Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Fullständigt kunskapsunderlag Genetisk hjärt-kärlsjukdom och medfödda hjärtfel Bilaga

Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård Fullständigt kunskapsunderlag Genetisk hjärt-kärlsjukdom och medfödda hjärtfel Bilaga

Du får gärna citera Socialstyrelsens texter om du uppger källan, exempelvis i utbildningsmaterial till självkostnadspris, men du får inte använda texterna i kommersiella sammanhang. Socialstyrelsen har ensamrätt att bestämma hur detta verk får användas, enligt lagen (1960:729) om upphovsrätt till litterära och konstnärliga verk (upphovsrättslagen). Även bilder, fotografier och illustrationer är skyddade av upphovsrätten, och du måste ha upphovsmannens tillstånd för att använda dem. 2

Innehåll Genetisk hjärt-kärlsjukdom och medfödda hjärtfel... 5 Därför belyser vi området... 5 Detta ingår i området... 5 Tillstånd och åtgärder... 6 Rad: E01.01... 6 Tillstånd: Foster med förälder eller syskon som har medfött hjärtfel... 6 Åtgärd: Fetal ekokardiografi... 6 Rad: E02.01... 9 Tillstånd: Barn med kromosomrubbningar eller andra syndrom som innebär ökad risk för medfött hjärtfel... 9 Åtgärd: Basal hjärtutredning och ekokardiografi... 9 Rad: E03.01... 10 Tillstånd: Barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol... 10 Åtgärd: Diagnostik avseende familjär hyperkolesterolemi... 10 Rad: E04.01... 19 Tillstånd: Familjär hyperkolesterolemi, familjära kardiomyopatier och jonkanalsjukdomar samt familjär aortasjukdom... 19 Åtgärd: Kaskadtestning... 19 Rad: E05.01... 32 Tillstånd: Medfödda hjärtfel... 32 Åtgärd: Fysisk träning inom hjärtrehabilitering... 32 Rad: E06.01... 44 Tillstånd: Vuxna med medfödda hjärtfel... 44 Åtgärd: Uppföljning inom GUCH-verksamhet... 44 Rad: E07.01... 51 Tillstånd: Graviditet hos person med medfött hjärtfel... 51 Åtgärd: Multidisciplinär konferens och konsultation med GUCHspecialist för ställningstagande till specialistmödravård och specialistförlossning... 51 Rad: E08.01... 56 Tillstånd: Medfött hjärtfel och arytmi... 56 Åtgärd: Konsultation med GUCH-specialist... 56 Rad: E09.01... 59 Tillstånd: Medfött hjärtfel och hjärtsvikt... 59 Åtgärd: Konsultation med GUCH-specialist... 59 3

Rad: E10.01... 62 Tillstånd: Barn som föds med endast en hjärtkammare... 62 Åtgärd: Kirurgisk behandling... 62 Rad: E11.01... 70 Tillstånd: Barn under två år med hemodynamiskt betydelsefullt hjärtfel... 70 Åtgärd: Palivizumab som profylaktisk behandling... 70 Referenser... 78 4

Genetisk hjärt-kärlsjukdom och medfödda hjärtfel Därför belyser vi området Genetisk hjärt-kärlsjukdom Ett antal hjärt-kärlsjukdomar är ärftliga, såsom familjär hyperkolesterolemi, familjära kardiomyopatier och jonkanalsjukdomar samt familjär aortasjukdom. Gemensamt för dessa sjukdomar är att plötslig död kan vara den första manifestationen samt att de ofta drabbar unga och i övrigt friska personer. För alla dessa sjukdomar finns, när de väl har upptäckts, etablerade program för vidare diagnostik, behandling och uppföljning. Trots detta är genetiska hjärt-kärlsjukdomar underdiagnostiserade i Sverige i dag. Kaskadtestning är en strategi för att tidigt upptäcka och diagnostisera flera olika genetiska hjärt-kärlsjukdomar. Det innebär att hälso- och sjukvården med hjälp av kliniska eller genetiska test genomför en släktutredning utifrån en person med känd genetisk hjärt-kärlsjukdom. Medfödda hjärtfel Andelen vuxna i Sverige med medfödda hjärtfel (GUCH) uppskattas till knappt 50 000. Men många av dessa personer, upp till 40 procent, följs inte upp vid specialiserade GUCH-verksamheter. Dessa personer utsätts för en ökad risk för förtida död och ett ökat behov av mer akuta åtgärder. Störst risk för att inte följas upp har personer med enkla hjärtfel, men risken är betydande även för dem med komplexa fel. Det finns i dag behov inom hjärtsjukvården att på ett strukturerat sätt kunna rapportera och föra över patienter till den specialiserade GUCH-verksamheten. Detta ingår i området Riktlinjerna tar bland annat upp diagnostik av medfödda hjärtfel, kaskadtestning av genetiska hjärt-kärlsjukdomar och vikten av konsultation med GUCH-specialist vid olika medfödda hjärtfel. Utgångspunkten för avgränsningen i riktlinjerna har varit tillstånd och åtgärder där det har funnits misstanke om praxisskillnader, där det har tillkommit ny kunskap, där det vetenskapliga stödet för åtgärden har varit oklart eller där åtgärderna innebär höga kostnader. Kunskapsunderlaget har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. 5

Tillstånd och åtgärder Rad: E01.01 Tillstånd: Foster med förälder eller syskon som har medfött hjärtfel Åtgärd: Fetal ekokardiografi Rekommendation Motivering till rekommendation Tillståndet för fostret har en stor svårighetsgrad. Den diagnostiska säkerheten är hög när undersökningen utförs av en specialist. Risken att få ett barn med medfött hjärtfel om man fått det tidigare eller själv har medfött hjärtfel är förhöjd. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid transposition av de stora artärerna och vid hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom finns det studier som visar att prenatal diagnostik leder till förbättrat postnatalt behandlingsresultat (visst vetenskapligt underlag) [1, 2]. Risken för upprepning av medfödda hjärtfel är något ökad (1 9 procent beroende på typ av hjärtfel) i en familj där en förälder eller ett syskon har fötts med medfött hjärtfel [3, 4]. I sådana riskgrupper kan tidig fetal ekokardiografi, utförd av specialist i graviditetsvecka 17 19, adekvat bedömas hos 95 procent av patienterna. Man kan dessutom upptäcka allvarliga hjärtfel med en sensitivitet på 80 procent [5, 6]. Vilka studier ingår i granskningen? En uppdaterad litteratursökning gjordes 2015-04-28 och 2015-05-06. Socialstyrelsens bedömning är att slutsatserna är oförändrade. Ny litteratur är dock tillagd i referenslistan [7-9]. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar. 6

Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2015-04-28 Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 1. MeSH "Heart Defects, Congenital"[Majr] 99544 2. FT/TI congenital heart[ti] OR congenital cardiac[ti] 14196 3. 1 OR 2 102313 4. MeSH "Ultrasonography, Prenatal" [Majr] 15334 5. FT/TIAB, OT prenatal diagnos*[tiab] OR fetal diagnos*[tiab] OR fetal echo*[tiab] OR foetal diagnos*[tiab] OR foetal echo*[tiab] OR prenatal diagnos*[ot] OR fetal diagnos*[ot] OR fetal echo*[ot] OR foetal diagnos*[ot] OR foetal echo*[ot] ("Heart Defects, Congenital/ultrasonography" [Majr] AND (prenatal*[ti] OR fetal[ti] OR foetal[ti])) 21090 6. MeSH, FT/TI 858 7. 4 OR 5 OR 6 33334 8. 3 AND 7 2000 9. MeSH, FT/TIab family[tiab] OR familial[tiab] OR sibling*[tiab] OR (histor*[tiab] AND congenital[tiab]) OR "Recurrence"[MeSH] OR recurrence*[tiab] OR firstdegree relative*[tiab] 10. 8 AND 9 171 11. 10 Filters: English 1012854 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) OT = Other term: ämnesord (keyword) som oftast inte finns som MeSH-term FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 150 7

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: NLM Datum: 2015-05-06 Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 1. MeSH MeSH descriptor: [Heart Defects, Congenital] explode all trees CDSR: 19 DARE: 100 Central: 1321 HTA: 58 2. FT/TI, AB, KW "congenital heart" or "congenital cardiac":ti, ab, kw CDSR: 16 Central: 631 3. FT/All text "congenital heart" or "congenital cardiac" DARE: 38 HTA: 20 4. (1 OR 2) OR (1 OR 3) CDSR: 31 DARE: 118 Central: 1637 HTA: 67 *) 5. MeSH MeSH descriptor: [Ultrasonography, Prenatal] explode all trees 6. FT/TI, AB, KW prenatal next diagnos* or fetal next diagnos* or fetal next echo* or foetal next diagnos* or foetal next echo*:ti,ab,kw 7. FT/All text prenatal next diagnos* or fetal next diagnos* or fetal next echo* or foetal next diagnos* or foetal next echo* 8. MeSH MeSH descriptor: [Heart Defects, Congenital] explode all trees and with qualifier(s): [Ultrasonography - US] CDSR: 14 DARE: 79 Central: 335 HTA: 32 CDSR: 9 Central: 253 DARE: 68 HTA: 86 CDSR: 0 DARE: 7 Central: 115 HTA: 0 9. (4 OR 6 OR 8) OR (4 OR 7 OR 8) CDSR: 23 DARE: 138 Central: 664 HTA: 108 10. MeSH MeSH descriptor: [Recurrence] explode all trees CDSR: 88 DARE: 806 Central: 10970 HTA: 58 11. FT/TI, AB, KW family or familial or sibling* or (histor* and congenital) or recurrence* or "first-degree" next relative*:ti,ab,kw 12. FT/All text family or familial or sibling* or (histor* near congenital) or recurrence* or "first-degree" next relative* CDSR: 824 Central: 39287 DARE: 2732 HTA:554 13. (10 OR 11) OR (10 OR 12) CDSR: 824 DARE: 2732 Central: 39287 HTA: 554 14. 4 AND 9 AND 13 CDSR: 0 DARE: 0 Central: 7 HTA: 0 8

MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Rad: E02.01 Tillstånd: Barn med kromosomrubbningar eller andra syndrom som innebär ökad risk för medfött hjärtfel Åtgärd: Basal hjärtutredning och ekokardiografi Rekommendation Motivering till rekommendation Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och risken för medfödda hjärtfel i populationen är förhöjd. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Ekokardiografisk undersökning har en mycket hög sensitivitet och specificitet för diagnostik av medfödda hjärtfel. Ekokardiografi var diagnostiskt överlägset konventionell diagnostik baserad på klinik, EKG och lungröntgen vars sensitivitet endast var 71 procent (visst vetenskapligt underlag) [10]. Medfödda hjärtfel är klart överrepresenterade hos individer med kromosomrubbningar. Hos barn med Downs syndrom finns medfött hjärtfel i 40 50 procent av fallen [11], vanligen kammarseptumdefekt eller komplett atrioventrikulär septumdefekt. Kromosom 22q11 deletion är överrepresenterat vid ett flertal conotruncala medfödda hjärtfel [12]. Vid Noonans syndrom föreligger ofta förmaksseptumdefekt (ASD), valvulär pulmonalstenos och/eller hypertrofisk kardiomyopati [13]. Flickor med Turners syndrom har medfött 9

hjärtfel, särskilt coarctatio aortae och valvulär aortastenos, i 20 30 procent av fallen [14]. Vilka studier ingår i granskningen? Socialstyrelsens bedömning 2015 är att slutsatserna från 2008 kvarstår och att det därför inte finns behov av ny litteratursökning. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar. Rad: E03.01 Tillstånd: Barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol Åtgärd: Diagnostik avseende familjär hyperkolesterolemi Rekommendation Motivering till rekommendation Tillståndet har en stor svårighetsgrad och det råder en underdiagnostik i Sverige. Tidig diagnos och behandling minskar risken för insjuknande och död i ischemisk hjärtsjukdom. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en genetisk sjukdom med autosomalt dominant nedärvning vilket betyder att den drabbar könen lika och förekommer i varje generation. Varje barn och syskon (förstagradssläktingar) till en drabbad individ löper 50 procents risk att ha sjukdomen. Prevalensen av FH i den allmänna befolkningen är osäker. I en studie från Köpenhamn skattades att 1 på 200 individer hade trolig eller definitiv FH baserat på holländska Dutch Lipid Clinic Network-kriterier (DLCN) [15], medan man i Norge skattade prevalensen något lägre, till cirka 1 på 300 individer [16]. FH leder till tidig ischemisk hjärtsjukdom men är behandlingsbar med lipidsänkande farmaka, framför allt statiner, som visat sig minska insjuknande och död i ischemisk hjärtsjukdom vid FH [17, 18]. Det finns flera allmänt accepterade kliniska diagnoskriterier vid FH, till exempel Simon Broome [19], DLCN [20] och MedPed [21]. Dessa tar hänsyn till kliniska fynd såsom förekomst av prematur ischemisk hjärtsjukdom hos individen och i familjen, statusfynd såsom senxantom, kolesterolnivåer och, om tillgängligt, resultat av genetisk testning. Innan man tillämpar något 10

av ovanstående kriterier ska sekundär hyperlipidemi, till exempel vid hypotyreos, diabetes, leversjukdom eller njursjukdom, ha uteslutits. Ett avgörande problem är att identifiera fall med FH i den allmänna populationen. Flera strategier har utvärderats, där det visat sig att kaskadtestning, utgående från kända fall med FH är det mest kostnadseffektiva [19]. Således kan det kliniska problemet delas upp i två delar, först diagnostik av FH hos en individ med höga kolesterolvärden, åtföljt av kaskadtestning i familjen för att identifiera fler fall. I Sverige bedöms att endast några procent av FHfallen är diagnostiserade i dag. Syftet är att belysa det aktuella evidensläget för de kliniska diagnoskriterier som i dag används vid FH. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol har DLCN-kriterierna 42 procents sensitivitet och 88 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv FH enligt DLCN-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag) 99 procents sensitivitet och 6 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv eller möjlig FH enligt DLCN-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag). Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol har Simon Broome-kriterierna 34 procents sensitivitet och 89 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv FH enligt Simon Broome-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag) 90 procents sensitivitet och 29 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienter med definitiv eller möjlig FH enligt Simon Broome-kriterierna (begränsat vetenskapligt underlag). Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol har MEDPED-kriterierna 63 procents sensitivitet och 73 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienterna (begränsat vetenskapligt underlag). 11

Hos barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av LDL-kolesterol har MEDPED-kriterierna 70 procents sensitivitet och 70 procents specificitet att prediktera resultatet av en molekylärgenetiskt fastställd diagnos hos patienterna (begränsat vetenskapligt underlag). Användande av något av ovanstående diagnoskriterier kommer att medföra möjlighet till ökad diagnostik (med åtföljande behandling) av FH i befolkningen. DLCN- och Simon Broome-kriterier är ungefär lika bra på att diagnostisera FH, båda är bättre än MEDPED-kriterier. Frekvensen av upptäckta mutationer (och specificiteten) är hög endast om sensitiviteten är mycket låg, och vice versa. För att hitta de flesta mutationsbärarna, måste även patienter med möjlig FH-diagnos, inte bara de med definitiv diagnos, genomgå molekylärgenetiska analyser, vilket kan leda till en mutationsdetektionsfrekvens som är så låg som 30 40 procent. Effekten bedöms vara kliniskt relevant. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden kan ge psykologiska effekter av att identifiera sjukdomen FH som familjär, med den risk det innebär för släktingarna att insjukna i tidig ischemisk hjärtsjukdom. Vid all genetisk testning bör genetisk information och vägledning erbjudas både före provtagning och i samband med provsvar. Beredskap bör finnas för att kunna ta hand om eventuell krisreaktion hos den undersökte, men även för eventuella konsekvenser i den undersöktes släkt. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår en retrospektiv studie [22]. Den är i sin tur citerad i mycket omfattande riktlinjer för FH från National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Storbritannien 2008 [23]. I NICE har man utvärderat olika strategier för diagnostik av FH hos indexpersonen: mätning av total- och LDL-kolesterol kliniska tecken, till exempel senxantom användande av olika diagnoskriterier, till exempel Simon Broome, DLCN eller MedPed DNA-test kombination och/eller sekvenser av ovanstående test familjehistoria. Konklusionen blev att ingen enskild metod är tillräcklig för att användas exklusivt i diagnostiken. Därför rekommenderas i dag diagnoskriterier som tar hänsyn till lipidnivåer, statusfynd, familjehistoria och DNA-diagnostik. I NICE riktlinjer rekommenderas Simon Broome-kriterier på grund av deras enkelhet och att de utvecklats med utgångspunkt från populationen i Storbritannien. European Atherosclerosis Society rekommenderar 2013 användande av DLCN-kriterier vid case-finding [24]. 12

Amerikanska National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia rekommenderar 2011 att använda MEDPED-, Simon Broome- eller DLCN-kriterier i diagnostiken [25, 26]. Australian Atherosclerosis Society rekommenderar 2011 att DLCNkriterier bör användas och patienter med trolig eller definitiv FH ska remitteras till klinik som utreder och behandlar blodfettsrubbningar [27]. Saknas någon information i studierna? Den studie som ligger till grund för bedömningen är i sammanhanget ganska liten, men det är den enda som direkt har jämfört sensitivitet och specificitet för de tre olika diagnoskriterierna som är allmänt accepterade och använda. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar. 13

Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation och antal patienter Index- och referenstest Diagnostisk tillförlitlighet testprestanda (sensitivitet/ specificitet, 95 % KI, PPV, NPV) Kommentar 1 Damgaard et al, 2005 [22] Retrospektiv 408 indexpersoner med FH Referens= Positivt molekylärgenetiskt (DNA) test. (N=135) Index= Simon Broome kriterier, Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) kriterier och MEDPED kriteriernas förmåga att prediktera utfallet av DNA-testet. (n=408) Definitiv diagnos enl DLCN: Mutation detection rate 62,9% (52,0 72,9), sens 41,5% (33,1 50,3), spec 87,9% (83,4 91,5). Definitiv eller möjlig diagnos enl DLCN: Mutation detection rate 34,3% (29,6 39,2), sens 99,3% (95,9 100,0), spec 5,9% (3,4 9,3). Definitiv diagnos enl Simon Broome: Mutation detection rate 61,3% (49,4 72,4), sens 34,1%, (95% KI 26,1 42,7) spec 89,4% (85,1 92,8). Definitiv eller möjlig diagnos enl Simon Broome: Mutation detection rate 38,5% (33,1 44,1), sens 90,4% (84,1 94,8), spec 28,6% (23,3 34,3). Diagnos enl MEDPED totalkolesterol: Mutation detection rate 53,5% (45,4 61,6), sens 63,4% (54,5 71,6), spec 73,4% (67,8 78,6) Diagnos enl MEDPED LDL-kolesterol: Mutation detection rate 51,6% (43,6 59,5), sens 70,3% (61,2 78,4), spec 69,8% (63,8 75,3). 14

Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal orginalstudier), samt referens # enligt tabell 1 Testprestanda Medelvärde (95% KI) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Kommentar Diagnostisk tillförlitlighet testprestanda (sensitivitet/ specificitet, 95 % KI, PPV, NPV) 408, (en studie), [22] Definitiv diagnos enl DLCN: Mutation detection rate 62,9% (52,0 72,9), sens 41,5% (33,1 50,3), spec 87,9% (83,4 91,5). Definitiv eller möjlig diagnos enl DLCN: Mutation detection rate 34,3% (29,6 39,2), sens 99,3% (95,9 100,0), spec 5,9% (3,4 9,3). Definitiv diagnos enl Simon Broome: Mutation detection rate 61,3% (49,4 72,4), sens 34,1%, (95% KI 26,1 42,7) spec 89,4% (85,1 92,8). Definitiv eller möjlig diagnos enl Simon Broome: Mutation detection rate 38,5% (33,1 44,1), sens 90,4% (84,1 94,8), spec 28,6% (23,3 34,3). Begränsat (++) DLCN och Simon Broome kriterier presterar tämligen likvärdigt, och bättre än MEDPED. Tydligt inverst förhållande mellan sensitivitet och specificitet. Den enda studie som skattat sensitivitet och specificitet för de tre olika diagnoskriterierna ovan, när det gäller att prediktera utfallet av molekylärgenetisk analys hos indexpatienter med FH. Diagnos enl MEDPED totalkolesterol: Mutation detection rate 53,5% (45,4 61,6), sens 63,4% (54,5 71,6), spec 73,4% (67,8 78,6) Diagnos enl MEDPED LDL-kolesterol: Mutation detection rate 51,6% (43,6 59,5), sens 70,3% (61,2 78,4), spec 69,8% (63,8 75,3). 15

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Diagnostisk tillförlitlighet Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign Observationsstudie ++ Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Risk för bias (selektions-, behandlings- och bedömningsbias) Bristande överförbarhet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Heterogenitet? Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Nej Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Inte relevant Begränsat (++) Kommentar 16

Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-11-28 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH Hyperlipoproteinemia Type II/diagnosis[Majr] OR Hyperlipoproteinemia Type II/genetics[MeSH] 2. FT familial hypercholesterolemia[tiab] OR familial hypercholesterolaemia[tiab] 2137 4400 3. 1 OR 2 4936 4. MeSH Genetic Testing[MeSH] 24691 5. FT genetic*[tiab] OR family investigation[tiab] OR family screen*[tiab] OR cascade[tiab] OR criteria[tiab] 1014977 6. 4 OR 5 1025324 7. 3 AND 6 1249 8. 7 Filters: Systematic Reviews *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 34 17

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-11-29 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH [Hyperlipoproteinemia Type II] explode all trees and with qualifiers: [Diagnosis - DI, Genetics - GE] 2. FT "familial hypercholesterolemia" or "familial hypercholesterolaemia":ti,ab,kw CDSR: DARE: Central: HTA: CDSR:3 DARE:8 Central:381 HTA:12 3. 1 OR 2 CDSR:3 DARE:8 Central:389 HTA:12 4. MeSH MeSH descriptor: [Genetic Testing] explode all trees 5. FT "family investigation" or family next screen* or cascade or genetic* or "diagnostic criteria":ti,ab,kw or "diagnostic criteria" CDSR:2 DARE:22 Central:263 HTA:92 CDSR:1709 DARE:915 Central:5998 HTA:251 6. 4 OR 5 CDSR:1709 DARE:915 Central:5998 HTA:251 7. 3 AND 6 CDSR:3 DARE:2 Central:34 HTA:6 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 18

Rad: E04.01 Tillstånd: Familjär hyperkolesterolemi, familjära kardiomyopatier och jonkanalsjukdomar samt familjär aortasjukdom Åtgärd: Kaskadtestning Rekommendation Motivering till rekommendation Tillståndet har en stor svårighetsgrad och det råder en underdiagnostik i Sverige. Tidig upptäckt och behandling av sjukdomarna leder till minskad sjuklighet och dödlighet. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Ett antal kardiovaskulära sjukdomar är ärftliga, med autosomalt dominant ärftlighetsgång. Flera av dessa kan debutera med livshotande arytmier, andra kan vara symtomfria långt in i en närmast irreversibel patologisk utveckling. Patientens förstagradssläktingar (föräldrar, syskon och barn) löper 50 procents risk att utveckla samma sjukdom. En observationsstudie med totalt 2 146 personer med diagnostiserad familjär hyperkolesterolemi (FH) visar på en 76-procentig riskreduktion (95- procentigt konfidensintervall 0,18 0,30) för koronar hjärtsjukdom för statinbehandlade personer jämfört med en obehandlad kontrollgrupp [18]. En annan observationsstudie med 3 382 personer med FH visade på en minskning från 3,4 till 2,1 gånger ökad risk för mortalitet i koronar hjärtsjukdom [17]. Tidig identifiering av familjemedlemmar i riskzonen är därför ändamålsenlig. Denna identifiering kan göras med hjälp av kliniska och genetiska undersökningar, ofta utgående från en sjuk indexperson, så kallad kaskadtestning. Principen för en kaskadtestning är att man undersöker en indexpersons förstagradssläktingar (föräldrar, syskon och barn). Testningen utökas sedan i familjen om någon av dessa visar sig vara sjuk. Kaskadtestning kan ske som en klinisk undersökning eller som en genetisk undersökning (anlagsbärartest). Anlagsbärartest är bara möjligt när den genetiska orsaken till sjukdomen är känd. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid FH, familjära kardiomyopatier (hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati, dilaterad kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, non-compaction kardiomyopati), familjära jonkanalsjukdomar (långt QT-syndrom, katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi, Brugadas 19

syndrom, kort QT-syndrom) eller familjär aortasjukdom (thorakala aortaaneurysm, aortadissektioner, inkl. Marfans syndrom) ger kaskadtestning behov av att testa 1,7 till 5 förstagradssläktingar för att identifiera en sjuk individ, jämfört med populationsscreening, när minst 500 till många tusen individer (sjukdomens prevalens i befolkningen) behöver screenas för att identifiera en sjuk individ (begränsat vetenskapligt underlag) nyinsättning av behandling till 199 av 308 mutationsbärare (65 procent) för LQTS, 85 av 120 mutationsbärare (71 procent) för CPVT, 5 av 81 mutationsbärare (6 procent) för Brugadas syndrom (begränsat vetenskapligt underlag) fullföljd klinisk testning på 173 av 302 (57 procent) och fullföljd genetisk testning på 84 av 213 (39 procent) av de personer som erbjöds kaskadtestning vid HCM och DCM (begränsat vetenskapligt underlag). Effekten av kaskadtestning bedöms vara kliniskt relevant. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden kan ge psykologiska effekter av att identifiera sjukdomen som familjär, med den risk det innebär för släktingarna att insjukna i samma hjärtkärlsjukdom. Vid all genetisk testning bör genetisk information och vägledning erbjudas både före provtagning och i samband med provsvar. Beredskap bör finnas för att kunna ta hand om eventuell krisreaktion hos den undersökte, men även för eventuella konsekvenser i den undersöktes släkt. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår 17 studier, varav 1 är en systematisk översikt [28] och 16 är observationsstudier [17, 18, 29-42]. Slutsatserna baseras på 62 449 personer för identifiering av sjukdomsfall vid populationsscreening eller kaskadtestning och 998 personer för betydelse för beslut om behandling. Kaskadtestning är en effektiv metod för att identifiera personer med samtliga diagnoser. För övriga effektmått finns bara data för vissa av sjukdomarna. Trots att det finns stora patientmaterial för många av sjukdomarna finns det få studier som systematiskt bedömt effekten av kaskadtestning för fallidentifiering och behandling. Däremot finns ett flertal riktlinjedokument som förespråkar kaskadtestning och genetisk utredning vid FH, kardiomyopatier, jonkanalsjukdomar, familjära thorakala aortaaneurysm och dissektioner (inklusive Marfans syndrom) [24, 43-45]. Saknas någon information i studierna? Randomiserade studier av kaskadtestning som metod vid familjär hjärtkärlsjukdom saknas (och kan heller inte förväntas). I bästa fall finns observationsstudier, framför allt när det gäller FH. 20

Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar. 21

Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign 1 Marks et al, 2000 [28] 2 Bhatnagar et al, 2000 [31] 3 Marks et al, 2006 [35] 4 Umans- Eckenhausen, 2001 [42] 5 Maron et al, 1984 [37] Betydelse för beslut om behandling Systematisk översikt (och teoretisk modell) 13 029, Universell screening 3 097, kaskadtestning Retrospektiv observationsstudie Prospektiv observationsstudie Retrospektiv observationsstudie Lipidsänkande behandling ökade från 39% till 93% av fallen efter genetisk FHdiagnos. Observationsstudie Antal patienter Behandling i kontrolloch interventionsgrupp? Universell populationsscreening för FH i åldrarna 16 65 år vs. kaskadtestning av förstagradssläktingar till probander med FH. 259 probander (122 kvinnor, 137 män) och 285 förstagradssläktingar. 227 indexfall + 1 075 förstagradssläktingar 5 442 släktingar till 237 probander 367 anhöriga till 70 indexfall med HCM Kaskadtestning av förstagradssläktingar till indexfall med FH. Kaskadtestning av förstagradssläktingar till indexfall med FH. Kaskadtestning av förstaoch andragradssläktingar till indexfall med FH. Kaskadtestning av förstagradssläktingar till 70 indexfall med HCM Identifiering av sjukdomsfall vid populationsscreening eller kaskadtestning Antal som måste screenas för att hitta ett sjukdomsfall. N= 1 146, Universell screening N=2,6, kaskadtestning 121/200 (61%) förstagradssläktingar (75 kvinnor, 46 män) testade positivt för FH. 52 av 225 tillgängliga vuxna (25%) och 113 av 117 barn (97%) testades. 36 barn (32%) och 15 vuxna (29%) testade positivt för FH. 2 039/5 442 (37%) släktingar testade positivt för FH. 22% av förstagradssläktingarna upptäcktes ha HCM. 56% av indexfallen visade sig vara familjära (39 av 70). Kostnad per vunnet levnadsår ( ) Prognostisk betydelse för framtida händelser Kommentar Kostnaderna är baserade på teoretiska modeller. Man behöver testa 1,7 släktingar för att hitta ett fall med FH Man behöver testa ca 5 släktingar för att hitta ett fall med HCM 22

6 Maron et al, 1995 [36] Observationsstudie 4 111 friska individer Screening med ekokardiografi för HCM i normalbefolkning, 25 35 år. 7/4 111 fall (0,17%) med HCM upptäcktes. Prevalens 1/500 i populationen 7 Moss et al, 1991 [39] Prospektiv observationsstudie N=3 343. 328 indexfall + 3 015 släktingar (varav 1 692 med EKG tillgängligt) Kaskadtestning av förstagradssläktingar till 328 indexfall med LQTS Av 1 692 släktingar med EKG hade 688 (41%) LQTS-diagnos (QTc>440 ms) och 1 004 hade inte diagnos (QTc 440 ms) 8 Schwartz et al, 2009 [41] Observationsstudie N= 44 596 nyfödda barn på 18 olika sjukhus från 2001 till 2006. Screening med EKG för LQTS i normalbefolkningen. Hos nyfödda var prevalensen av LQTS 1:2534. 9 Versmissen et al, 2008 [18] Observationsstudie N=2 146 Statinbehandling vid FH, 1 707 pat behandlades med Simvastatin el Atorvastatin, antingen vid baseline eller under studiens gång. 7 473 person-år med statinbehandling och 9 319 person-år utan statinbehandling. Statinbehandlade patienter hade 76% risk reduktion för koronar hjärtsjukdom jfr med obehandlade pat (hazard ratio 0,24 (95% CI 0,18 till 0,30), P<0,001) 10 Neil et al, 2008 [17] Prospektiv observationsstudie N=3 382 patienter (1 650 män) < 80 år. Statinbehandling vid FH. 3 382 patienter från 21 lipidkliniker i England följdes prospektivt mellan 1980 och 2006 (46 580 person-år). Mortalitet i koronar hjärtsjukdom före och efter 1 jan 1992 Mortalitet i koronar hjärtsjukdom efter 1 jan 1992 visade en 37% reduktion (95% CI = 7 56%), från 3,4 till 2,1 gånger ökad risk. Resultaten tillskrivs statinanvändning. jämfördes (då statiner allmänt började användas). 23

11 Hofman et al, 2010 [34] 12 Miller et al, 2013 [38] 13 Albornoz et al, 2006 [29] Retrospektiv observationsstudie Retrospektiv observationsstudie Klinisk kaskadtestning erbjöds 302 släktingar. Genetisk kaskadtestning erbjöds 213 släktingar (till mutationspositiva probander). Retrospektiv observationsstudie N= 130 (varav 100 genpositiva) indexfall + 509 genpositiva släktingar 57 indexfall med HCM (n=46) och DCM (n=11) (varav 40 genpositiva) + 302 släktingar 520 indexpatienter (varav 50 med Marfans) med thorakalt aortaaneurysm eller dissektion (FTAAD) + deras släktingar Kaskadtestning av förstagradssläktingar till genpositiva indexfall med LQTS (n=66), Brugadas syndrom (n=24) och CPVT (n=10). Indexpatienterna intervjuades avseende hereditet för aortasjukdom och vid positivt utfall verifierades detta med journalgranskning el. kliniska undersökningar av släktingarna. 509 släktingar var genpositiva (ej angivet totalt antal testade). 308 genpos. för LQTS, 81 genpos. för Brugada 120 genpos. för CPVT. Familjär sjukdom konstaterades hos 101 (21,5%) av 470 icke Marfans patienter. 199 av 308 mutationsbärare för LQTS fick nyinsatt behandling med betablockad (n=163), pacemaker (n=26) och ICD (n=10). 85 av 120 mutationsbärare för CPVT sattes in på betablockad och 1 fick ICD. 5 av 81 mutationsbärare för Brugadas syndrom fick ICD (n=4) el pacemaker (n=1) 173 av 302 (57%) gemongick klinisk testning. 84 av 213 (39%) genomgick genetisk testning, varav 53 var asymtomatiska. 21/53 asymt. var genpositiva (40%), medan 60% var gennegativa och kunde släppas från kontroller. 24

14 Nava et al, 2000 [40] Observationsstudie 37 indexpatienter med ARVC och 365 släktingar Kaskadtestning (klinisk och genetisk) av 365 släktingar till 37 indexpatienter 151/365 (41%) hade ARVC, 157 (43%) var friska, 17 (5%) var friska mutationsbärare, och 40 (11%) hade en oklar fenotyp 15 Baig et al, 1998 [30] Observationsstudie 110 konsekutiva indexpatienter 1992 1996 med idiopatisk DCM enl WHO kriterier + 408 släktingar Kaskadtestning med ekokardiografi, EKG och arbetsprov av 408 släktingar till 110 indexpatienter med DCM. 29% av släktingarna hade onormala fynd vid ekokardiografi. 20% (n = 45) hade förstorad vänsterkammare (LVEDD 112%), 6% (n = 13) hade nedsatt fraktionsförkortning (FS 25%) och 3% (n = 7) hade klar DCM. 16 Hoedemaekers et al, 2010 [33] Observationsstudie 58 konsekutiva indexpatienter med isolerad LVNC (49 vuxna och 9 barn). Kaskadtestning (klinisk och genetisk) av 194 släktingar till 50 av indexpatienterna. 69 släktingar (35%) diagnostiserades med kardiomyopati: 47 hade LVNC, 5 hade HCM, 15 DCM, och 2 kongestiv kardiomyopati. Majoriteten (63%) av släktingarna som diagnostiserades med kardiomyopati hade inga symtom. 17 Gaita et al, 2003 [32] Observationsstudie 2 familjer med kort QT-syndrom (SQTS) 6 individer från två familjer med SQTS undersöktes med EKG, arbets- 6 patienter med kort QTsyndrom identifierades i 2 familjer. Syndromet är extremt ovanligt. prov, 24-h Holter, hjärtfrekvensvariabilitet, QT-dispersion, sena potentialer, ekokardiografi och MR hjärta. 25

Familjär kardiomyopati; hypertrofisk kardiomyopati (HCM), arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC), dilaterad kardiomyopati (DCM), restriktiv kardiomyopati (RCM), non-compaction kardiomyopati (LVNC) Familjär jonkanalsjukdom; långt QT-syndrom (LQTS), katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT), Brugadas syndrom, kort QT-syndrom (SQTS) Familjära Thorakala AortaAneurysm och Dissektioner, inkl Marfans syndrom (FTAAD) Familjär hyperkolesterolemi (FH) 26

Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal orginalstudier), samt referens # enligt tabell 1 Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Kommentar Identifiering av sjukdomsfall vid populationsscreening eller kaskadtestning. N= 62 449 [28-37, 39-42] Kaskadtestning av indexfall ger ett positivt utfall hos ca 1:1,7 5 (20 60%) av förstagradssläktingar. Allmän populationsscreening ger ett positivt utfall i högst 1:500 fall, eller mindre, beroende på sjukdomens prevalens. Begränsat (++) Någon direkt jämförelse mellan kaskadscreening och populationsscreening är inte möjlig, annat än som teoretisk modell för FH [28]. Betydelse för beslut om behandling N= 998 [34, 38] Kaskadtestning ledde till att 199 av 308 mutationsbärare för LQTS, 85 av 120 mutationsbärare för CPVT, 5 av 81 mutationsbärare för Brugadas syndrom fick nyinsatt behandling. Kaskadtestning vid HCM och DCM ledde till att 173 av 302 individer (57%) genomgick klinisk testning och 84 av 213 (39%) genomgick genetisk testning. Begränsat (++) Gäller HCM, DCM, LQTS, Brugada och CPVT. Utan kaskadtestningen hade ingen intervention alls skett. 27

Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Identifiering av sjukdomsfall vid populationsscreening eller kaskadtestning Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ 1 systematisk översikt Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Risk för bias (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Bristande överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Heterogenitet (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikations- eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Det finns inte studier för alla sjukdomsdiagnoser, utgående från kaskadtestning resp. populationsscreening. Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Begränsat (++) Kommentar Endast i Marks [28] har man i en teoretisk modell direkt jämfört populationsscreening vs kaskadtestning vid FH. 28

Effektmåttet: Betydelse för beslut om behandling Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar Studiedesign RCT (++++) Observationsstudie (++) ++ Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar Risk för bias (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Bristande överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Heterogenitet (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikations- eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Vissa problem (ev. avdrag) Oprecisa data (-1) Vissa problem (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Relativt små studier Övriga kommentarer Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering Medför studiernas effektstorlek till uppgradering? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1 eller +2) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Begränsat (++) Kommentar Gäller HCM, DCM, LQTS, Brugada och CPVT. 29

Litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-05-08 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH, FT ((((((((((Cardiomyopathy, Hypertrophic[MeSH] OR hypertrophic cardiomyopathy[tiab] OR hypertrophic obstructive cardiomyopathy[tiab])) OR ("Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia"[Mesh] OR Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy[tiab])) OR ("Cardiomyopathy, Dilated"[Mesh] OR dilated cardiomyopathy[tiab])) OR ("Long QT Syndrome"[Mesh] OR long qt syndrome[tiab])) OR ("Brugada Syndrome"[Mesh] OR brugada[tiab])) OR ((familial aortic aneurysm[tiab] OR familial aortic dissection[tiab] OR ((aortic disease[ti]) AND (familial[ti] OR herited[ti] OR heritable[ti]))) OR "Aortic Aneurysm, Thoracic"[Mesh])) OR ("Hyperlipoproteinemia Type II"[Mesh] OR hypercholesterolemia[tiab])) OR (Marfan Syndrome[MeSH] OR marfan[tiab]))) OR (Cardiomyopathies/genetics[MeSH] OR Channelopathies/genetics[MeSH]) 2. MESH, FT Genetic Counseling/methods[MeSH] OR Genetic Testing/methods[MeSH] OR counseling[ti] OR genetic testing[tiab] OR genetic counseling[tiab] OR family counseling[tiab] 3. 1 AND 2 Filters: English 4. 3 Filters: English, Systematic reviews 5. 3 Filters: English, Randomized controlled trial 6. 3 Filters: Publication date from 2012/01/01; English, Reviews 7. 4 OR 5 OR 6 52 73320 27788 751 31 1 utvald (2 totalt) *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade 23 30

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-05-14 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH MeSH descriptor: [Cardiomyopathy, Hypertrophic] explode all trees OR MeSH descriptor: [Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia] explode all trees OR MeSH descriptor: [Cardiomyopathy, Dilated] explode all trees OR MeSH descriptor: [Long QT Syndrome] explode all trees OR MeSH descriptor: [Brugada Syndrome] explode all trees OR MeSH descriptor: [Aortic Aneurysm, Thoracic] explode all trees OR MeSH descriptor: [Hyperlipoproteinemia Type II] explode all trees OR MeSH descriptor: [Marfan Syndrome] explode all trees OR MeSH descriptor: [Cardiomyopathies] explode all trees OR MeSH descriptor: [Channelopathies] explode all trees 2. FT "hypertrophic cardiomyopathy" or "hypertrophic obstructive cardiomyopathy":ti,ab,kw or "Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy" or "dilated cardiomyopathy" or "long qt syndrome" or brugada or "familial aortic aneurysm" or "familial aortic dissection" or hypercholesterolemia or marfan:ti,ab,kw or ("aortic disease" and (familial or herited or heritable)):ti CDSR:13 DARE:63 Central:1725 HTA:36 CDSR:17 DARE:80 Central:4025 HTA:37 3. 1 OR 2 CDSR: 26 DARE:128 Central:5003 HTA:54 4. MeSH MeSH descriptor: [Genetic Counseling] explode all trees OR MeSH descriptor: [Genetic Testing] explode all trees 5. FT counseling:ti or "genetic testing" or "genetic counseling" or "family counseling":ti,ab,kw CDSR:4 DARE:28 Central:306 HTA:97 CDSR:16 DARE:70 Central:1966 HTA: 145 31

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-05-14 6. 4 OR 5 CDSR:16 DARE:70 Central:1966 HTA: 145 7. 3 AND 6 CDSR:0 DARE:2 Central:21 HTA:10 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts Qualifier = aspekt av ämnet FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er sökning i fälten för titel, abstract, keywords **) CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects HTA = Health Technology Assessment Database Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Rad: E05.01 Tillstånd: Medfödda hjärtfel Åtgärd: Fysisk träning inom hjärtrehabilitering Rekommendation Motivering till rekommendation Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad och åtgärden har effekt på arbetskapacitet. Det vetenskapliga underlaget är dock otillräckligt för att bedöma effekten av fysisk träning på livskvalitet och mortalitet. Beskrivning av tillstånd och åtgärd Medfödda hjärtfel tillhör de vanligaste missbildningarna med en incidens på knappt 1 procent hos levande födda barn. Tillståndet innefattar både enklare hjärtfel som ventrikelseptumdefekt (VSD), atriumseptumdefekt (ASD) och obstruktioner i utflödet i höger ventrikel (pulmonalisstenoser) samt mer komplexa hjärtfel som Fallot och Fontan. Ett medfött hjärtfel innebär ofta en 32

nedsatt fysisk prestationsförmåga och kan innebära en påverkan på livskvaliteten. Fysisk träning innebär regelbunden individanpassad fysisk träning utprovad av fysioterapeut i syfte att öka fysisk prestationsförmåga speciellt avseende maximal syreupptagning, arbetskapacitet, muskelfunktion, livskvalitet samt att på sikt förhindra uppkomst av livsstilsrelaterade förvärvade sjukdomar. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid medfödda hjärtfel har fysisk träning inom hjärtrehabilitering en förbättring av arbetskapacitet med 1,7 till 2,6 ml x kg -1 x min -1 i form av VO 2peak jämfört med kontrollgrupp som inte erhöll fysisk träning (begränsat vetenskapligt underlag) en förbättring av arbetskapacitet med 6,1 watt jämfört med kontrollgrupp som inte erhöll fysisk träning (måttligt starkt vetenskapligt underlag) en förbättring av arbetskapacitet med 43 procent i form av muskelstyrka jämfört med kontrollgrupp som inte erhöll fysisk träning (begränsat vetenskapligt underlag). Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av fysisk träning inom hjärtrehabilitering på livskvalitet vid medfödda hjärtfel. Effekten av fysisk träning vid medfödda hjärtfel avseende arbetskapacitet i form av VO 2peak, antalet uppnådda watt och muskelstyrka är av klinisk betydelse och i samma relativa storleksordning som vid fysisk träning av friska personer. Denna effekt har betydelse för patientens fysiska funktion och är värdefull för att förhindra uppkomsten av förvärvade livsstilsrelaterade sjukdomar. Effekten av fysisk träning kvarstår så länge fysisk träning bedrivs regelbundet. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Vilka studier ingår i granskningen? Det ingår en systematisk översikt [46] som inkluderar 29 artiklar, varav 3 är randomiserade kontrollerade studier, 25 är kohortstudier, 1 är en case-reportstudie. Utöver det ingår en randomiserad kontrollerad studie i granskningen [47, 48]. Slutsatserna baseras på 143 personer för livskvalitet, 270 personer för arbetskapacitet VO 2peak, 93 personer för arbetskapacitet watt och 29 personer för arbetskapacitet muskelstyrka. Träningsprogrammens längd varade från 6 till 52 veckor, merparten varade i 12 veckor. Träningsfrekvensen varierade från 1 dag/vecka upp till 7 dagar/vecka, medeltalet var 3 gånger/vecka. Träningen bestod av konditionsträning eller muskelfunktionsträning alternativt en kombination av båda. Kontrollgruppen erhöll i de flesta artiklar ingen fysisk träning. 33

Saknas någon information i studierna? Studier saknas om effekten av fysisk träning inom hjärtrehabilitering på mortalitet vid medfödda hjärtfel. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta tillstånds- och åtgärdspar. 34

Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Antal patienter Livskvalitet Behandling i kontrolloch interventionsgrupp Arbetskapacitet VO 2peak Arbetskapacitet Watt Arbetskapacitet - Muskelstyrka (Nm) Kommentar 1 Duppen et al. 2013 [46] Systematisk översikt, inkluderar 29 artiklar varav 3 RCT, 25 kohort studier, 1 case report 621 Barn, ungdomar och unga vuxna med medfödd hjärtsjukdom K= Ingen fysisk träning, alternativt friska kontroller I= Fysisk träning, övervakad eller hemträning n= 46 MCS (K) 0,07±0,86 0,16±0,72 (I) -0,04±0,85-- 0,16±0,8 PCS (K) -0,24±0,95-0,25±0,99 (I) 0,08±0,81 0,21±0,68 n=177 + 2,6 ml/kg/min ökning n=18 (I) 101,6±14 120,2±19,4 Nm p<0,01 n=11 (I) 43% ökning av muskelstyrkan. Drygt 200 av 621 personer hade enklare hjärtfel: VSD, ASD och RVobstruktioner (pulmonalisstenoser). och övriga 400 hade svårare, mer komplexa hjärtfel (Fallot och Fontan). Patienternas ålder är mellan 4 års ålder upp till 45 års ålder. Livskvalitet har utvärderats med SF-36, men patientunderlaget är troligtvis för litet för att visa någon förändring med SF-36 varför detta inte redovisas i tabell. Den senaste RCT:n för muskelstyrka har endast presenterat en % ökning av muskelstyrka men inga faktiska värden, varför den näst senaste RCTn också har tabellerats. 2 Dulpher et al. 2014 [47] Duppen et al. 2015 [48] RCT 93 st barn och unga vuxna upp till 25 år 48 med Fallots tread och 45 med- Fontain circulation K= Ingen fysisk träning I= Fysisk träning 3ggr/ vecka á 1 h under 12 veckor, övervakad av fysioterapeut n=93 K + 0,9, 95% KI (-1 2,8) I+1,7, 95% KI (0,4 3,0) n.s n=93 K +0.8, 95% KI (-4,2 5,8) I +6,9, 95% KI (3,4 10,4) p = 0,047 Två artiklar men med samma patientpopulation och intervention. Artiklarna är skriva av samma forskarlag. Dulpher och Duppen redovisar ingen signifikat skillnad i VO 2peak men väl i högsta uppmätta wattnivå Short form 36 (SF-36): Physical component scale (PCS), Mental component scale (MCS). 35