Sarkoidos en sjukdom med ännu okänd etiologi Johan Grunewald Institutionen för medicin, Solna Enheten för lungmedicin
NOBELPRISET i fysiologi eller medicin
Smorgasbord/Smörgåsbord
Sarkoidos, historia J. Hutchinson: först att beskriva hudförändringar 1869 E. Besnier: myntade lupus pernio 1888 C. Boeck: myntade multiple benign sarcoid 1897 J Schaumann: beskrev manifestationer som del av systemsjukdom 1915 Mb Besnier-Boeck-Schaumann
Robespierre: the oldest case of sarcoidosis? Figure Robespierre's face (A) Portrait (The Gallery Collection/Corbis). (B) Robespierre's funeral mask. (C, D) Digital reconstruction of Robespierre's face (scars are from a previous smallpox infection). Philippe Charlier, Philippe Froesch. 2013. Robespierre: the oldest case of sarcoidosis? The Lancet, Volume 382, Issue 9910, 2013 2014, 2068
Maximilien de Robespierre, a French lawyer and politician, is the most important figure of the French Revolution. He was executed by guillotine in Paris, France, on July 28, 1794, when aged 36 years. A funeral mask was moulded just after his decapitation and a copy is conserved in the Dumoutier collection (Granet Museum, Aixen-Provence, France). We recently reconstructed the face of Robespierre. After careful examination of his death mask and review of the documents providing a medical history for Robespierre, we propose a retrospective diagnosis. vision problems nose bleeds ( he covered his pillow of fresh blood each night ) jaundice ( yellow coloured skin and eyes ) asthenia ( continuous tiredness ) recurrent leg ulcers and frequent facial skin disease associated with scars of a previous smallpox infection. The retrospective diagnosis that includes all these symptoms is diffuse sarcoidosis with ophthalmic, upper-respiratory-tract (nose or sinus mucosa), 6 and liver or pancreas involvement. Philippe Charlier, Philippe Froesch. 2013. Robespierre: the oldest case of sarcoidosis? The Lancet, Volume 382, Issue 9910, 2013 2014, 2068
Interstitiella sjukdomar Granulomatösa sjukdomar Interstitiella pneumonier Övriga Kända orsaker
Sarkoidos drabbar oftast unga vuxna 15-20 / 10 5 / år = 1.500-2.000 nya fall årligen i Sverige varav 1/3 har Löfgrens syndrom debuterar ofta med bilaterala hiluslymfom och/eller lunginfiltrat vanliga symptom är hosta, andfåddhet, trötthet ca 90% har lungengagemang granulom bildas etiologin är okänd flera orsaker?
Både arv och miljö är av betydelse för att utveckla sarkoidos
Ärftlig påverkan Olika former av sjukdomen i olika etniska grupper Ökad risk för familjemedlemmar Ökad risk för enäggstvillingar jämfört tvåäggstvillingar
HLA-DR and prognosis 80 Allele carriers percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 HLA-DRB1*03 Resolving HLA-DRB1*15 Persistent Berlin M et. al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Grunewald et al. Am J Respir Crit Care Med 2004
Exponering
Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n=277.777 (enbart män), med information kring tobaksbruk 1978-1993 RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n=145 0.5 (0.4-0.6), n=94 1.1 (0.8-1.5), n=62 0.5 (0.4-0.8), n=41 Carlens et al, 2011. Am J Respir Crit Care Med
Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n=277.777 (enbart män), med information kring tobaksbruk 1978-1993 RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n=145 0.5 (0.4-0.6), n=94 1.1 (0.8-1.5), n=62 0.5 (0.4-0.8), n=41 Carlens et al, 2011. Am J Respir Crit Care Med
Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n=277.777 (enbart män), med information kring tobaksbruk 1978-1993 RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n=145 0.5 (0.4-0.6), n=94 1.1 (0.8-1.5), n=62 0.5 (0.4-0.8), n=41 Carlens et al, 2011. Am J Respir Crit Care Med
Påverkas risken för sarkoidos av rökning eller snusning? Kohort: n=277.777 (enbart män), med information kring tobaksbruk 1978-1993 RR (95%C) Rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Rökare/ex-rökare Snusare Nej Nej Ja Nej Nej Ja Ja Ja 1.0 (reference), n=145 0.5 (0.4-0.6), n=94 1.1 (0.8-1.5), n=62 0.5 (0.4-0.8), n=41 Carlens et al, 2011. Am J Respir Crit Care Med
Nikotin tycks till skillnad mot rökning inte påverka risken för sarkoidos. Carlens et al, 2011. Am J Respir Crit Care Med
Sarkoidos - varierande klinisk bild Akut form - Löfgrens syndrom (~35%) Lungor (90%) Andra organ Kronisk form - lungfibros
Organengagemang vid sarkoidos Organ antal procent Lungs 699 95.0% Skin* 117 15.9% Lymph node 112 15.2% Eye 87 11.8% Liver 85 11.5% Erythema nodosum 61 8.3% Spleen 49 6.7% Neurologic 34 4.6% Parotid/salivary 29 3.9% Bone marrow 29 3.9% Calcium 27 3.7% ENT 22 3.0% Cardiac 17 2.3% Renal 5 0.7% Bone/joint 4 0.5% Muscle 3 0.4% Clinical Characteristics of Patients in a Case Control Study of Sarcoidosis BAUGHMAN et al. 2001. Am J Respir Crit Care Med. 164:1885
Bronkoskopi
Basophil Lymphocyte Monocyte Platelets Eosinophil Red Blood Cells Neutrophil
HLA HLA Antigenpresenterande cell Ag V J J D V a b T-hjälpar cell Antigen
Metoder
Fluorescense Röd Grön Grön Grön Grön Grön Grön Grön Grön Fluorescens-intensitet
Flödescytometri: Dubbelfärgning B celler grön färg 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 T celler röd färg
BAL-vätska
Principer för 2-D gelelektrofores Analytisk Mikropreparativ Storlek Breda och snäva ph-gradienter Protein-spots
Proteomik: Kartläggning av proteiner Laddning Laddning Storlek Storlek
Biomarkörer Diagnostik Sjukdomsprognos Effekt av behandling Påvisa specifikt organengagemang
14 maj 2009
Immunologi
Aktiva makrofager vid infektion
T-hjälpar-cell CD4 T-mördar-cell CD8 T H 1 T H 2 Effekt z Effekt x Effekt y
Effekt? T reg CD4 T H 1 T H 2 T H 17 Effekt? Effekt x Effekt y CD8 NKT Effekt? Effekt z
T regulatoriska celler vid sarkoidos Idali F et al 2008 Clin Exp Immunol
Cellerna påverkar varandra genom produktion av signalsubstanser
T-cellens roll
Antigen T mördar-cell B cell Ag T hjälpar cell Antigenpresenterande cell (APC) NK-cell Makrofag Granulocyt
T cell expansion T cell APC
Patogenes
Specifikt antigen? HLA-DRB1*0301 TCR Va2 Va2 APC Ag J J D Vb22 a b T hjälpar cell? TCR Vb22
HLA-typning DRB1*03 god prognos DRB1*04 ögonsarkoidos DRB1*14 kronisk sjukdom DRB1*15 kronisk sjukdom
Risk for HS-associated symptoms increases with HLA-DRB1*04 35 30 % with symptoms 25 20 15 10 5 0 DR4neg DR4pos DR4pos/DR4pos
Tänkbara agens vid sarkoidos Virus Bakterier Inorganiska ämnen (metaller) Organiska ämnen (pollen) med flera
Saxat ur Aftonbladet 2002
Presence of Rickettsia helvetica in Granulomatous Tissue from Patients with Sarcoidosis Nilsson K, Påhlson C, Lukinius A, Eriksson L, Nilsson L and Lindquist O. J Infect Dis. 2002, 185 (8):1128 In samples from 2 sarcoidosis patients (autopsies) genetic material from Rickettsia helvetica was detected and histologic and immunohistochemical examination showed different degrees of granuloma formation and presence of rickettsia-like organisms. In a second group of patients (n=30) biopsies were also reexamined, and 26 specimens were judged to be positive for rickettsia-like organisms
No serological evidence of Rickettsia helvetica infection in Scandinavian sarcoidosis patients Planck A, Eklund A, Grunewald J and Vene S. Eur Respir J 2004, 5:811
Saxat ur Aftonbladet 2002
Gillespie CMAJ 2006 175:165-170
Mykobakterier vid sarkoidos? mkatg är ett vävnadsantigen vid sarkoidos Serologiskt immunsvar mot mkatg hos ~50% sarkoidospatienter T cells-immunsvar mot mkatg hos ~50% sarkoidospatienter Song et al. 2005 J Exp Med 201(5): 755 Chen ES*, Wahlström J*, Song Z* et al. 2008. J Immunol 181(12):8784-96
Kan vi identifiera det eller de ämne(n) som orsakar sarkoidos???? APC Va2 J J D Vb22 a b T helper cell
HLA-DR molekyler separerades APC APC Ag Wahlström J et al. J Clin Invest 2007. 117(11): 3576-3582
HLA-DR molekyler separerades, peptider eluerades APC Ag Ag Ag APC Ag Ag Ag Wahlström J et al. J Clin Invest 2007. 117(11): 3576-3582
APC Y Y Y Y Y Y Y Y Metodutveckling senaste året för identifiering av peptider > 10 ggr högre känslighet ger möjlighet att studera enskilda patienter friska icke-rökande kontroller kan studeras 25 maj 2010