Patologiska leverprover - leversjukdomar ur ett primärvårdsperspektiv Agenda! Är lite förhöjt ALAT farligt?! Tolkning av leverprover! Biokemiska mönster! Etiologisk utredning! Metabol leversjukdom Staffan Wahlin Hepatologsektionen Gastrocentrum Karolinska Huddinge Patientfall Kvinna, 9 år, elitidrottare. Insatt på Levaxin för två år sedan pga övergående trötthet och förhöjt TSH. T4 dock normalt. Mår nu bra. I samband med klubbbyte görs läkarundersökning. Analys Resultat Referens B-Hemoglobin 36 7-53 g/l B-Trombocyter 4 60-390 x0 9 /L B-Leukocyter 6, 3,5-8,8 x0 9 /L P-Natrium 40 37-45 mmol/l P-Kalium 3,7 3,5-4,4 mmol/l P-Kreatinin 83 45-90 µmol/l P-CRP <0 <0 mg/l fp-glukos 4,3 4,-6,0 mmol/l SR 4-0 mm S-TSH,9 0,-4,0 mie/l S-T4, fritt 5 9- pmol/l P-ALP, 0,6-,8 µkat/l! Ta om proverna?! Utreda? Strategi! Inget göra? det är ju bara lite förhöjt och hon mår bra P-ALAT 0,97 <0,76 µkat/l 3 4 Viss.nu Viss.nu 5 6
Är ALAT-stegring vanligt i befolkningen?! Är övergående ALAT-stegring vanligt?! Är ALAT-stegring vanligt i befolkningen? Några populationer:! 0 000 blodgivare i US Air Force! Unga i basic training! ALAT-stegring hos 0,5 % (Kundrotas, Dig Dis Sci, 993)! LOLIPOP-studien i England! ALAT-stegring hos 8 % (Parkes J, AASLD 009)! Bagnacavello-studien i Italien! ALAT-stegring hos 0 % (Dazzani, AASLD 009) 7 8 Är övergående ALAT-stegring vanligt? S-ALAT intraindividuell variation 9 blodgivare med ALAT > 0,83 µkat/l. Nya prover efter, 4 och 7 mån! 864 vuxna individer Leverprover två gånger med ca 7 dagars intervall Endast det första provet förhöjt Intermittent förhöjda prover! 5,9 % hade förhöjt ALAT ( >0,67 µkat/l > 0,5 µkat/l)! Av dem som initialt hade förhöjt värde hade 3 % normalt värde vid andra tillfället! De som normaliserade sina värden hade mindre uttalat förhöjt ALAT (,-,0 ggr ULN) Förhöjda värden i samtliga prover Mest sannolik ( best guess ) förklaring! Ingen diagnos men dagligt bruk av alkohol 45 %! Övervikt %! Ingen diagnos %! Alkoholleversjukdom 5 %! nona-nonb-hepatit - 3 % Lazo M et al. Ann Intern Med, 008 9 Friedman LS et al. Ann Intern Med 987 0 Prospektiv studie: Alkohol och S-ALAT Belfrage et al. Acta Med Scand, 973 Effekt på ALAT av tre månaders daglig konsumtion av rödvin Kvinnor glas (50 ml; 6 g), män glas (300 ml; 3 g)! Åtta friska manliga studenter. flaska vin/dag under 5 veckor! Varje försöksperson genomgick sammanlagt 0 leverbiopsier!! Nyktra Vin F: 0,36 ± 0,3 µkat/l E: 0,3 ± 0,3 µkat/l F: 0,36 ± 0,6 µkat/l E: 0,40 ± 0,6 µkat/l ALAT (µkat/l) Baseline 0, ± 0, Median: 0, v 0, ± 0, Median: 0,7 v 5 0,6 ± 0,09 Median: 0,6 v 8 0,0 ± 0,05 Median: 0,7 Kechagias et al. Ann Med 0
S-ALAT - dygnsvariation Cordoba J et al. Hepatology 998;8:74-5. 3,33,50,5 ALAT µkat/l 0,83 0,4 0,7 ALAT µkat/l,0 0,83 3 4 S-ALAT effekt av akut övernutrition Kechagias et al Gut 008;57:649-54 7,5 7,5 ALAT vecka0 0,37 ± 0,8 ALAT vecka4,5 ±, 7 p=0.0 ALAT vecka0 0,37 ± 0,8 ALAT max,6 ±,7 p=0.0 ALAT µkat/l 5,0 3,8,5 ALAT µkat/l 5,0 3,8,5 Max 5000 steg/dag Energiintaget ökade 70% Vikten ökade 6,4 kg Hur har du ätit? viktigare än Hur har du druckit??,5,5 0,84 0,84 0,4 0,4 0 0 5 6 Patientfall Kvinna, 9 år, elitidrottare. Insatt på Levaxin för två år sedan pga övergående trötthet och förhöjt TSH. T4 dock normalt. Mår nu bra. I samband med klubbbyte görs läkarundersökning. Efter några månader: Analys Resultat Referens P-Albumin 45 36-48 g/l P-Bilirubin 9 <6 µmol/l P-ALP 0,9 0,60-,8 µkat/l! Ta om proverna?! Utreda? Strategi! Inget göra? det är ju bara lite förhöjt och hon mår bra P-ASAT 0,79 <0.6 µkat/l P-ALAT,0 <0.76 µkat/l P-LD 3,4 <3,5 µkat/l P-GT 0,9 <0,80 µkat/l 7 8 3
Hur mycket är ett normalt S-ALAT? 397 bodgivare! Neg virusserologi! Ingen medicinering! BMI <5! Normalt fp-glukos (< 5,8 mmol/l)! Normala lipider (TG <, mmol/l, Kol < 5,7 mmol/l ) S-ALAT hos individer med normal leverbiopsi Lee et al. Hepatology 00;5:577-83 05 individer aktuella för att bli levande leverdonatorer Normal leverbiopsi, < 40 g alkohol/v Negativa markörer för virala, autoimmuna och metabola leversjukdomar 95:e percentilen för S-ALAT var: 0.53 µkat/l ( ) resp. 0.4 µkat/l ( ) 95:e percentilen för S-ALAT var: 0.50 µkat/l ( ) resp. 0.3 µkat/l ( ) Prati et al. Ann Intern Med 00;37:-9. Varför har då vi så höga normalvärden? Män: <,0 Kvinnor: <0,76 9 0 Vilka individer baserades 004 års nordiska referensvärden på? Patientfall Slutsatser - Överväganden! S-ALAT kvarstår förhöjt efter ny provtagning! ALAT är ganska mycket förhöjt hos vår patient? BMI? Virusserologi Vi måste utreda! De är rekryterade bland laboratoriepersonal och deras närstående, en grupp som bedömts utgöra en representativ skandinavisk referenspopulation. Simonsson et al. Läkartidningen 004;0:90-5. " Hur ska vi utreda? " Vad kan vi förvänta oss att hitta? Ca 0 % av männen och 4 % av kvinnorna bytte sida 004 Orsaker till lätt transaminasstegring Hur ska vi utreda denna kvinna med S-ALAT? Hultcrantz*et*al* 986* Mathiesen*et*al** 999* Söderberg*et*al* 00* Diagnos* %* %* %* Steatos' 63' 40' 6' NASH' ' 0' Kronisk'persisterande'hepa8t' 0' 5' Kronisk'ak8v'hepa8t' 0' 9' Hepa8t'C' 5' 4' Alkoholleversjukdom' 3' 8' 4' AATDbrist' 4' ' ' Hemokromatos' 3' ' Cirrhos' 3' ' 9' Kryptogen'fibros'' 3' Autoimmun'hepa8t'' ' 4' Diverse'' ' ' 8' Normal' ' 3' ' (Från viss.nu) ALP normalt Anamnes/Status Kompletterande blodprover Leverbiopsi? (Fibroscan??) Vilka då? 3 4 4
04--06 Kompletterande blodprover Viss.nu anti-hcv HBsAg, HBc-ak Järn, transferrinmättnad, ferritin ANA, SMA, AMA Proteinstatus Ceruloplasmin fp-glukos, HbAc, lipidstatus Anti-transglutaminas PEth Vår patient neg neg u a, u a, u a neg, neg, neg IgG 6, IgM u a, AAT u a ua u a, u a, u a neg neg!!!!!!! 5 6 Diagnos (n = 56) Reviderade kriterier för diagnostik av AIH % (Hennes et al, Hepatology 008;48:69-76) Steatos 6 NASH 0 Variabel Gränser Poäng Alkoholleversjukdom 4 ANA eller SMA >/40 Autoimmun hepatit 4 >/80 >/40 Positiv Hepatit C ANA eller SMA Anti-LKM Anti-SLA Hepatit B 3 IgG >övre gräns >.0 övre gräns Leverhistologi* Förenlig med AIH Typisk för AIH Hepatit B + Hepatit C,5 Hemokromatos Antitrypsinbrist Övrigt 5 Normal Frånvaro av HBV och HCV * För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller plasmaceller) och rosetting. För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration > 7 p: Definitiv AIH (sens: 8% spec: 99%) > 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%) Söderberg et al. Hepatology 00;5:595-60. 7 8 9 30 Leverbiopsi? 5
Bidrag till diagnos från leverbiopsi Maeve'etal'J'Hepatol'00;'35:'95D90' 354 patienter Stegrade leverprover (ALAT, ALP eller GT > ULN) Negativ leverutredning Agenda! Tolkning av leverprover! Biokemiska mönster! Steatos/(N)ASH 69 %! Kryptogen hepatit 9 %! Läkemedel 8 %! Normal 6 %! AIH %! PBC, PSC, järninlagring, amyloidos, granulom, glykogen! Etiologisk utredning! Metabol leversjukdom! Fett & järn! Är lite förhöjt ALAT farligt? Leverbiopsi bidrog till kliniskt beslut hos 8 % 3 3 Levervärden vad är det? Utredning av patologiska leverprover INR LD M HBs-ag elfores okonjugerat ceruloplasmin ASAT IgG Iso-enzym ALAT ANA järnmättnad albumin ferritin HCV-ak GLM AAT PEth AMA IgA LKM HBsAg 33 bilirubin ALP CDT GT IgM 34 Tolkning av leverprover Hur mår levern? ASAT, ALAT, GT, ALP ALAT ASAT GT Hur fungerar levern? INR, albumin, bilirubin Vad beror det på? Resten Misstanke på Parenkymsjukdom Hur mår levern? 35 36 6
ALP GT Bilirubin PK/INR Albumin Bilirubin TPK Misstanke på fokalitet eller gallvägssjukdom Misstanke på Cirrhos Hur fungerar levern? 37 38 Funktion Olika mönster / bilder ALAT ASAT x00 Hepatocytär Några exempel ALAT,6 6 ALP 8,6,8 GT 4,7,5 Bili 80 INR,9 Buksmärta dagar Mörk urin Vit avföring ALAT 00 ASAT 70 ALP 5,8 GT 4,0 INR? Sten Medicinsk / tumör? ikterus # # ulj/dt Akut leversvikt? # # ERC Inte ERC x0 x x x0 Blandbild Kolestatisk GGT / ALP (bilirubin) x00 Tid ALAT,0 ASAT,6 ALP,3 GT,4 INR / bili ok 39 40 54-årig man Egenföretagare. Gott liv BMI 3. Dricker ett par whiskey och -3 glas öl eller vin på helgen, mer sällan i veckan Tablettbehandlad hypertoni. Olika mönster / bilder ALAT ASAT x00 Hepatocytär Rutinprovtagning: ALAT,5 TG 3,9 ASAT,7 Kolesterol 7,8 GT 3,9 fb-glukos 7,6 INR 0,9 Bilirubin 8 x0 x x x0 Blandbild Kolestatisk GGT / ALP (bilirubin) x00 Vad är detta? Vad göra? 4 4 7
04--06 Alkoholanamnes: enheter Risk för leverskada: 0-4 enheter per vecka Diagnosförslag? En enhet = -4 g alkohol: Glas vin (5 cl) Drink (4 cl) Mellanöl (33 cl) 43 44 Antal gram! burk folköl,8% = ca 0 g! burk starköl = ca 0 g! flaska lättvin = ca 70 g! flaska starksprit 7 cl = ca 0 g! 4 cl 40 % starksprit = 3 g Hur m t är ycke för m ycke t? 45 46 Andra studier Risk för leverskada! Dionysosstudien n=6534! Risk för leverskada om kvinnor dricker > 0 g alkohol/vecka (Frankrike, Canada, Danmark)! Gräns vid ca 30g/dag (ca 3 flaskor vin/vecka)! Mindre risk om man dricker vid måltid Säker konsumtion < 3 flaskor vin per vecka < flaskor vin per vecka! 5% av de som dricker mer får leversjukdom! 50%-ig risk för cirrhosutveckling om > 60 g alkohol dagligen (Tyskland) 47 48 8
Alkoholmarkörer ASAT/ALAT kvot som indikator för alkoholorsakad leversjukdom (n=7)! ASAT>ALAT! γgt! MCV! Carbohydrate deficient transferrin (CDT)! Fosfatidyletanol (PEth)! Ansamlas i erytrocyter vid missbruk! Speglar alkoholintag senaste veckorna 90% alkohol >96% alkohol 49 Cohen et al. Dig Dis Sci, 979 50 54-årig man Egenföretagare. Gott liv BMI 3. Dricker ett par whiskey och -3 glas öl eller vin på helgen, mer sällan i veckan Tablettbehandlad hypertoni. Rutinprovtagning: ALAT,5 TG 3,9 ASAT,7 Kolesterol 7,8 GT 3,9 fb-glukos 7,6 INR 0,9 Bilirubin 8 Bra så eller gå vidare? Är farligt? Etiologiutredning: trolig leversteatos = 5 5 Fettlever prevalens AFLD Alcoholic fatty liver disease Non-alcoholic fatty liver disease Kontroller 0-0 % har Bellantini, Ann Int Med, 000 Obesitas 57-74 % har Luyckx, Int J Obes Rel Med Disord,989 Steatos (utan Inflammation) ASH alkohol steato-hepatit Steatosis (utan Inflammation) NASH Non-alkohol steato-hepatit DM typ 49 % har 3 % mild NASH 5 % svår NASH 0 % fibros Gupte, J Gastroent Hepatol, 004 Akut alkoholhepatit Cirrhos 53 Obesitas + DM typ 00 % 50 % NASH 9 % cirrhos Silverman, Path Ann, 989 54 9
04--06 Växande problem pandemisk epidemi Övervikt/obesitas Diabetes/insulinresistens Hypertoni Tid : Andel av kronisk leversjukdom i USA 988-994 47 % 994-004 68 % 005-008 75 % Nu -3:e vanligaste orsak till levertransplantation 55 56 prognos -associerad extrahepatisk sjukdom Kronisk njursjukdom Kolorektal cancer Endokrinopati Osteoporos Kardiovaskulär sjukdom Vanligaste dödsorsaker Cancer NASH Ekstedt et al. Hepatology. 04 (Accepted article). Steatos 57 Ekstedt et al. Hepatology. 006 Oct;44(4):865-73. 58 NASH är en histopatologisk diagnos Steatos? NASH Ökad all cause mortalitet Inte ökad leverrelaterad mortalitet Minimal förväntad progress (?) Progressiv fibros -> Cirrhos -> Hepatocellulär cancer -> Leversvikt Hepatocellulär cancer Vilka har då NASH? 59 60 0
Att biopsera eller inte biopsera vid! Risk för NASH ( > cirrhos, HCC )! Ålder >50 år! Hypertoni! Typ diabetes! Sömnapné Fler faktorer = större risk! BMI >8 kg/m! ALAT >x normalvärdet! Förhöjt S-TG! Sedentary life style! Lågt TPK, lågt S-albumin Behandling! Behandla det metabola syndromer! Långsiktig och kontrollerad viktnedgång! Motion 30-45 minuters motionscykling 3 ggr/v reducerar fettmängd i levern trots frånvaro av viktnedgång! Bariatrisk kirurgi! Läkemedel? (Johnson et al. Am J Gastroenterol 003) Statin, glitazon, vitamin E, obetikolsyra? Omega 3, kaffe 6 6 Sammanfattning Alla med förhöjda levervärden har rätt till en diagnos Hitta kroniska sjukdomar medan de går att behandla Vid ALP-stegring tänk malignitet Utredning vid lätt stegrade prover: viss.nu Leversteatos är inte trivialt Fundera över risken för NASH Hepatologkonsult Huddinge: 07369946 63 64 65