Diabetes och hjärtat

Diabetes och hjärtat David Nathanson Överläkare MD, PhD Sektionen för endokrinologi och diabetologi VO internmedicin Södersjukhuset Dödsfall relaterade till Diabetes (20 79 år) 2010 Kardiovaskulär mortalitet 68% kranskärlssjukdom 16% stroke 1 Pignone, J. Am. Coll. Cardiol www.diabetesatlas.org International Diabetes Federation. The Diabetes Atlas. Third Edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2006. 1

Microvascular and Macrovascular Complications Are Serious Leading cause of kidney failure (44% of new cases) 2- to 4-fold increased risk of CV death Leading cause of new cases of blindness in adults Diabetes 60% to 70% incidence of nervous system damage 2- to 4-fold increased risk of stroke Leading cause of nontraumatic lower-limb amputations CV = cardiovascular. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed February 26, 2010. Reducerad förväntad livslängd vid diagnos för typ 2 diabetiker 2

Konsekvenser av hyperglykemi Vilka är i huvudsak de tre orsakerna till mikrovaskulär skada? Hur skadas cellerna vid hyperglykemi? Diffusion (läckage) Angiogenes (kärlbildning) Oxidativ stress Endotel-dysfunktion Cellödem Varför uppstår dessa tre negativa effekter? Hyperglykemi Precipitering av proteiner Strukturella förändringar orsakade av hyperglykemi Hyperglykemi => interstitiell och perivaskulär fibros Förändringar i extracellulär matrix => sämre kontraktilitet i myocyterna 1 Rubler, 2 Lind, 3 Ingelsson 3

Koronarangiografi Akut hjärtinfarkt (stenos i LAD) Andra samvarierande riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (CVD) Hypertoni Hyperlipidemi Endotel dysfunktion Försämrad fibrinolys (ökad risk för trombosbildning) 4

Den aterosklerotiska processen Den aterosklerotiska processen monocyter och makrofager 5

Endotelceller 6

Diabetes och ischemisk hjärtsjukdom Risk för MI DM vs non DM Risk of fatal or nonfatal myocardial infarction 50% 40% 30% 20% 10% No prior myocardial infarction Prior myocardial infarction 3.5% * 18.8% 20.2% * 45.0% 0% Nondiabetic subjects (n = 1,373) Type 2 diabetic subjects (n = 1,059) Seven-year incidence in a Finnish-based cohort. Adapted from Haffner SM. New Engl J Med 1998; 339:229 234. *P < 0.001 7

Hjärtkärlsjukdom, typ 2 diabetes och betydelse av höga blodfetter Död I hjärtkärlsjukdom (10,000 personår) 150 100 50 0 Ej diabetes Diabetes <4.7 5.2 5.7 6.2 6.7 >7.2 Plasma kolesterol (mmol/l) MRFIT study. Stamler et al. Diabetes Care 1993;16:434 444. Relationship between total cholesterol/hdl cholesterol ratio and 10-year fatal CVD events in men and women aged 60 years with and without risk factors, based on a risk function derived from the SCORE project. Authors/Task Force Members: et al. Eur Heart J 2012;33:1635-1701 The European Society of Cardiology 2012. All rights reserved. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org 8

Hjärtkärlsjukdom, typ 2 diabetes och betydelse av högt blodtryck Död I hjärtkärlsjukdom (10,000 personår) 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 Ej diabetes Diabetes < 120 120 139 140 159 160 179 180 199 200 Systoliskt blodtryck (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444. Hjärtkärlsjukdom, typ 2 diabetes och proteinuri A: U-Prot <150 mg/l B: U-Prot 150 300 mg/l C: U-Prot >300 mg/l Överlevnads kurvor CVD 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Overall: P<0.001 A B C Incidens (%) 40 30 20 10 P<0.001 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Stroke CHD 0 Månader U-Prot, urinprotein koncentration. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033 2039. 9

Endast 1/3 av individer med akut hjärtinfarkt har normal sockerbalans Glukosbelastning vid utskrivning Glukosbelastning 3 månader efter utskrivning 31% 34% 25% 35% 35% Normal IGT DM 40% Normal IGT DM n = 164 n = 144 IGT; nedsatt glukostolerans (7.8 11.0 mmol/l), DM; diabetes mellitus (>11.1 mmol/l) Norhammar A, et al Lancet 2002: 2140-44 Hyperglykemi och kardiovaskulär risk Att behandla mot faste p glukos mål räcker inte för att kontrollera risk för kärl komplikationer HbA 1c = / FPG PPG = Post-prandial glucose (plasmaglukos efter måltid) 10

Hyperglykemi och kardiovaskulär risk HbA 1c = FPG + PPG FPG = Fasting plasma glucose Kost, diabetes och kardiovaskulär sjukdom 11

Medelhavskost Rikligt intag av olivolja, hög andel frukt, grönsaker, spannmål, nötter, frön. Måttligt intag av fisk, youghurt, ost, fågel och ägg Frekvent men måttligt intag av rött vin Låg konsumtion av rött kött och sötsaker Medelhavskost Bäst studerade kosten med avseende på CVD Flertal observationella studier har visat positiva effekter på CVD1, 2,3 PREDIMED studien 4 En mycket stor randomiserad studie (n=7447, 4.8 års uppföljning) 30% mindre relativ risk för CVD jfr med låg fett diet 50% mindre relativ risk för perifer kärlsjuka 50% mindre relativ risk för att insjukna i diabetes 1 Gardener, 2011; 2 Misirli 2012; 3 Tognon, 2013; 4 Estruch, 2013 12

Interventionsstudier på diabetespatienter med kardiovaskulära utfall Prospektiva randomiserade studier med kardiovaskulära utfall T2DM UKPDS (N=3867) 16% (NS, P=0.052) riskreduktion för MI Minskad utveckling av mikroangiopati 42% riskreduktion för diabetesrelaterad död i met grupp (N=342) 36% riskreduktion för död i met grupp 39% riskreduktion för MI i met grupp 30% riskreduktion för makrovaskulär sjukdom (MI, stroke, angina, plötslig död, PAD) i met grupp UKPDS 10 year follow up (N=3277) 13% riskreduktion för död, SU insulingruppen 15% riskreduktion för MI, SU insulingruppen 33% riskreduktion för MI, met gruppen 27% riskreduktion för död i met gruppen Fortsatt riskreduktion för mikroangiopati 13

Prospektiva randomiserade studier med kardiovaskulära utfall T2DM ACCORD (N= 10251, HbA1C mål: < 42 mmol/mol) 22% ökad risk för död! ADVANCE (N=11140, HbA1c mål: 47 mmol/mol ) 10% riskreduktion kombinerad endpoint Minskad risk för mikroangiopati VADT (N=27049, HbA1c mål < 42 mmol/mol) Ej signifikant reduktion för total mortalitet eller kardiovaskulär död Multifaktoriell behandling har bäst effekt på kardiovaskulära utfall Selected trials of interventions for single risk factors HDS 14 HPS 4S 1 2 Blood HOPE 13 Trials of Pressure CARE 3 intensified Lipids ASCOT 12 multifactorial LIPID 4 ALLHAT 11 treatment VA-HIT 5 approach CARDS 6 Glycemia DCCT 7 UKPDS 10 Steno 2 15 NNT~4!! Kumamoto 8 VADT 9 1. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005 2116. 2. Scandanavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383 1389. 3. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001 1009. 4. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349 1357. 5. Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:410 418. 6. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685 696. 7. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993; 329(14):977 986. 8. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Prac. 1995;28(2):103 117. 9. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360(2):129 139. 10. UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837 853. 11. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981 2997. 12. Dahlöf B et al. Lancet. 2005;366:895 906. 13. HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253 259. 14. UKPDS Group. BMJ.1998;317:703 713. 15. Gæde P et al. N Engl J Med. 2003;348:383 393. 14

Strategi för att minska risk för CVD Multifaktoriell intervention tidigt Livsstil Fysisk aktivitet Kost Metabol kontroll Blodtryck Statinbehandling Individualiserade mål Intensiv behandling tidigt i förloppet Pragmatisk hållning åldrad patient med manifest kardiovaskulär sjukdom Metformin 1:a hand för T2DM Diabetes och stroke 15

Ej diabetes Diabetes 1% 10% 5% 10% TIA 5% 5% TIA 25% Hjärninfarkt utan känd embolikälla Hjärninfarkt med känd embolikälla Intracerebral blödning 25% Hjärninfarkt utan känd embolikälla Hjärninfarkt med känd embolikälla Intracerebral blödning 50% Subaraknoidalblödning 60% Subaraknoidalblödning 1 Asplund, Diabetes, Liber Incidens, prevalens diabetes och stroke Ca 30 000 strokefall/år i sverige 22.8% av stroke pat. har DM Ca 5 ggr högre risk för diabetiker att insjukna i stroke 1 1 Ratio et al Favorable Trends in the Incidence and Outcome in Stroke in Nondiabetic and Diabetic Subjects 16

Prognos Diabetiker får allvarligare stroke vs icke diabetiker Sämre långtidsprognos för diabetiker Fler har medvetandesänkning, afasi, uttalade pareser i anslutningen till debuten Sämre långtidsprognos för diabetiker 1 års överlevnad hos diabetiker 50 60% vs 75% för icke diabetiker 1 Asplund, Diabetes, Liber OGTT på patienter med ischemisk stroke, SöS 14% ~40% med glukosrubbning 25,8 % NGT IGT Diabetes 60,2 % Nathanson et al 17

Diabetes och hjärtsvikt Hjärtsvikt är den vanligaste orsaken till inläggning- och återinläggning på sjukhus i USA 1 50% avlider inom 5 år 2 Kozak, vital health stat. 2004, 2 Roger,JAMA, 2004 18

Hjärtsvikt? Hjärtsvikt är ett tillstånd då hjärtat inte förmår att pumpa tillräckligt mycket blod för att ge adekvat blodförsörjning av kroppens organ vid ett normalt fyllnadstryck i hjärtat Samspel hjärtsvikt (CHF) insulinresistens och glukosmetabolism 19

Prevalens Prevalens hjärtsvikt Diabetiker: ca 11% 1 Icke diabetiker: 1 4% Prevalens diabetes För pat med hjärtsvikt: ca 40% Övriga populationen: 4% Incidens hjärtsvikt bland diabetiker ökar med stigande HBA1c 2 Incidens hjärtsvikt ökar med stigande ålder 1 Trainsdottir, 2 Lind, Antihyperglykemisk behandling vid hjärtsvikt Insulin Prospektiva studier har inte kunnat visa att intensiv glykemisk kontroll minskar insjuknandet i hjärtsvikt Viktuppgång och vätskeretention Risk för hypoglykemier Metformin Observations studier har visat att metformin 1,2 möjligen skulle kunna minska mortaliteten vid hjärtsvikt och diabetes. Dock inte interventionsstudier SU Inga studier. Ger viktuppgång och vätskeretention GLP 1 analoger Experimentella studier talar för positiv effekt på pumpförmåga 3, observationell studie visar minskad risk för insjuknande i hjärtsvikt 4 1 Massoud, 2 Josie, 3 Nikolaidis, 4 Life-link EASD 2011 20

Metaanalys av interventionsstudier med hjärtsvikt som utfall Castagno, 2011 Behandling av hyperglykemi vid hjärtsvikt Guidelines? Undvika TZD 1 Behandla hyperglykemi enligt gällande riktlinjer 1 Metformin vid NYHA III IV? 1 Gitt, 2012 21

Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Definition: försämring av autonoma kontrollen av kardiovaskulära systemet vid diabetes Förekomst: 16 20% av diabetes populationen 1 Riskfaktorer Dålig metabol kontroll Förekomst av diabetes polyneuropati Retinopati Nefropati 1 Spallone, Diabetes metab Res Rev (2011) Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Symptom Sinus takykardi Intolerans mot fysisk ansträngning Ortostatisk hypotension (OH) Prognos Ökar risk för död ca 3 ggr 1 Ökar risk för plötslig död (arrytmier) Förekomst av OH och takykardi försämrar prognosen 1,2 Tyst hjärtinfarkt är kopplat till autonom diabetesneuropati 1 Maser, diabetes care (2003), 2 Palatini, J of hypertension (2006) 22

Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Diagnos Ortostatiskt prov (> 20 mmhg diff syst. eller 10 mmhg diast. 2 3 min) Andningstest (mäta hjärtfrekvens med EKG före och efter djupandning) Valsalva test Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Take home message: Diabetiker med tecken på neuropati kan ha kardiovaskulär neuropati och löper därför större risk för tyst hjärtinfarkt och plötslig död Identifiera riskpatienter Hypoglykemi hos patienter med autonom kardiovaskulär diabetesneuropati kan öka risken för arrytmi och plötslig död Undvik hypoglykemi! 23

FALLBESKRIVNINGAR Kvinna 75 åå T2DM sedan 15 år, metforminbehandlad Hypertoni, BMI:25 AMI tid + PCI mot LAD Inkommer med ny AMI och lungödem Måttlig hyperglykemi (12 15 mmol/l), HbA1c: 75 mmol/mol EKO : EF 30%, uttalad diastolisk dysfunktion Antihyperglykemisk Behandling? 24

Man 50 åå Typ 1 diabetes sedan 20 år, proliferativ retinopati, neuropati samt unawareness Inkommer med symtom på plötsligt debuterande dyspne. Ej CBS. Relativt opåverkad Obduktion EKG visar transmural ospecifika hjärtinfarkt s t förändringar hela framväggen lateralt 3-kärlssjuka Autonom Bedöms som kardiovaskulär suspekt lungemboli, neuropati! inlägges med innohep i fulldos På röntgen plötsligt lungödem, kardiogen chock, ventrikelflimmer. HLR påbörjas. Patienten dödförklaras Man 60 åå Hypertoni, rökare, övervikt (BMI:30), ej tid känd diabetes Insjuknar med akut hjärtinfarkt, genomgår ballongvidgning med stent (PCI) akut Mår bra i efterförloppet, kliniskt inga tecken på svikt EKO: regional hypokinesi. Global EF: 40% P glukos: 10 14 mmol/l, HbA1c 60mmol/mol Behandling? 25

Hjärtligt tack! 26