Genetisk diagnostik vid neuropsykiatriska funktionshinder MaiBritt Giacobini, MD,PhD PRIMA Barn och Vuxenpsykiatri AB 3 Maj, 2012
Upplägg Lite om neuropsykiatriska funktionshinder Miljöfaktorer Gener och kromosomer Vad talar för ärftliga faktorer vid neuropsykiatriska funktionshinder Genetiska förändringar vid neuropsykiatriska funktionshinder Frågor
Neuropsykiatriska funktionshinder? Hur vanliga? Diagnos Prevalens pojke:flicka ADHD 5% 3:1 Dyslexi 5% 2:1 Mental retardation 1-3% 1.6:1 Tourettes syndrom 0.5% 9:1 Aspergers syndrom 0.4% - 0.8% 4:1 Autism 0.2% - 0.4% 4:1
Autismspektrumtillstånd Det finns flera typer av autism Desintegrativ störning hos barn Asperger syndrom Autistiskt syndrom Retts syndrom Genomgripande störning i utvecklingen UNS( = PDD-NOS)
Autism - Bakgrund Autism är ett neuropsykiatriskt funktionshinder som påverkar Samspel med andra Språk och kommunikation Ofta har individer med autism - Begränsade intressen - Svårt med abstrakt tänkande - Svårt med koncentration och motorik Ca 1% av befolkningen Vanligare hos pojkar än flickor
Etiologi - föreslagna miljöfaktorer Alkoholexposition under graviditet Läkemedelsexponering under fosterlivet (tex valproat) Hög maternell/paternell ålder Prenatal testosteron exponering Pre/perinatala virusinfektioner (tex röda hund) Låg födelsevikt Syrebrist vid gravididtet/förlossning Mässlingvaccin
Leo Kanner (1943) och Hans Asperger (1944) beskriver autism Bägge beskrev en medfödd,trolig genetisk defekt Asperger noterade pappor med likartade svårigheter som sina söner
Fetalt alkohol syndrom (FAS) 0,5 2/1000 födda i USA Tillväxthämning Dysmorfa drag tex smala ögonspringor Dålig koordination Hyperaktivitet Inlärningssvårigheter Språkstörning, försening autismpektrumproblematik Utvecklingsstörning Sömnstörningar som spädbarn Göteborgsstudie 80tal visar alkohol skada hos 8% av barn med MMR
Kön Fragilt X syndrom Cystisk fibros Downs syndrom 100% Miljö ADHD Autism 100% Genetisk
Lite om gener och kromosomer
Varje cell innehåller hela vår arvsmassa 46 stycken kromosomer
Varje kroppscell innehåller 46 kromosomer (23 par) Kvinna Man
Kromosomband adressen för en förändring
Kromosom Cellkärna Cell Genetisk sjukdom orsakas av genetiska förändringar - mutationer Gen
DNA molekylen Varje kromosom består av en lång sträng av DNA DNA är uppbyggt av fyra olika typer av byggstenar som ligger på rad; adenin, cytosin, guanin och tymin
Den genetiska koden Tre baser kodar för en aminosyra.
Epigenetik Epigenetiska mekanismer: reglerar var, när och hur ett arvsanlag uttrycks
Vad talar för genetiska faktorer vid neuropsykiatriska funktionshinder? Familjestudier Adoptionsstudier Tvillingstudier
Familjestudier Upprepningsrisk hos syskon ca 5% Vanligt med psykiatriska diagnoser samt milda autistiska drag hos släktingar Ansamling i familjer kan förklaras av en delad miljö - behov a adoptions och tvillingstudier
Adoptionsstudier Föräldrar till adopterade barn med autism har färre autistiska drag än biologiska föräldrar Få studier, metodologiska svårigheter men antyder en ärftlig komponent i utvecklingen av autism
Tvillingstudier Konkordans hos enäggstvillingar mellan 60-90% och konkordans hos tvåäggstvillingar 0-10%
Metoder för att hitta autismgener Kromosom analys FISH/MLPA Subtelomer screening Kandidat gen studier Gene sekvensning Whole-genome screening methodoligies» (cgh-array) 26 april 2012
Familje- och syskonstudier Ett tjugotal studier Regioner identifierade på alla kromosomer! Några återkommande regioner: 2q31 7q31 15q11q13 16p11.2 Xp22
Några Kandidatgener SLC25A12 2q31 Transportör RELN 7q22 Celladhesion neuron FOXP2 7q31 Transkriptionsfaktor UBE3A 15q11q13 Nedbrytning av proteiner GABRB3 15q11q13 GABA-receptor SLC6A4 17q11q12 Serotonintransportör SHANK3 22q13 Synapsfunktion NLGN4 Xp22 Interaktion mellan nervceller CNTNAP2 7q35 Cell adhesion
Genetiska Faktorer Viktiga i ca 60-90% av individer med ASD Kromosom avvikelser Trisomier, obalanserade translokationer, könskromosomavvikelser Microdeletioner/duplikationer tex Smith Magenis, Williams, Prader -Willi, del22q11 Monogena sjukdomar NF1, tuberös skleros, Fragilt X syndrom
Kromosomavvikelser
Down syndrom Trisomi 21
Downs syndrom 1/700 födda barn ca 120/år i Sverige C:a 10 % av alla barn med utvecklingsstörning har Downs syndrom Den psykomotoriska utvecklingen sker långsammare Sitter, kryper, går senare Sen tal- och språkutveckling Associerade problem - Hjärtmissbildningar - Infektioner
MICRODELETIONSSYNDROM
Syndrom Ordet kommer från Grekiska och betyder ``springa tillsammans Syndrom : En kombination av avvikelser som tros ha en gemensam etiologi
Copy Number Variations - CNV Deletioner och duplikationer 1000 baser - flera miljoner baser Från inga till flera hundra gener Ändrad gendos till en eller tre kopior istället för normalt två Normala varianter eller sjukdomsframkallande? Riskfaktorer för olika symtom? CNV associerade till autism
Copy Number Variations - CNV Kända mikrodeletionssyndrom 22q11 deletionssyndromet Williams syndrom - 7q11 Smith-Magenis syndrom - 17p11.2 Prader-Willi / Angelman - 15q11q13 22q13 deletionssyndromet Mikrodeletioner/duplikationer kopplade till autism 15q11q13 duplikation (maternell) 1-3% 16p11.2 deletion / duplikation 1% Mikrodeletioner/duplikationer kopplade till adhd 16p13.11 duplikation
22q11 deletion syndrom 1/3000-1/4000 Hjärtfel Gomdefekter Oskarsdottir et al. Läkartidningen 44, vol 96, 1999 Immunologiska problem Kalkbrist Inlärningsproblem, beteendeavvikelser, koncentrationssvårigheter Utvecklingsförsening, IQ median 75 Karaktäristiskt utseende 13 12 11 11 12 13.1 13.2 13.2 22
Array comparative genomic hybridization (arraycgh) Labelled DNA samples Mix samples and place on the array Test DNA Array oligonucleotide or BAC Hybridization Reference DNA Balanced status Gains of genomic material 26 april 2012 37 Loss of genomic material
deletion(22)(q11.2)
Deletions and/or duplications in non-affected individuals (~8400 normal variants are described in the genome)
Symtom Smith-Magenis Syndrom 1/20,000 Utvecklingsstörning Dysmorfa drag Beteendeavvikelse Perifer neuropati Kortvuxenhet Språkförsening Hes röst
Smith-Magenis Syndrom Dysmorfologi Platt mellanansikte Brachycefali Framträdande panna Bred näsrot Kraftig haka Korta fingrar
Vivianne född 1982 Måttlig utvecklingsstörning Språkförsening Hypotoni Dysmorfologi - Down syndrom?? Beteendestörning Utbrott Självskadande beteende Nedsatt smärtkänslighet
Smith-Magenis Syndrom Deletion 17p.11.2
Potocki Lupski Syndrom 17p11.2 duplikation Hypoton Hjärt avvikelser Utvecklingsförsening Språk och inlärningsproblem Autism
Kända mikrodeletion och mikroduplikation syndrom
Decipher databas
Studie vid klinisk genetik Array-CGH 230 patienter med autism har analyserats Genetiska avvikelser hos 26 patienter (11%) som är symptomförklarande
Monogena sjukdomar
Fragilt X Vanligaste formen av nedärvd utvecklingsstörning Begåvningshandikapp Neuropsykiatriska symtom Fysiska symtom Mutation i FMR1-genen Xq27 expansion av CCG Liten expansion ringa symtom Stor expansion leder till metylering och avstängning av genen - inget protein bildas
Retts syndrom Drabbar främst flickor Initialt normal utveckling Från 12-18 månaders ålder tillbakagång Svår utvecklingsstörning, epilepsi, mikrocephali, autism, typiska handrörelser, autonoma störningar Mutationer i MeCP2-genen Xq28 Nedreglerar andra gener genom epigenetiska mekanismer
Sammanfattningsvis Med dagens metoder hittar vi en genetisk orsak i ca 10 15 % Flera olika genvarianter som tillsammans ger en sårbarhet? Miljöfaktorer - negativa eller skyddande?
Varför söka orsaksdiagnos? Ger möjlighet till adekvat bedömning av upprepningsrisk i familjen Bättre möjligheter till prognostisering Kan ge information om den underliggande biologiska mekanismen, vilket i sin tur kan vara starten för nya och bättre behandlingar Farmakogenetik möjligheten att skräddarsy behandling