Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som är aktuell för kurativt syftande behandling Åtgärd: Endobronkiellt ultraljud med transbronkiell nålaspiration Rad: A15 Granskad: 2009-036 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i en systematisk översikt, Gu m fl 2009 (11 studier 1299 patienter). Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Undersökningens prestanda 1 Gu m fl, 2009 EBUS-TBNA Sensitivitet 93%, negativt [1] prediktivt värde 87% 2 Detterbeck m fl, 2007 [2] SÖ 11 studier 1299 patienter SÖ 8 studier 918 patienter Patienter med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer Prevalens av mediastinala lymfkörtelmetastaser: 68% Patienter med misstänkt eller diagnostiserad lungcancer Prevalens av mediastinala lymfkörtelmetastaser: EBUS 68% Mediastinoskopi 39% I 1 EBUS-TBNA I 2 Mediastinoskopi I 1 Sensitivitet 90%, negativt prediktivt värde 80% I 2 Sensitivitet 78%, negativt prediktivt värde 89% Effektmått B Övrigt Komplikationer 0,07% Guldstandard varierar något från studie till studie men var överlag kirurgi med sampling av lymfkörtlar I 2 2% Ej inkluderad i evidenssummeringen på grund av överlappande studier. 3
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? EBUS-TBNA:s sensitivitet, negativt prediktivt värde i förhållande till prevalens vilket gör att övriga data kan räknas ut. Data finns för komplikationsrisk. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Överlevnad och livskvalitet. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja, sannolikt. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Heterogena patientpopulationer med olika prevalens och med eller utan påvisad lymfkörtelförstoring på CT eller PET. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Olika kompetens, utrustning för undersökningen och lokala faciliteter som till exempel cytolog på plats. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Sannolikt. 4
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Undersökningens prestanda B Komplikationer 11 studier, 1299 patienter 93% sensitivitet, 87% negativt prediktivt värde 11 studier, 1299 patienter 2% (Mediastinoskopi) (0,07-2% =) -2%-enheter Måttlig (+++) Måttlig (+++) 5
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Undersökningens prestanda Ingående studier: Gu m fl, 2009 RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 11 Antal pt: 1299 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: 6
Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Studiepopulationerna varierar liksom sjukvårdsmiljöerna Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: 7
Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. 8
Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Komplikationer Ingående studier: Gu m fl, 2009 RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 11 Antal pt: 1299 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: 10
Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Mkt sparsamma data Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Få händelser utifrån en mycket låg komplikationsrisk (0,07%) Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenicitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenicitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenicitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: 11
Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. 12
Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 13
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 201009 Ämne: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som är aktuell för kurativt syftande behandling EBUS-TBNA (endobronchial ultrasound) (rad A16) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms explode 2. MeSH Endosonography 3. 1. AND 2. 4. FT (endobronchial ultrasonograph*):ti,ab,kw OR (EBUS):ti,ab,kw 5. FT (transbronchial needle):ti,ab,kw OR (transbronchial fine needle):ti,ab,kw OR (TBNA):ti,ab,kw 6. 4. AND 5. 7. MeSH "Mediastinum"[Mesh] 8. MeSH "Neoplasm Staging"[Mesh] 9. 1.AND 7. AND 8. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = Sökning i fälten för titel, abstract och keywords 14
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 201009 Ämne: Misstänkt eller diagnostiserad lungcancer som är aktuell för kurativt syftande behandling EBUS-TBNA (endobronchial ultrasound) (rad A16) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 2. MeSH "Endosonography"[Mesh] 3. MeSH "Neoplasm Staging"[Mesh] 4. 1. AND 2. AND 3. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 5. (endobronchial ultrasonograph*[tiab] OR EBUS[tiab]) AND (transbronchial needle[tiab] OR transbronchial fine needle[tiab] OR TBNA[tiab]) AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 6. MeSH "Mediastinum"[Mesh] AND "Neoplasm Staging"[Mesh] 7. 1. AND 6. AND Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 15
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16
Referenser 1. Gu, P, Zhao, YZ, Jiang, LY, Zhang, W, Xin, Y, Han, BH. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2009; 45(8):1389 96. 2. Detterbeck, FC, Jantz, MA, Wallace, M, Vansteenkiste, J, Silvestri, GA. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132(3 Suppl):202 20. 17