Klinisk handbok för humana prionsjukdomar

Klinisk handbok för humana prionsjukdomar Bakgrund och syfte År 1995 insjuknade tre personer i Storbritannien, efter att ha ätit nötkött, i vad som senare skulle komma att kallas galna kosjukan, BSE (bovine spongiform encephalopathy) eller variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vcjd). Sjukdomen skulle visa sig bli mycket ovanlig, med 180 kända fall över hela världen, varav inget i Sverige (Socialstyrelsen). Detta faktum till trots rönte händelsen stor massmedial uppmärksamhet, möjligen för att företrädesvis unga, tidigare friska personer drabbades av de sensoriska och psykiska symptom som sjukdomen bar med sig. 1 Den massmediala uppmärksamheten har lett till att kunskapen om Creutzfeldt-Jakobs sjukdom hos allmänheten i princip enbart förknippas med vcjd. Detta är emellertid missvisande då prionsjukdomar i regel inte ger sig till känna som denna form, utan flertalet fall utgörs av sporadisk eller ärftlig Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Som läkare kan man möta patienter med farhågor kring prionsjukdomarna och det är därför värdefullt att få en inblick i vad som menas med humana prionsjukdomar. Särskild tyngdpunkt kommer att läggas på de ärftliga formerna samt genetiska aspekter på de övriga prionsjukdomarna då denna text är skriven inom ramen för kursen i klinisk genetik. Inledning Humana prionsjukdomar är neurodegenerativa tillstånd som karaktäriseras av ett letalt förlopp med karaktäriska neuropatologiska förändringar. 1 De utgörs av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sjukdom (GSS), fatal familjär insomnia (FFI) och kuru. 2 Hos får är prionsjukdomen scrapie känd i Europa sedan över 200 år och bovin spongiform encefalopati (BSE) hos nötkreatur rönte stort intresse då man fann att den kan överföras till människa. 3 CJD beskrevs första gången på 1920-talet av de två tyska neuropatologerna Hans Creutzfeldt och Alfons Maria Jakob. Prevalensen av CJD är ungefär en per miljon invånare och man räknar med att ca tio fall diagnostiseras per år i Sverige. 1

Vidare är CJD en anmälningspliktig sjukdom och omfattas därmed av smittskyddslagen om anmälan av vissa allvarliga sjukdomar (Socialstyrelsen, Smittskyddsinstitutet). Ärftlighet och neuropatologi Prion är en förkortning av proteinaceous infectious particles, som översatt betyder proteinösa infektiösa partiklar. Fyndet av dessa proteasresistenta glykoprotein i början av 1980-talet ledde till att upptäckaren Stanley Prusiner vann Nobelpriset i medicin år 1997. 3, 4 Länge hade man dock teorier om att den överförbara agenten vid prionsjukdomarna utgjordes av ett virus. Denna tanke övergavs då inget virus kunde påvisas, samt då man fann att den överförbara agenten var resistent mot behandlingar som annars inaktiverar nukleinsyror, exempelvis ultraviolett strålning. Definitionen av en prion lyder således små proteinösa infektiösa partiklar som är motståndskraftiga mot tekniker som modifierar nukleinsyror. Prionproteinet kodas därför inte heller av virus-dna utan av värdens eget kromosomala DNA. 3 Den humana prionproteingenen (PRNP) finns på den korta armen av kromosom 20. Normalt kodar denna gen för prionprotein (PrP), vilket är ett protein med okänd funktion. 4 Man vet dock att prionproteinet vid prionsjukdomar ansamlas i hjärnvävnaden, initialt intracellulärt, senare även extracellulärt. Denna process accelererar alltmer och resulterar slutligen i att nervcellerna dör och efterlämnar vakuoler (Socialstyrelsen). Man tror att inhibition av proteasomer med påverkan på apoptos kan ligga bakom att nervcellerna dör. 4 Hålrummen som neuronerna efterlämnar gör att hjärnvävnaden liknar tvättsvamp, varför sjukdomarna har kommit att kallas spongiforma (tvättsvampsliknande) encefalopatier (Socialstyrelsen). Prionsjukdomarnas gemensamma nämnare är en konversion av cellulärt prionprotein (PrP C ) till en abnormal isoform av samma protein kallad PrP Sc. Teorier finns om att PrP Sc fungerar som ett templat, vilket befrämjar denna konversion. Man har inte funnit några aminosyrasekvensskillnader mellan de båda isoformerna, utan man tror att PrP Sc kommer från PrP C genom en posttranslationell process. Skillnaden mellan de båda isoformerna ligger i deras konfirmation och sättet på vilket de aggregerar. 3 2

Prionsjukdomarna är biologiskt unika då sjukdomsprocessen kan utlösas av antingen nedärvda mutationer i den humana prionproteingenen (PRNP), av infektion, som smittat individen via inokulation eller kost, eller av ovanliga sporadiska händelser som genererar PrP Sc. 2 Det finns bevis som tyder på att den abnormala isoformen av PrP är den huvudsakliga, om inte den enda, faktorn som gör att den infektiösa partikeln, eller prionen, kan överföras mellan individer. 2 Ärftliga humana prionsjukdomar orsakas av en mutation i PRNP-genen, som leder till att isoformen PrP Sc av prionproteinet ansamlas. Vidare har homozygota individer för en viss polymorfism på kodon 129 i PRNP-genen en ökad genetisk känslighet för sporadisk eller förvärvad CJD genom en större tendens för spontan omvandling av PrP C till PrP Sc. Detta kodon kodar antingen för aminosyran valin eller metionin. 38 % av den europeiska befolkningen är homozygota för metioninallelen, 51 % heterozygota och 11 % homozygota för valin. Heterozygota individer uppvisar följaktligen en minskad känslighet för prionsjukdomar. Man har även sett att heterozygota individer med den ärftliga formen av CJD tycks få en försenad sjukdomsdebut. 2,4 Etiologiska varianter De humana prionsjukdomarna kan etiologiskt indelas i tre former: Sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) Sporadisk CJD utgör majoriteten av fall av humana prionsjukdomar och står för 85 % av insjuknandena. 2,4 Incidensen av sjukdomen är 1-2 per miljon per invånare per år och det föreligger ingen skillnad i incidens mellan könen. 2 Orsaken till sjukdomen är inte känd, men den kan möjligen bero på en spontan konversion av PrP C till PrP Sc eller ett överuttryck av genen PRNP, orsakat av exempelvis genamplifiering. 4 3

Sporadisk CJD är främst en demenssjukdom och snabbt progredierande demens tillsammans med myoklonier är debutsymptom i de flesta fall (Socialstyrelsen, 2 ). Debuten sker i regel i åldersgruppen 45-75 år och den kliniska progressionen sker över veckor med ett slutstadium bestående i akinetisk mutism. 2 Medianöverlevnaden är fem månader efter sjukdomsdebuten. 2 Sjukdomen karaktäriseras vidare av en mycket variabel inkubationstid; från 15 månader till flera decennier. 1 I omkring en tredjedel av fallen uppträder prodromalsymptom i form av insomni, trötthet, depression, viktnedgång, huvudvärk, allmän sjukdomskänsla och smärtförnimmelser. 2 Sjukdomssymptom, förutom progressiv psykisk reduktion och myoklonier, utgörs av förvirring och neurologiska symptom såsom exempelvis cerebellär ataxi, talsvårighet, epileptiska anfall samt kortikal blindhet (Socialstyrelsen, 1,2 ). Det finns även atypiska former av sporadisk CJD. Exempelvis drabbas 10 % av patienterna av en sjukdomsbild med ett mer utdraget kliniskt förlopp och 10 % debuterar med cerebellär ataxi snarare än kognitiv svikt. Vid Heidenhains variant utgörs det dominerande symptomet av kortikal blindhet eftersom i synnerhet occipitalloberna engageras. 2 Familjär Creutzfeldt-Jakobs sjukdom Familjär CJD utgör cirka 15 % av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och debuterar i 50-60årsåldern. Patienterna avlider vanligen inom tre-sex månader efter debuten. 4 Incidensen av familjär CJD är omkring 1 per 10 miljoner per år. 5 Familjär CJD är vanligare i Finland än i de övriga nordiska länderna och förekommer i ökad frekvens i vissa medelhavsländer (Socialstyrelsen, Smittskyddsinstitutet). Mutationen som ger sjukdomen är en autosomalt dominant mutation av genen PRNP, som tros ge en ökad tendens för omvandling av PrP C till PrP Sc. Dock kan en mutation av PRNP-genen, som inte leder till PrP Sc, också ge spontan neurodegeneration. Detta tyder på att även andra mekanismer är inblandade. Över 30 autosomalt dominanta patogena mutationer av PRNP finns beskrivna, varav flera har fullständig penetrans. 2, 3 4

Det föreligger viss skillnad gällande klinisk bild beroende på typ av mutation. Den vanligaste mutationen finns på kodon 200 i PRNP-genen. 5 För diagnos av familjär CJD krävs identifikation av någon PRNP-mutation och därtill subklassificeras sjukdomen enligt typ av mutation. Man utför även gentest på individer med potentiell presymptomatisk ärftlig CJD. 2 Traditionellt indelas ärftliga humana prionsjukdomar i tre olika grupper mot bakgrund av deras kliniska bild: 2 Klassisk Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, vars kliniska karaktäristika är desamma som vid sporadisk CJD. Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sjukdom (GSS) som presenterar sig som en kronisk cerebellär ataxi med pyramidala tecken där demens uppträder senare än vid CJD. 2 Fatal familjär insomnia (FFI) karaktäriseras av progressiv, icke behandlingsbar insomni, talamisk degeneration samt demens. 2 Detta tillstånd är mycket ovanligt (Public Health Agency of Canada). Karaktäristiskt för familjär CJD är att sjukdomen kan uppvisa betydande variation vad gäller allvarlighetsgrad och klinisk bild inom en familj. 2, 4 Den stora kliniska variabiliteten gör att ärftlig CJD kan likna andra neurodegenerativa sjukdomar, i synnerhet Alzheimers sjukdom. PRNP-analys bör därför alltid övervägas hos patienter med atypiska demens- och ataxisjukdomar. 2 Förvärvad Creutzfeldt-Jakobs sjukdom Trots att risk för transmission av humana prionsjukdomar ingår i definitionen av desamma har de förvärvade formerna hittills varit mycket ovanliga. Förvärvad CJD indelas i tre undergrupper: Kuru Kuru är, liksom sporadisk och ärftlig CJD, en allvarlig neurodegenerativ sjukdom, som leder till döden inom tolv månader efter diagnos. Kuru är det mest välkända exemplet på förvärvad prionsjukdom. 5

En trolig anledning till att sjukdomen rönt så stort intresse är att man funnit sjukdomen i särskilt stor omfattning bland urfolk på Papua Nya Guinea, som utövat kannibalism på nyligen avlidna släktingar. Det finns därigenom teorier om att kannibalism är grunden till att prionsjukdomarna en gång uppstod (Socialstyrelsen, 2 ). PRNP-genotyp har visat sig ha betydelse för inkubationsperiodens längd samt individens känslighet för att få sjukdomen. Man har sett en klar överlevnadsfördel hos individer som är heterozygota för kodon 129 på PRNP-genen. Detta faktum har haft påverkan på selektionen av gener hos urfolket på Papua Nya Guinea. 2 Det centrala kliniska kännetecknet för kuru är cerebellär ataxi och demens är ett sent eller rentav frånvarande symptom. Karaktäristiskt är även att sjukdomens inkubationsperiod i vissa fall överskrider 50 år. 2 Iatrogen CJD De två främsta sätten på vilka prionsjukdomar överförts inom vården är via tillväxthormon deriverat från hypofyser från avlidna personer samt via hjärnhinnetransplantat. 2 Totalt i världen har man konstaterat minst 400 fall av iatrogen CJD, varav häften i Japan, där de drabbade fått smittan genom implantat av den hårda hjärnhinnan, dura mater. I Sverige har inget fall konstaterats, men fortfarande kan man köpa hypofyshormon deriverat från människa eller nötboskap på internet. Därigenom föreligger även i Sverige risk för smitta hos vissa grupper, exempelvis kroppsbyggare, som använder sig av illegala tillväxthormonpreparat (Socialstyrelsen). Mindre vanliga orsaker till iatrogen CJD har varit via corneatransplantat, kontaminerade intracerebrala EEG-elektroder eller annan kirurgisk utrustning och apparatur. 2 Den kliniska debuten av iatrogen CJD tycks relaterad till hur man smittats. Perifer inokulation ger en kuru-liknande sjukdomsbild, med längre inkubationsperiod än klassisk CJD och ataxi snarare än demens. Då patienten smittats av kontaminerad dura-graft är infektionshärden närmare hjärnan och den kliniska bilden liknar mer sporadisk CJD. 2 6

Variant CJD (vcjd) Länge trodde man att bovin spongiform encefalopati (BSE) hos nötboskap inte kunde smitta människa. Man hade nämligen sett att ett liknande tillstånd hos får, kallat scrapie, inte överfördes till människa. År 1995 rapporterades dock flera misstänkta fall hos tonåringar på de brittiska öarna, av vad som senare skulle komma att kallas galna kosjukan och som kopplades samman med förtäring av BSE-kontaminerat nötkött (Socialstyrelsen). Denna nya form av CJD skiljde sig såväl kliniskt som patologiskt från typerna av CJD man tidigare hade sett. Man kopplade samman den nya varianten av CJD med BSE på grund av prionproteinets liknande molekylära egenskaper vid tillstånden. Att trots allt relativt få fall rapporterats tros bero på en effektiv artbarriär mellan människa och boskap där de insjuknade tros representera en genetiskt känslig subpopulation. 4 Alla hittills kända fall är homozygota för aminosyran metionin på kodon 129 i PRNP-genen. 2 Konsekvenserna för brittisk nötköttproduktion blev under 1990-talet stora då man fick slakta åtskilliga djur och export av brittiskt nötkött förbjöds. Faran tros i princip överstånden, men det finns fortfarande de som fruktar en epidemi och som menar att prionsjukdomarnas inkubationsperiod kan sträcka sig över decennium. 4 Risken finns dessutom att presymptomatiska bärare likaledes är potentiella smittospridare och att de genom blodtransfusioner och organtransplantationer för smittan vidare, något som skulle kunna få förödande konsekvenser. 2 Tidiga kliniska tecken på vcjd liknar kuru mer än sporadisk CJD och utgörs av beteendemässiga- och psykiatriska störningar, såsom depression, ångest, insomni och apati. Vad gäller neurologiska symptom ses tidigt perifer sensorisk påverkan i form av smärta och parestesi samt cerebellär ataxi. Bland sena symptom kan nämnas desorientering, konfabulation, paranoida vanföreställningar och hallucinationer. 2 Jämfört med sporadisk CJD lever patienter med vcjd längre, i medeltal 14 månader. Medianåldern vid debuten av sjukdomen är betydligt yngre än vid klassisk CJD, nämligen 26 år. 7

Diagnostiskt skiljer sig vcjd också från klassisk CJD i att varken EEG eller likvor är till särskilt stor hjälp. Istället är MR en bra diagnosmetod med 80 % sensitivitet och som visar ökad signalering i posteriora thalamus. 2 Risker för en framtida epidemi av prionsjukdomar Den okända, men potentiellt höga, prevalensen av kliniskt tyst prioninfektion hos människa gör att det finns en överhängande risk för sekundär transmission genom smittade blodprodukter och kirurgiska instrument. I musmodeller har man visat att prioner är resistenta mot konventionella sterilisationsprocedurer av medicinska instrument och apparatur. Ännu känner vi inte till omfattningen av kliniskt tysta fall då inkubationsperioderna för prionsjukdomarna i många fall inte är kända. Man tror att smitta som överförts parenteralt har en kortare inkubationstid än smitta som överförts oralt. 2 Diagnostik Diagnosen av humana prionsjukdomar kan endast ställas definitivt postmortem vid neuropatologisk undersökning av hjärnan med specialinfärgning. Man finner då spongiforma (svampliknande) vakuoler, astrocytproliferation och förlust av neuron. 1,4 Vid vcjd kan man även finna PrP-plack samt en karaktäristisk typ av prionprotein, typ 4 PrP Sc. 2 Andra undersökningsmetoder man kan ta hjälp av förutom den kliniska bilden är följande: - EEG-undersökning visar ett karaktäristiskt mönster med sharp wave aktivitet, som dock bara förekommer i 60% av fallen. Vid vcjd ger EEG ingen ledtråd i diagnostiken då man endast ser en generell förlångsamning. 1,2 - CT/MR visar en lätt atrofi och diffusions-mr kan i vissa fall vara till ytterligare hjälp då det visar på signalförändringar. 1 - PET/SPECT visar hypometabolism, vilken är ojämnt fördelad i hjärnan. 1 8

- Likvorundersökning visar ett mönster som vid hjärnskada, med ökad halt av bland annat tauprotein. Andra hjärnskademarkörer som har hög sensitivitet men låg specificitet vid CJD är 14-3-3 protein, neuronalt specifikt enolas (NSE) och S-100. Däremot kan man vid CJD inte se något tecken på inflammation i cerebrospinalvätskan (Socialstyrelsen, 1 ) - PrP-immunhistokemi av hjärnvävnad är nästan alltid positiv. 2 - Biopsi från tonsiller eller annan lymfogen vävnad kan även vara till hjälp i oklara fall (Socialstyrelsen). Vid vcjd kan man då påvisa den karaktäristiska typ 4 av PrP Sc. Man tror att spridningen till lymfogen vävnad föregår neuroinvasionen, varför tonsillbiopsi kan vara ett sätt att tidigt diagnostisera human prionsjukdom. 2 - Identifiering av patogen PRNP-mutation vid ärftlig CJD. 2 Behandling Det finns i dagsläget ingen behandling mot prionsjukdomarna. 4 Vid CJD koncentrerar man sig framför allt på att lindra symptomen och omvårdnaden av patienten får avgörande betydelse. Patienterna drabbas ofta av sväljningssvårigheter, varför det är viktigt att födan har rätt konsistens och dietist kopplas ofta in. I sjukdomens slutskede får patienten näring via dropp eller sond. Symptom som kan behandlas medicinskt är epilepsi, myoklonier, oro samt ångest (Socialstyrelsen). Indikationer för genetisk testning Förekomst av en PRNP-mutation kan fastställas genom ett blodprov. Man kan genom sådan testning få reda på vilken typ av mutation det handlar om och därigenom vid vilken ålder man kan förväntas insjukna och vilka symptom man sannolikt kommer drabbas av. 3 Indikation för genetisk testning har varit svår att finna i litteraturen, men enligt min mening skulle två tänkbara indikationer vara: Om man själv har sjukdomen och vill utröna huruvida den är sporadisk, förvärvad eller nedärvd. 9

Om man har en släkting med familjär prionsjukdom och man vill veta om man själv bär på mutationen. Möjlighet till prenataldiagnostik Hos familjer med familjära prionsjukdomar finns möjlighet till prenataldiagnostik. 3 Mot bakgrund av att de ärftliga humana prionsjukdomarna är allvarliga sjukdomar utan möjlighet till bot finns både fördelar och nackdelar med fosterdiagnostik. Då sjukdomen inte går att bota kan det bli ett svårt val för föräldrarna att stå mellan abort och föda ett barn med en svår sjukdom. Denna nackdel kan elimineras om man gör så kallad preimplantatorisk fosterdiagnostik där genetisk undersökning av ett provrörsbefruktat ägg ger möjlighet till tidig diagnostik och gör att en abort kan undvikas. 4 Etiska frågeställningar och punkter att tänka på vi genetisk vägledning Att genomgå genetisk testning för familjära humana prionsjukdomar kräver noggrant övervägande och är inte självklart mot bakgrund av sjukdomarnas svårighetsgrad och att det idag inte finns möjlighet till botande behandling. 3 En nackdel med genetisk diagnostik är att bäraren löper överhängande risk att bli stigmatiserad. Vidare leder vetskapen om att man i framtiden ofrånkomligen kommer drabbas av en svår sjukdom till ett ansenligt lidande. Samtidigt lider många individer mer av osäkerheten kring bärarskapet än av ett definitivt besked. Huruvida man vill veta eller ej är sannolikt högst personligt och det är viktigt att man vid genetisk vägledning noga väger för- och nackdelar med vetskapen om ett eventuellt bärarskap. Det är inte bara viktigt att man förstår vad kunskapen om ett bärarskap innebär personligen, utan även vad det betyder för familjeplanering samt övrig släkt. I ett samhälle som i mångt och mycket styrs av ekonomi bör man även ta frågor i beaktande rörande försäkringar och anställning (Public Health Agency of Canada). En annan fråga som i framtiden kan komma att bli aktuell och därigenom bör övervägas rör anonymitet efter att ha testats positivt. 3 10

En fördel med genetisk testning är att det talar mot en ärftlig prionsjukdom om en individ insjuknat trots avsaknad av PRNP-mutation. I dessa fall kan man konstatera att sjukdomen troligen är sporadisk och risken att avkomman ska insjukna är försumbar (Public Health Agency of Canada). Av yttersta vikt vid den genetiska vägledningen är också att informera bärare av mutation för prionsjukdom samt individer under risk, som inte testats för mutationen, att dessa inte får bli blodgivare eller organdonatorer. De måste vidare alltid informera kirurger och tandläkare om sin presumtiva alternativt konstaterade mutation. 3 Genetisk vägledning är av yttersta vikt före presymptomatisk testning och man följer då ett protokoll som liknar det vid Huntingtons sjukdom. 3 Det finns många gemensamma etiska spörsmål vid genetisk testning av Huntington och ärftlig human prionsjukdom då sjukdomarna är mycket svåra, debuterar vid ungefär samma ålder samt det faktum att idag inte finns någon bot för dem. 4 Etiska frågeställningar kring humana prionsjukdomar rör även prenataldiagnostik. Om en analys visar att fostret bär på mutationen för sjukdomen finns idag inga behandlingsmöjligheter, vilket i praktiken oftast innebär att man gör en abort. Detta faktum är etiskt kontroversiellt. Familjära prionsjukdomar debuterar förhållandevis sent, vilket betyder att man kan hävda att individer med sjukdomen mycket väl kan leva ett fullgott, relativt långt friskt liv innan sjukdomen debuterar (Public Health Agency of Canada). Å andra sidan kan man vara av uppfattningen att sjukdomen genom sin sena debut får möjlighet att föras vidare till nästa generation då bäraren av anlaget kommer hinna reproducera sig. Sammanfattning Sammanfattningsvis kan man konstatera att de humana prionsjukdomarna visserligen är ovanliga, men ändå viktiga att vara förtrogna med på grund av deras allvarlighetsgrad. Då tillstånden på grund av ett gediget massmedialt intresse i regel förknippas med galna kosjukan kan det vara bra att som läkare kunna ge en mer nyanserad bild av de olika diagnoserna. 11

Samtidigt kan vi ännu inte fullt ut överblicka de eventuella riskerna för en prionepidemi mot bakgrund av sjukdomarnas variabla inkubationstid. Ännu återstår mycket forskning på området och tills alla pusselbitar finns på plats bör risken vad gäller transmission av prionsjukdomarna via föda eller iatrogent tas i beaktande. Referenslista 1. Ryberg, Björn. Nervsystemets infektioner. I: Neurologi (2006). Fjärde upplagan. S359-360. Falköping: Elanders. (ISBN: 978-91-47-05313-1) 2. Wadsworth J-D.F, Collinge J. Update on human prion disease. Biochemica et Biophysica Acta 2007;1772:s598-609. 3. Collinge J. Molecular neurology of prion disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005;76:s906-919. 4. Mueller, R-F. Young, I-D. Emery s Elements of Medical Genetics. 2001. Elfte upplagan. Churchill-Livingstone. (ISBN: 044307125X) 5. Gass, C.S et al. Familial Creutzfeldt-Jakob Disease-Clinical Features. Archives of Clinical Neuropsychology 2000;15:s165-175. URL: 1 Socialstyrelsen. (11 februari 2008). Hämtad 25 december 2008 från: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/creutzfeldt-jakobs+sjukdom.htm 2 Smittskyddsinstitutet. (29 augusti 2006). Hämtad 5 januari 2009 från: http://www.smittskyddsinstitutet.se/sjukdomar/creutzfeldt-jakobs-sjukdom-och-andra-spongiformaencefalopatier/ 2. Public Health Agency of Canada. (11 januari 2008). Hämtad 3 januari 2009 från: http://www.phacaspc.gc.ca/hcai-iamss/cjd-mcj/cjd-eng.php 12