Resistens hos Haemophilus influenzae NordicAST 2014-05-27 Fredrik Resman Infektionskliniken, Malmö
Historik och kliniskt sammanhang
Haemophilus influenzae 103 år på en bild 1892 1929 1931 1995
Haemophilus influenzae Gram-negativ, pleomorf stav Fakultativ anaerob Beroende av NAD och en järnkälla för tillväxt Specifik för människa Koloniserar övre luftvägen Sprids via airway droplets
Kapslade icke kapslade Icke typbara Haemophilus Främst kolonisatör Sinuit Media-otit Tracheo-bronkit Kapslade typ b Sällan kolonisatör Meningit Epiglottit Sepsis med långväga nedslag KOLexacerbation/pneum oni Kapslade non-b H. influenzae?
Epidemiologi av H. influenzae NTHi (okapslad) Hib (kapslad) Invasiv sjukdom lokal infektion bärarskap Invasiv sjukdom lokal infektion (bärarskap?) Kapslade non b H. influenzae?
Efter start av allmän vaccination mot H. influenzae typ b Snabb effekt (Sverige) Garpenholt et al. SJID 1996 28 (165-69)
Terapialternativ allvarliga infektioner (meningit, epiglottit, sepsis) Ampicillin Moderna Cefalosporiner Aminoglykosider Bensyl-penicillin???
Terapialternativ lokala infektioner Hos barn (främst otiter) Amoxicillin (+klavulansyra) Trimethoprim-Sulfa Orala cefalosporiner? Ytterligare möjliga val hos vuxna Tetracyklin Kinoloner
Betalaktamantibiotika Verkningsmekanismer mot H. influenzae
Betalaktamer och Haemophilus influenzae Minst 5 olika penicillin-bindande proteiner Förstör bryggor mellan peptidoglykanlager På grund av membranpermeabiliteten har flertalet betalaktamer varit effektiva mot en H. influenzae som inte förvärvat en betalaktamas
Membranpermeabilitet Coulton et al J. Antimicrob. Chemother. 1983 12, 435-449
Affinitet till PBP hos H. influenzae Makover, Antimicr. Agents Chemother. 1981 (4), 584-88
Skillnader mellan olika resistenstester
Jämförelse mellan EUCAST o CLSI
Jämförelse brytpunkter EUCAST / CLSI EUCAST förespråkar mer konservativa brytpunkter Stora diskrepanser för betalaktamantibiotika, främst för Cefalosporiner Goda empiriska studier saknas Vildtyp / PK-PD baserade brytpunkter?
Resistensepidemiologi i världen och i norden
Resistensepidemiologi omvärlden Johnson et al Diagn. Microb. Inf. Dis 2003 47(1), 373-376 Hoshino et al. J. Infect. Chemother. 2013 19(3)495-503
Resistensepidemiologi Norden, luftvägsisolat
% kromosomalt resistenta stammar Resistensepidemiologi, metod % kromosomalt resistenta Malmö 2007-2011 25 Nuvarande nivå Tidigare metod 20 15 10 EUCAST-metod Nivå före 2010 (SMI) 5 2007 2008 2009 2010 2011 0
Betalaktamresistens invasiva isolat Resman et al AAC 2012; 56: 4408-15
Betydelsen av resistenta kloner 71 71 100 S83(BLNAR) S85(PcV/ceph) 97 M15(BLNAR) M13(BLNAR) 85 100 100 M5(BLNAR) M9(BLNAR) G23(BLNAR) M23(BLNAR) G14(BLNAR) S82(BLNAR) 85 100 L48(BLNAR) L17(PcV/ceph) S75(BLNAR) M60(PcV only) L56(PcV only) M59(PcV only) 98 G17(BLNAR) 100 L64(PcV/ceph) L9(BLNAR) G40(PcV only) G68(PcV only) G27(PcV only) 100 S172(BLNAR) L65((PcV/ceph) L57(PcV/ceph) 99 M38(PcV only) M71(PcV only) S217(BLNAR) * 100 85 G61(BLNAR) G18(BLNAR) L55(PcV/ceph) G71(PcV only) L81(PcV only) 0.01 Resman et al AAC 2012; 56: 4408-15
49.52 M LST PFGE Resistance genotype Phylogroup ST CC Cluster ftsi PBP3 Group Bla Study group 367 ST3 Clade 13 3A lambda-2 z0 rpbp3 TEM-1 S-group 396 ST396 eb gr 2 6A zeta A III None R-group 201 ST201 Clade 9 2 omicron B III-like 159 ST503 Clade 8 3B alpha-1 D II 14 ST395 Clade 1 6B alpha-11 z4 I 12 ST14 Clade 11 1 lambda-1 z1 395 ST12 Clade 10 12 alpha-15 H spbp3 57 ST57 Clade 2 6C alpha-24 C None Mis Mis/Sg Mis/Ng Mis/Sg Mis Mis XX No data XX No data Skaare et al BMC Microbiology 14, 131
ESBL Tristram et al. JAC 2003; 51; 39-43
Kliniska beslut och rekommendationer
Fakta Prevalensen av kromosomalt resistenta H. influenzae har ökat reellt i Norden, och vi upptäcker dessutom fler Kromosomalt resistenta stammar ligger ofta precis vid brytpunkterna Brytpunkterna avseende våra vanligaste behandlingsalternativ är sällan underbyggda med goda kliniska studier
Vi vet inte säkert!!!
Förslag: Invasiva infektioner En del kromosomalt resistenta stammar (Low) är sannolikt väl behandlingsbara med betalaktamer med PK/PD-baserad dosering (ej Bensyl-pc) Kontrollera E-tester Förutsatt intravenös behandling
Förslag lokala infektioner I teorin är många kromosomalt resistenta stammar behandlingsbara med högdos av Amoxicillin, baserat på PK/PD (alltid E-test) Oral beredning gör dock detta mer osäkert, särskilt hos små barn I många fall saknas goda behandlingsalternativ till små barn Det behövs en studie av effekten av Amoxicillin högdos vid otit orsakad av H. influenzae med MIC 1-4
Sammanfattning Betalaktamas-producerande Hi är aldrig behandlingsbara med Amoxicillin, men alltid med Amoxi-Clav Proportionen av betalaktamasproducerande stammar är stabil kring 10-15% Prevalensen av kromosomalt resistenta stammar ökar kraftigt i Skandinavien, och troligen ligger en spridning av resistenta kloner bakom en del av ökningen Vi börjar se ett inflöde av högresistenta kromosomalt resistenta stammar i Skandinavian Kromosomalt resistenta stammar ligger ofta nära brytpunkten, kontrollera alltid E-tester före behandling Kromosomalt resistenta stammar kan vara behandlingsbara med betalaktam, förutsatt att doseringen justeras adekvat, men empiriska data saknas