen (35 kb) har 23 exoner och har visats vara en tumörsuppressorgen. PTCH1 genen har i ett flertal studier visats vara muterad hos knappt 50% av BCNS patienterna och 70% av alla basaliom inkluderat även. Alla studerade BCNS familjer har visats ha en unik mutation i PTCH genen. Ingen korrelation har påvisats mellan typ av mutation och BCNS fenotyp. PTCH mutationer är även identifierats i sporadiska medulloblastom (den vanligaste maligna hjärntumören hos barn) och meningeom. (dessa tumörer ingår f.ö. i BCNS syndromet, se nedan). Man har ännu inte kunnat påvisa PTCH mutationer i konstitutionellt hos unga patienter med enbart ärftliga multipla basaliom som ej uppfyller diagnostiska kriterier för BCNS. PTCH1 genen kodar för ett transmembrant protein och ingår i en komplicerat signaltransduktions kedja. Signalvägen antas vara av betydelse i reglering av cellcykeln. Mutationer i PTCH1 genen leder till överexpression av mutant PTCH RNA som kan påvisas med in situ hybridisering (12). Prevention Genom att identifiera BCNS och andra släkter med ärftlig basaliomsjukdom för att kunna erbjuda diagnostik och rådgivning vid dermatologisk eller genetisk klinik. Syftet är att genom riktad information till drabbade familjer förebygga tumörsjukdom. Genom att undvika riskfaktorer kan antalet basaliom begränsas hos den individuella patienten.

5 Familjemedlemmarna bör helt avstå från solbad. Strålterapi bör om möjligt undvikas p.g.a. hög risk för strålningsinducerade basaliom. Majoriteten av BCNS- familjer i Sverige följs för närvarande vid Hudkliniken, Karolinska sjukhuset. Symptom och klinisk bild Symptomen vid BCNS indelas i sk major och minor features. Major features 1) 80% av kaukasiske BCNS patienter har multipla basaliom som debuterar tidigt, vanligen runt 20-års ålder (13). Basaliom är även beskriven hos barn, den yngsta 2 år. Patienterna kan i loppet av ett liv utveckla 100-1000 tals basaliom. Olika histologiska typer av basaliom förekommer och basaliomen kan variera från små långsamt växande tumörer till stora aggressiva tumörer (13). 2) Odontogena keratocystor förkommer hos 75% av BCNS patienterna. Röngten undersökning ger diagnosen. 3) Palmara och plantara pits, d.v.s. punktformiga defekter i stratum corneum i hand och fotsulor är patognomont och ses hos 87% av vuxna patienter (13). 4) Asymptomatiska förkalkningar i falx cerebri. Kan diagnosticeras med skallröntgen i mer än 95% av patienterna. Minor features Utöver dessa fyra major features är har beskrivits ett brett spektrum av andra, mera sällsynta särdrag i BNCS-släkter, sk minor features; 1) Medulloblastom, meningiom, ovarie och hjärtfibrom, epidermoid cystor och milier. 2) Gafflade revben, en skelettanomali som återfinns hos ca. 40% av patienterna är den vanligast förekommande missbildningen. Detta tillstånd kan vara till hjälp för att ställa diagnosen hos barn (13). 3) Makrocephali, hypertelorism, skolios, pectus excavatus et carinus, förkortat IV. Metacarpalben är mindre vanliga skelettförändringar. 4) Ögonanomalier 5) Mental retardation. Utredning

6 Noggrann klinisk undersökning av hela hudkostymen med tanke på basaliom, och pits. Röntgen av kraniet, över- och underkäke samt av revben för att identifiera vanliga skelettanomalier. Identifikationen av BCNS genen har gjort det möjligt att erbjuda molekylärgenetisk undersökning av familjer med klinisk misstanke på BCNS. Om en mutation lokaliseras i en familj finns möjlighet till fosterdiagnostik. Sådan åtgärd bör i första hand erbjudas familjer med särskilt allvarlig sjukdomsbild. Molekylärgenetisk undersökning är även aktuellt av små barn i BCNS familjer där den kliniska diagnosen ej är säker. Alla familjer har en unik mutation i PTCH. Detta medför att DNA diagnostik per idag är en tidskrävande och dyr metod. Kostnaden för mutationsundersökning av en probanden i familjen beräknats till 20 000 kronor per familj. Om man finner en mutation är dock kostnaden för att utreda bärarskap för enskilda personer i släkten betydligt lägre. Behandling Behandlingen av basaliom är kirurgisk. Vid superficiell eller nodulär subtyp (ickeinfiltrativa tumörer) föredras curettage efterföljd av kryobehandling med flytande kväve eller behandling med electrodesiccation. Vid infiltrativ subtyp (morphealik) skall basaliomet excideras i sin helhet. Fotodynamisk terapi (lokal applikation av fotosensibiliserande ämne följt av färgämneslaser) är ett nytt alternativ med goda kosmetiska resultat som kan användas vid superficiella basaliom. Tablettbehanling med etretinat (Tigason) kan prövas i svåra fall. Etretinat tillhör gruppen retinoider som har en normaliserande inverkan på keratiniseringsprocessen och celldifferentieringen i huden. Den exakta verkningsmekanismen är ej känd. Effekten observeras oftast efter några veckor till månaders behandling, men besvären återkommer vid utsatt behandling. Medicineringen har ofta svåra biverkningar vid effektiv dosering som oftast är hög (upptill 1mg/kg/dygn. Vanligaste biverkningar är cheilit/läpptorrhet, generell torrhet i huden, håravfall, muskel-och ledsmärtor samt illamående. Regelbunden blodprovskontroll är indicerat eftersom det är vanlig med förhöjda transaminaser, triglycerider och kolesterol vilka normaliceras vid seponering av behandlingen. Etretinat är teratogent och kvinnor i fertil ålder som behandlas

7 måste använda effektivt antikonseptionsmedel under behandlingstiden, men även i två år efter avslutat behandling. Uppföljning Barn till föräldrar med BCNS bör direkt efter födelsen genomgå en klinisk undersökning avseende palmara och plantara pits och minor features. Röntgenundesökning av revben, skalle och columna för att identifiera skelettdeformiteter bör utföras. Risken för medulloblastom är störst vid 2-3 års ålder. Därför rekommenderas neurologisk undersökning varje halvår upp till 7 års ålder. Årlig röntgen av över- och underkäke för att utesluta odontogena keratocystor rekommenderas när barnet är så stort att undersökningen går att genomföra. Käkcystorna är initialt asymptomatiska men kan utvecklas snabbt med risk för käkfraktur. Regelbunden årlig undersökning av hudkostymen hos dermatolog från tidiga barnår. Vuxna patienter med multipla basaliom bör kontrolleras hos dermatolog med 3-6 månaders intervall under hela livet. Behandling av multipla basaliom i sluten vård kan övervägas. I England finns en mycket aktiv patient förening som har årliga möten. Dokumentansvariga Detta dokument har utarbetats av Anne Birgitte Undén, Hudkliniken, Karolinska sjukhuset i samråd med arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Kontaktperson är Johan Hansson

8 Referenser 1. Jarisch, W. Zur Lehre von den Hautgeschwulsten. Arch Dermatol Syphilol (Berl), 1894. 28: 162-222 2. Gorlin, R. J. and Goltz, R. W. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. N Engl J Med, 1960. 262: 908-912 3. Evans, D. G., Ladusans, E. J., Rimmer, S., Burnell, L. D., Thakker, N., and Farndon, P. A. Complications of the naevoid basal cell carcinoma syndrome: results of a population based study. J Med Genet, 1993. 30: 460-464 4. Wicking, C., Berkman, J., Wainwright, B., and Chenevix-Trench, G. Fine genetic mapping of the gene for nevoid basal cell carcinoma syndrome. Genomics, 1994. 22: 3: 505-511 5. Wallberg, P. and Skog, E. The incidence of nevoid basal cell carcinoma in a area of Stockholm County during the period 1971-1980. Acta Derm-Venereol, 1991. 71: 134-137 6. Goldstein, A. M., Bale, S. H., Peck, G. L., and DiGiovanna, J. J. Sun exposure and basal cell carcinomas in the nevoid basal carcinoma syndrome. J Am Acad Dermatol, 1993. 29: 34: 41 7. Farndon, P. A., Del Mastro, R. G., Evans, D. G., and Kilpatrick, M. W. Location of gene for Gorlin syndrome. Lancet, 1992. 339: 581-582 8. Gailani, M. and et al. Developmental defects in Gorlin syndrome related to a putative tumor suppressor gene on chromosome 9. Cell, 1992: 69: 111-117 9. Reis, A., Kuster, W., and Linss, G. Localization of the gene for naevoid basal cell carcinoma syndrome. Lancet, 1992. 339: 617 10.Undén, A. B., Ståhle-Bäckdahl, M., Holmberg, E., Larsson, C., and Toftgård, R. Fine mapping of the locus for nevoid basal cell carcinoma syndrome on chromosome 9q. Acta Derm Venereol. 1997.1: 4-9

9 11.Hahn, H., Wicking, C., Zaphiropoulous, P. G., Gailani, M. R., Shanley, S., Chidambaram, A., Vorechovsky, I., Holmberg, E., Undén, A. B., Gillies, S., Negus, K., Smyth, I., Pressman, C., Leffell, D. J., Gerrard, B., Goldstein, A. M., Dean, M., Toftgård, R., Chenevix-Trench, G., Wainwright, B., and Bale, A. E. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell, 1996b. 85: 6: 841-851 12.Undén, A. B., Zaphiropoulos, P. G., Bruce, K., Toftgård, R., and Ståhle-Bäckdahl, M. Human patched, (PTCH) mrna is overexpressed consistently in tumor cells of both familial and sporadic basal cell carcinoma. Cancer Res. 1997. 57: 2336-2340 13.Kimonis, V. E., Goldstein, A. M., Pastakia,B., Yang, M. L., DiGiovanna, J. J., Bale, A. B., and Bale, S. J. Clinical manifestations in 105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am. J. Med. Genet. 1997. 69:199-308

10 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka hereditärt basaliom? Diagnostik av familjer med ärftlig basaliom baserar sig på anamnes och kliniska fynd. Tidig debut av sjukdomen - 80 % redan i barn- och ungdomsår - samt fullständig penetrans medför i typiska fall enkel diagnostik. BCNS skall misstänkas hos patienter med ett stort antal basaliom i ung ålder. Kardinal symptomen är multipla basaliom, förkalkningar i falx cerebri, sk palmara och plantara pits och käkcystor fastställer diagnosen. Röntgen av falx cerebri är en viktig undersökning som är positiv i 95%. Klinisk misstanke om BCNS bör föranleda remiss till hudklinik för diagnostik, uppföljning och behandling. När är mutationsundersökning indicerad? Mutationsundersökning kan erbjudas om en familjemedlem uppfyller kriterierna för BCNS. Prenatal diagnostik kan vara aktuellt i familjer där sjukdomsbilden är särskilt allvarlig med multipla embryonala anomalier. Mutationsundersökning kan även ha betydelse när den kliniska diagnosen är osäker. Idag är PTCH1-genen tillgänglig för analys. Knappt hälften av undersökta svenska BCNS familjer har mutationer i PTCH1 genen. Denna relativt låga siffra förklaras sannolikt av metodernas begränsade sensitivitet eftersom inga studier har visat att BCNS är genetiskt heterogen. Mutationsundersökning måste alltid föregås av genetisk rådgivning och kan initieras genom kontakt med Hudklinken, Karolinska Sjukhuset. Noggrann muntlig och skriftlig information om vad den genetiska undersökningen innebär lämnas alltid. Uppföljning av medlemmar i familjer med hereditärt basaliom. Medlemmar i familjer med BCNS bör följas upp av erfaren dermatolog. Alla familjemedlemmar rekommenderas undersökning av hela hudkostymen inklusive hand-och fotsulor. Familjemedlemmar utan kliniska fynd kontrolleras ej rutinmässigt. Barn till föräldrar med BCNS bör undersökas direkt efter födelsen avseende förekomst av pits i hand- eller fotsulor. Senare under barnaåren bör även röntgenundersökning av revben, skalle, över- och underkäke samt columna utföras för att identifiera eventuella anomalier eller cystor. Barn med BCNS har ökad risk för

11 medulloblastom och bör undersökas av neurolog. Regelbunden årlig undersökning av hudkostymen ingår från tidiga barnår. Vuxna patienter med multipla basaliom bör kontrolleras hos dermatolog (hela hudkostymen, inklusive hårbotten) med 3-6 månaders intervall under hela livet. Vid första besöket lämnas muntlig och skriftlig information om betydelsen av att undvika och/eller minimera riskfaktorer som solbad och röntgenstrålning. Kirurgisk behandlingen av basaliom bör ske så tidigt som möjligt för att begränsa ingreppets storlek.