Medicinsk biokemi och biofysik Termin 1, Läkarprogrammet Den friska människan 1 (DFM1) Avsnitt 4: Kroppens ämnesomsättning VT10 Projektarbete Kolesterol och hjärt-kärlsjukdom
Reviderad 10 03 04 ÅRö (MBB) Innehåll Förteckning över artiklar som bifogas 1-2, 5 och 15-17. 2 Förteckning över artiklar där alla erhåller första sidan med abstract och som utdelas i två ex vid första projektarbetstillfället 3-4, 6-14.. 2 Andra rekommenderade översiktsartiklar.. 3 Referenser till debatt och artiklar i Läkartidningen.... 3 Introduktion... 3 Redovisning 4 Förslag på arbetssätt.. 5 Artiklar 1 Nilsson, J., Nya rön om åderförkalkning: Oxidering av LDL spelar central roll. Läkartidningen; 92: 3684-3691, 1995. 2 Lusis, A.J., Atherosclerosis. Nature; 407: 233-241, 2000. 3 Kwiterovich Jr, P.O., The metabolic pathways of high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: A current review. Am. J. Cardiol.; 86 (suppl): 5L-10L, 2000. 4 Piepho, R.W., The pharmacokinetics and pharmacodynamics of agents proven to raise high-density lipoprotein cholesterol. Am. J. Cardiol.; 86 (suppl): 35L-40L, 2000. 5 Hamberg, M., Peroxidering av omättade fettsyror och cholesterol. 6 Colles, S.M, Maxson, J.M., Carlson, S.G. & Chisolm, G.M., Oxidized LDL-induced inuy and apoptosis in atherosclerosis: potential roles for oxysterols. Trends Cardiovasc. Med.; 11: 131-138, 2001. 7 Lapointe, A., Couillard, C. & Lemieux, S., Effects of dietary factors on oxidation of lowdensity lipoprotein particles. J. Nutr. Biochem.; 17: 645-658, 2006. (OBS ej referenser). 8 Young, I.S. & McEneny, J., Lipoprotein oxidation and atherosclerosis. Biochem. Soc. Transact.; 29: 358-362, 2001. 9 Kehrer, J.P., The Haber-Weiss reaction and mechanisms of toxicity. Toxicology; 149: 43-50, 2000. 10 Cutri, B.A., Hime, N.J. & Nicholls, S.J., High-density lipoproteins: an emerging target in the prevention of cardiovascular disease. Cell Res.; 16: 799-808, 2006. (OBS ej referenser). 11 Pearson, H., When good cholesterol turns bad. Nature; 444: 794-795, 2006. 12 Wiklund, O., Nya medel mot ateroskleros testas: oroande fynd med ACAT-hämmare, som tycks ha proaterogena effekter. Läkartidningen; 103: 3270, 2006. 13 Ellergård, L., Andersson, S., Normén, L. & Andersson, H., Växtsteroler i vanliga livsmedel sänker serumkolesterol. Läkartidningen; 103: 28-33, 2006. 14 Brown, M.S. & Goldstein, J.L., Loweing LDL - not only how low, but how long?, Science; 311: 1721-1723, 2006. 2
15 Rader, D.J. & Daugherty, A., Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis. Nature; 451: 904-913, 2008. 16 Insull, Jr.,W., The pathology of atherosclerosis: Palque development and plaque responses to medical treatment. Am. J. Med.; 122: S3-S14, 2009. 17 Steinberg, D., The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update. J. Lipid. Res.; 50: S376-S381. För den intresserad rekommenderas också nedanstående översiktsartiklar. 18 Libby, P., Inflammation in atherosclerosis, Nature; 420: 868-874, 2002. 19 Stocker, R. & Keanney Jr, J.F., Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol. Rev.; 84: 1381-1478, 2004. 20 Schneider, C., Chemistry and biology of vitamin E, Mol. Nutr. Food Res.; 49: 7-30, 2005. 21 Burnett; J.R. & Huff, M.W., Cholestrol absorption inhibitors as a therapeutic option for hypercholesterolaemia, Expert Opin. Investig. Drugs; 15: 1337-1351, 2006. Dessutom rekommenderas ett antal debattinlägg och artiklar i Läkartidningen under 2006. 22 Ravnskov, U., Missvisande råd om kolesterolsänkning, Läkartidningen; 103; 568, 2006. 23 Olsson, A.G., Replik: Intensivare ststinbehandling ger signifikant lägre LDLkolesterolvärden och minskar kranskärlssjukdom, Läkartidningen; 103; 569, 2006. 24 Herlitz, J., LDL-sänkning - nivå och tid, Läkartidningen; 103; 3272-3273, 2006. 25 Rudling; M., Sänkning av LDL-kolestreol förebygger hjärt-kärlsjukdom: "Normalvärdena" är för höga - behandlingstiden en avgörande faktor, Läkartidningen; 103; 3278-3282, 2006. 26 Carlson, L., Kan högre HDL-kolesterol förebygga hjärtsjukdom ännu bättre? Kombinationer av statiner - nikotinsyra höjer HDL och sänker LDL, Läkartidningen; 103; 3283-3285, 2006. Introduktion Kolesterol tillhör lipidgruppen "steroider" och har flera unika fysikaliska och kemiska egenskaper. Ämnet är t.ex. lättlösligt i lösningsmedel som eter och kloroform men så gott som olösligt i vatten. Detta medför att kolesterol lätt fälls ut i biologiska system, t.ex. som gallsten. Föreningen undergår lätt oxidation i närvaro av syrgas varvid s.k. oxysteroler bildas. Dessa har satts i samband med uppkomst av ateroskleros (åderförkalkning). Kroppens behov av kolesterol tillgodoses dels av intaget i födan och dels av kroppens egensyntes. I stort sett alla kroppens celler kan syntetisera kolesterol även om levern är speciellt aktiv i detta hänseende. Kolesterol har flera viktiga funktioner i kroppen. Sålunda är ämnet en viktig strukturkomponent i cellmembranen och tjänar som modersubstans för såväl gallsalter som steroidhormoner. Även vitamin D bildas från en intermediär i kolesterolbiosyntesen (7-dehydrokolesterol). Andra intermediärer i kolesterolbiosyntesen används dessutom för att t.ex. modifiera vissa proteiner. Bortsett från kolesterolets viktiga fysiologiska funktioner utövar ämnet även skadliga effekter. Ett viktigt exempel är gallstensbildning, där kolesterol i gallan p.g.a. sin dåliga vattenlöslighet 3
fälls ut till stenar eller grus som fastnar i gallblåsan eller i gallgångarna. Kolesterol kan även "fällas ut" i huden i form av xantom eller xantelasmer, vilket oftast har samband med förhöjd halt kolesterol i blodet, hyperkolesterolemi. Vidare finns ett samband mellan hyperkolesterolemi och ateroskleros. Mekanismerna för kolesterolets roll vid åderförkalkningsprocessen är komplexa och ännu inte fullständigt kända. Det är dock klart att såväl kolesterolets svårlöslighet i vattenmiljö som dess lättoxiderbarhet till vävnadsirriterande oxidationsprodukter är viktiga i detta sammanhang. På populationsbasis finns ett linjärt samband mellan befolkningars genomsnittliga serumkolesterolvärde och mortalitet i hjärt-kärlsjukdomar, främst hjärtinfarkt. Det är däremot vanskligt att från en individs serumkolesterolvärde förutsäga dennes risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Kolesterolets fördelning mellan lipoproteinerna LDL och HDL är viktig i sammanhanget och dessutom spelar flera helt andra riskfaktorer in. Syftet med detta projektarbete är att studera, 1 Biosyntes och metabolism av kolesterol hos människa (ytligt): Redogör för biosyntesvägen för kolesterol från acetyl-coa. Identifiera det hastighetsbestämmande steget och hur det kan hämmas och regleras. Identifiera intermediärer i kolesterolbiosyntesen, som används för olika andra ändamål, samt relatera hämmad kolesterolbiosyntes till eventuella biverkningar. De olika lipoproteinerna och deras roll vid kolesteroltransport. att studera och försöka utvärdera, 2 Oxidationshypotesen för uppkomst av ateroskleros (tyngdpunkten): Oxidation av LDL, bildning av oxysteroler och peroxiderade fettsyror. Inflammationsprocessens roll och molekylära och strukturella förändringar i kärlväggen. Receptormedierat upptag av oxiderat LDL, uppkomst av "foam cells" (skumceller) och ett ateromatöst plaque. Reaktiva syrespecies och kroppens försvar mot dessa. Antioxidanter och deras potentiella profylaktiska användning. Strategier för sänkning av serumkolesterolhalten. Det cellulära kolesterolupptaget i tarmens epitelceller och i andra celler samt lipoproteinomsättningen som mål för farmaka och/eller nutrienter. samt att träna, 3 Gruppsamverkan, kommunikation och muntlig framställning. Underlag samt arbetssätt: Champe, Harvey & Ferrier (CHF). Utdelade artiklar. Internet. Alla bör läsa artikel 1, 2, 5 och15-17 samt abstracten, som ingår i kompendiematerialet samt relevanta kapitel i CHF. Övriga artiklar utdelas i två ex. till vardera projektarbetsgruppen i samband med första projektarbetstillfället med lärare. Vid det första tillfället bör alla gruppmedlemmar delta då det inleds med en kort lärarledd diskussion om att arbeta i grupp. Därefter brainstorming och uppdelning av frågeställningarna och artiklarna inom gruppen. OBS återkoppla dock hela tiden (grupp-medlemmarna skall lära av varandra). Det effektivaste sättet att lära sig något är att lära ut det! Utöver artiklarna i kompendiematerialet bör de utdelade artiklarna läsas av minst två gruppmedlemmar. Tyngdpunkten vid projektarbetsredovisningen skall ligga på del 2. Vid första projektarbetstillfället utdelas också OH-material. Gruppindelning: Storgrupp bestående av två labbgrupper, d.v.s. 1+2, 3+4, 5+6 etc. Redovisning Max 1 timme (+15 min för diskussion) per storgrupp (se lokalschema). Alla skall delta i presentationen. Presentation och kunskaper bedöms på individuell basis med godkänt eller underkänt. Gör overheadbilder (OH) till presentationen! Man kan givetvis också använda sig av dator vid presentationen men då måste egen projektor medtas. OBS! Projektarbetet ingår också i duggan och i den skriftliga sluttentamen. 4
Förslag på arbetssätt under projektarbetet De 7 stegen - hämtade från problembaserad inlärning. Steg 1 Klargör termer och begrepp som inte är lättbegripliga. Steg 2 Definiera problemet/delproblemen. Vilka fenomen eller företeelser vill gruppen belysa? Inför steg 3 skall gruppen ha valt det eller de problem, som gruppen vill bearbeta. Steg 3 Inventera gruppens uppfattningar och idéer kring problemet. Börja bearbeta ett problem om ni har valt flera. Använd ca. 5-10 minuter till brainstorming per problem. Brainstorming: Notera alla förslag, idéer och associationer, som finns i gruppen, utan att kräva förklaringar eller kritisk granskning. Steg 4 Systematisera inventeringen. Granska de förslag, som kommit fram. Ta fram samband, kategorisera, värdera och sortera bort det, som förefaller irrelevant. Steg 5 Formulera inlärningsmål Avgränsa sådant, som ni inte förstår eller inte kan förklara. Formulera frågor och konkretisera inlärningsbehov, som framkommer vid analysen i steg 4. Steg 6 Inhämta kunskap i relation till inlärningsbehoven Varje gruppmedlem bör göra klart för sig vilken kunskap han/hon skall skaffa sig och på vilket sätt det skall ske. Man kan arbeta individuellt eller i grupp. Steg 7 Syntetisera den nyförvärvade kunskapen Den nyförvärvade kunskapen skall sedan granskas i gruppen och diskuteras i förhållande till problemet. Kunskapen skall ge förutsättningar för fördjupad belysning av problemet och eventuellt besvara ställda frågor. ************************************* Innan, under och efter genomfört projektarbete bör ni tänka på de arbetssätt och modeller som vi försökte bibringa er under Upptaktskursen inom ramen för den professionella utvecklingen (PU), d.v.s. sådant som också handlar om hur man jobbar och beter sig inom gruppen för att ett resultat skall uppnås som alla känner sig delaktiga i och nöjda med. Erfarenheter och lärdomar från detta första projektarbete bör man sedan diskutera inom gruppen för att inför nästa projektarbete eller gruppsituation (t.ex. labbgruppen) kunna utveckla och förbättra arbetssättet. LYCKA TILL! 5