Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Totalt 440-500 fall per år i Sverige Gammal-mans leukemi Förekommer B-KLL yt även antigen hos yngre Mycket varierande sjukdomsförlopp Ingen kurativ behandling 1
Kronisk lymfatisk leukemi Asymptomatisk vid diagnos: 70%-80% En del patienter behöver aldrig terapi Spontana remissioner förekommer Andra patienter har en aggressiv sjukdom med kort överlevnad Richter transformation
KLL-celler i blodet också i lymfoid vävnad Lymfoid vävnad i Nasopharynx Epipharynx Tonsiller Lymfknutor Lever Benmärg Mjälte 3
Utredning vid misstanke på KLL Blodstatus, LD s-elfores (hypogamma, M-komponent) DAT (direkt antiglobulin test) 2 microglobulin Flödescytometri (FACS) blod 4
B-KLL yt antigen med flödescytometri (FACS) CD19+ CD23+ CD5+ B-fenotyp: immunoglobulin: kappa / lambda CD19+, CD20 (+), CD200 T- cells antigen: CD5+ CD52+ 5
KLL diagnos kriterier Benmärg behövs inte för diagnos Lymfocytos >5 x 10 9 /L ( 400 x 10 9 /L) Typisk immunfenotyp 6
Monoclonal B lymphocytes with characteristics of CLL Typisk fenotyp (4-färgs flödescytometri) 3.5% (910 blodgivare > 40 år) Är detta tidig KLL??? Rawstron et al, Blood 2002 Monoclonal Lymphocytosis of Undetermined Significance (MLUS) eller MBL? Jämför: MGUS: Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance 7
Noggrann utredning med tanke på prognosfaktorer Klinisk stadie indelning Rai Binet 8
KLL: kliniskt stadium BINET Tumörbörda*: A: <3 regioner B: > 3 regioner Benmärg C: Hb < 100 Trc < 100 9
KLL: kromosomer +12
FISH (fluoroscens in situ hybridisering) Prober mot gener lokaliserade till vissa kromosomer 17p13 (deletion p53 = tumor-suppressor gen) 11q23 (deletion ATM gen) + 12 (trisomi 12) 13q14 (deletion) 11
CLL: FISH del17p Kromosom aberrationer
KLL prognos beroende av kromosomaberrationer (FISH-fluoroscens in situ hybridisering) del 13q +12 Normal del 11q del17p Döhner et al NEJM 2000;343:1910-6
Nedsatt immunförsvar vid KLL B-cellerna har onormal funktion Hypogammaglobulinemia Infektioner Polyklonala IgG autoantikroppar (DAT) Hemolys 14
KLL behandlas vid symtom (Lymfocytos) Anemi Trombocytopeni Lymfadenopati, om symtom eller progress Splenomegali Nattsvettningar, feber, viktminskning (B-symtom) Autoimmun hemolys & trombocytopeni 15
Behandling vid KLL Expektans (wait and watch) Äldre patienter med komorbiditet: klorambucil eller bendamustin Äldre utan komorbiditet och unga: fludara/cyklofosfamid + anti-cd20 antikropp 16
Behandling vid terapirefraktär sjukdom: Bendamustin Alemtuzumab (anti-cd52 antikropp) vid 17p deletion Nya antikroppar Nya biologiska läkemedel: lenalidomid BTK inhibitorer (ibrutinib) PI3Kdelta-inhibitor (idelalisib) Bcl-2 inhibitor? Transplantation? 17
KLL- komplikationer: Hemolys Infektioner Pneumokocker Herpes 18
Komplikationer till terapi: Reaktivering av virus Herpes CMV EBV Hepatit B 19
Differentialdiagnoser T-PLL, MZL, MCL Lymfocytos i blod Morfologi / FACS benmärg lymfknuta Morphology of blood cells mjälte 20
t(11;14)(q13;q32) Mantelcells lymfom (MCL) t(11;14) Cyclin D1 21
Mantelcell lymfom Median överlevnad: 3,5 år med standard kemoterapi KLL-lik variant med splenomegali 22
Symtom vid MCL Sedvanliga lymfom-manifestationer Gastro-intestinala symtom Duodenum, jejunum, colon (multiple lymphomatous polyposis?) GI-blödning 23
Ny behandling för unga patienter MCL-1 studien 1996-2000 RE- STAGE HARVEST STEM-CELL REINFUSION Maxi C H O P Maxi C H O P Maxi C H O P Maxi C H O P B E A M/C MCL-2 studien 2000-2006 Week: 1 4 7 10 13 14 MCL-3 studien 2007 RE- STAGE HARVEST STEM-CELL REINFUSION Maxi C H O P A r a C Maxi C H O P R A r a C R Maxi C H O P RR A r a C B E A M/C Week: 1 4 7 10 13 16 19 20 24
Percent survival Nordic MCL Project Överlevnadsvinst med ny typ av behandling (historisk kontroll) 100 B: Survival 80 60 MCL2 (n=160) 40 20 P<0.001 75% 0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 Years MCL1 (n=41) 25
MGUS monoclonal gammapathy of undetermined significance Myelom Asymtomatisk Hög SR M-komponent i serum IgA IgG 26
IgM (macroglobulinemi ) Jan Waldenström Acta Med Scand 1944 27
Waldenströms makroglobulinemi (IgM) Anemi, trombocytopeni Lymfadenopati, splenomegali Näsblod Ögonbottenförändringar Hyperviskositet Amyloidos 28
Kryoglobulinemi typ I och II Köldagglutininemi Hemolytisk anemi pga autoantikroppar mot antigener på röda blodkroppar Trombocytopeni pga autoantikroppar Perifer neuropati pga autoantikroppar mot MAG = Myelin-Associerad Glycoprotein eller GM1= Ganglioside M1 29
Aggressiva lymfom Utvecklas snabbare än indolenta lymfom och bör behandlas snabbt Oftast symtomgivande Långtidsprognos kan vara bättre än för de indolenta lymfomen Behandling med cytostatika + antikroppar ger ofta bot 30
Aggressiva B-cellslymfom Diffust storcelligt B-cell lymfom 85-90% T-cell lymfom 8-9% Anaplastiskt lymfom 4-5% Lymfoblastiskt lymfom # preb-all 2% T-ALL Burkitt s lymfom # B-ALL 1% 31
Diffust storcelligt B-cell lymfom Mediastinalt T-cells rikt B-cellslymfom EBV+ hos äldre (ytterligare 7 undergrupper) 32
Diffust storcelligt B-cellslymfom Många patienter har spridd sjukdom vid diagnos Lymfknutor, mjälte, lever, benmärg Ibland CNS engagemang Oftast bot 33
CHOP cytostatika kombination golden standard Cyclofosfamid 750 mg/m 2 i.v. dag 1 doxorubicin (Hydroxy) 50 mg/m 2 i.v. dag 1 vincristin (Oncovin) 1.4 mg/m 2 (max. 2) i.v. dag 1 Prednisolon 50 mg/m 2 p.o. dag 1-5 34
Förbättring av CHOP 1976 Mc Kelvey CHOP-21 2000 Coiffier CHOP-21 + rituximab 2001 Pfreundshuh CHOP-14 + G-CSF* * G-CSF = granulocyt-stimulerande faktor 35
GELA-studie 1.0 1.0 Event-free survival Survival 0.8 0.8 0.6 R-CHOP 0.6 R-CHOP 0.4 CHOP 0.4 CHOP 0.2 0.2 P = 0.00002 P = 0.007 0.0 0 1 2 3 4 5 6 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years Years Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 36
Fem randomiserade studier: R-CHOP/CHOP Alla studier visade bättre effekt om cytostatika gavs tillsammans med antikroppar 37
Prognostiska faktorer Tumören 1) Typ, utbredning, stadium (I-IV) - Benmärg / CNS engagemang 2) Proliferation/apoptos Patienten 1) Ålder, allmäntillstånd 2) Andra sjukdomar (morbiditet) Internationellt Prognostiskt Index (IPI) 38
C-myc translokation vid aggresiva lymfom - dålig prognos EBV infektion t(8;14) c-myc translokation Burkitts lymfom c-myc uppreglerar cykliner och bcl-2 Okontrollerad tillväxt 100% proliferation Apoptos 39
Burkitts lymfom Endemisk sjukdom hos barn EBV Malaria Käk tumör Icke endemisk Generaliserad Botbar 40
Fler aggressiva lymfomtyper!! WHO klassifikationen T and NK-cells lymfom Precursor T-cell neoplasm: T-acute lymphoblastic leukemia / lymphoblastic lymphoma Mature (peripheral) T-cells neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-PLL Anaplastic large T-cell lymphoma Angioimmunoblastic T-cell lymphoma AILT PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA UNSPECIFIED 41
Kutana lymfom av T-cellstyp Mykosis fungoides Vanligare hos män Klåda Röda fläckar i huden, Förstorade lymfknutor Svampliknande hudlesioner Klonala T-celler (CD4+) i blodet (Sézary s syndrom ) 42
Lymfom sammanfattning Biologiskt intressanta sjukdomar inom immunsystemet Anamnes, kliniska fynd Diagnostik och prognosfaktorer Många effektiva terapier Nya biologiska läkemedel 43
Tack! Frågor? 44