Autismspektrumtillstånd etiologi och diagnostik

Autismspektrumtillstånd etiologi och diagnostik Christina Coco leg psykolog BUP KIND Charlotte Willfors leg psykolog, doktorand Karolinska Institutet 2013-10-25 1

Agenda KIND Orsaker till AST - 70 år av forskning - vad säger den? - Roots of Autism/ADHD Twin Study Sweden (RATSS) - Preliminära resultat - Diskussion Diagnostik av AST - Statistiska grundbegrepp - AST och utredning - Psykometrisk utprövning ADI-R och ADOS - Preliminära resultat, ADOS modul 3 - Diskussion Sammanfattning 2013-10-25 2

KIND - Kompetenscentrum för utvecklingsrelaterade funktionsnedsättningar 2008: Beslut från Landstingsstyrelsen att inrätta ett kompetenscentrum 2009: Sven Bölte rekryteras från Tyskland till tjänsten som föreståndare 2010: Sven Bölte tillträde som professor i Barn- och ungdomspsykiatrisk vetenskap vid KI och föreståndare för KIND KIND idag: 35 medarbetare, en blandning av kliniker och forskare 2013-10-25 3

Forskning Utveckling Undervisning Klinik BUP-KIND

Projekt småsyskon Forskningsprojekt KIND Roots of Autism/ADHD Twin Study of Sweden (RATSS) Validering och standardisering av psykologiska instrument (ADI- R/ADOS/Conners-3, MASC, FEFA) Vuxenbehandling för ADHD och deras närstående, PEGASUS Behandling av vuxna med Aspergers syndrom Hjärnbanken Neuropsykiatriskt register, NEUROPSYK ICF ASC inclusion EU AIMS COST -Enhancing the scientific study of early autism Långtidsutfallet hos vuxna med utvecklingsrelaterade NPF KITE KONTAKT 2013-10-25 5

Vad orsakar AST? 2013-10-25 6

Autismspektrumtillstånd (AST) AST är ett spektrum av neuropsykiatriska funktionsnedsättningar Kommunikation Stereotypa och repetitiva beteenden och intressen Social interaktion Vanligaste diagnoserna: Autism Aspergers syndrom Genomgripande störning i utvecklingen, utan närmare specifikation (atypisk eller PDD NOS) Prevalens: ca 1 % Könsfördelning: ca 4 ggr vanligare hos pojkar än flickor Debut: vanligtvis i barndomen Förlopp: räknas som en kronisk funktionsnedsättning 2013-10-25 7

Arv och miljö ett komplext samspel Gener Epigenetiska förändringar Miljö Fenotyp 2013-10-25 8

Forskning av arv vs miljö Jämförelser av individer med olika grad av släktskap; familje-, tvilling- och adoptionsstudier Monozygotiska (MZ) tvillingar delar 100% av DNA Dizygotiska (DZ) tvillingar delar 50% av DNA Kan beräkna: Andel som beror på gener Andel som beror på delad miljö Andel som beror på icke-delad miljö 2013-10-25 9

Orsaker till AST - arv vs miljö 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 1943 Leo Kanner & 1944 Hans Asperger: Ärftligt och ffa biologiska orsaker 1950-1970: Kalla och avvisande mödrar (miljö) Tvillingstudier av strikt definierad autism: huvudsakligen ärftligt (Folstein & Rutter 1977, Ritvo et al 1985, Stefenburg et al 1989, Bailey 1995) Tvillingstudier av autistiska drag i normalpopulationer: huvudsakligen ärftligt (Tanai et al 2008, Rosenberg et al 2009, Lichtenstein et al 2010) Tvillingstudier 2000-2010: Heritabilitet 60-90% Hallmayer et al 2011: Heritabilitet 38-56% 2013-10-25 (Ronald & Hoekstra 2010; Posthuma & Polderman 2013) 10

Hög heritabilitet inom alla tre domäner, dock ej samma genetiska faktorer Hög heritabilitet för alla tre domäner(49-72%) Troligen inte samma genetiska faktorer för de olika domänerna Resterande orsaker utgörs av icke-delade miljöfaktorer (Ronald et al 2006) 2013-10-25 11

Hög komorbiditet inom AST 70% har minst ett komorbid tillstånd 41% har två eller fler komorbida tillstånd De vanligaste komorbida tillstånden: Språkstörning 78% Utvecklingsstörning 49% Motoriska svårigheter 37% Ångestproblematik 30% ADHD 28-33% Trotssyndrom 28% (Carlsson et al 2013, Siminoff et al 2008) 2013-10-25 12

Delade och icke delade orsaker till AST och komorbida tillstånd (Lichtenstein et al 2010) 2013-10-25 13

Genetiska orsaker till AST Genetik Ingen identifierad genetisk eller molekylär markör för AST > 103 gener har kopplats till AST (bl a synaptiska gener som NLGN3, NLGN4X, SHANK3) De novo CNVs och ovanliga medfödda CNVs Gener med en variation av olika funktioner (neuronal utveckling, utvecklingen av synapser, reglering av neurotransmittorer och deras receptorer, utveckling och funktion av immunsystemet etc.) (Ex. Sanders et al 2012) 2013-10-25 14

Icke-genetiska orsaker till AST Epigenetik Reglerar genuttryck utan att förändra DNA sekvensen Sannolikt inblandat i AST - Flera syndrom associerade till AST är orsakade av mutationer i gener involverade i epigentik (t ex Retts syndrom) - Parental imprinting har kopplats till AST Miljö Virusinfektioner i modern som orsakar bakterier som påverkar det centrala nervsystemet hos fostret Farmakologiska medel under graviditeten t ex valproinsyra och neurosedyn Migration under graviditet Förlossningsskador (syrebrist, trauma) Låg födelsevikt Hög ålder hos fäder 2013-10-25 15

RATSS - Roots of Autism/ADHD Twin Study Sweden Syfte Metod Att identifiera (och longitudinellt följa) skillnader mellan MZ par som är diskordanta för AST Att undersöka hur specifika dessa skillnader är för MZ par diskordanta för AST (ej förkommande hos andra tvillingpar) Genom att identifiera specifika skillnader, öka kunskapen om etiologi och generera hypoteser Genomföra multinivåundersökningar av tvillingpar som är: - MZ par diskordanta för AST - MZ par konkordanta för AST - MZ par diskordanta för andra NPF - DZ par diskordanta för AST - Typiskt utvecklade MZ par 2013-10-25 16

Beteendemått i RATSS Bedömningsområde Psykosocial och medicinsk anamnes Autism Psykopatologi Adaptiva förmåga IQ Social kognition Detaljuppmärksamhet/ Central koherens Exekutiva funktioner Emotionsigenkänning Instrument Anamnestisk intervju ADI-R, ADOS, SRS, AQ, CCC-2/CC-A K-SADS/SCID, Achenbach s, Sensory Profile ABAS-II WISC/WAIS/Leiter + PPVT Reading Mind in the Eyes, Village/MASC Fragmented Picture Test / Embedded Figure Test WCST, Tower (D-KEFS) EmotionFaces + föräldrar: AQ, Achenbach s 2013-10-25 17

Bedömning av visuell detaljuppmärksamhet: Embedded Figures Test (EFT) (Witkin, 1971) 2013-10-26 18

Bedömning av visuell central koherens: Fragmented Picture Test (FPT) 2013-10-26 19

Hjärnavbildning Strukturell MRI Funktionell MRI ( resting state ) DTI Molekulärgenetik / epigenetik De novo CNV, SNPs, kandidatgener Metylering inklusive cellreprogrammering Klinisk genetik Pedigree Dysmorfologi Cerebrospinal vätska Hjärn-blod-barriärsfunktionen, kynureniksyra, monoaminmetaboliter etc. Tarmflora Miljögifter Övriga mått i RATSS 2013-10-25 20

RATSS: Rekrytering och undersökningar Rekrytering: - Via CATSS-studien - Annonsering - Matchning av tvillingregistret och patientregistret - BUP, habilitering i SLL Inför besök: Brev och telefonkontakt Ev bokning av resa och hotell Utskick av info och frågeformulär Dag 1 Dag 2 Dag 3 - Info och samtycken - Psykologisk testning och observation av tvillingar - Anamnestisk och diagnostiska indervjuer med frl - MR undersökningar - Medicinska undersökningar - Pedigree och medicinsk anamnes - Provtagning (blod, saliv, hår, naglar, hud, tänder, urin, avföring) - Fotografering - Lumbardpunktion - Utdelning av presentkort 2013-10-25 21

Mitt doktorandprojekt Handledare: prof. Sven Bölte, dr Katell Mevel och dr Angelica Ronald Titel: Discordant monozygotic twin pair design to explore behavior, neurocognition, and neurostructure in ASD Syfte: Att öka kunskapen om vad som orsakar AST Delstudier: 1. Discordant MZ twin pairs in ASD: the core phenotype and psychiatric comorbidity 2. Discordant MZ twin pairs in ASD: neurocognitive discrepancies 3. White and grey matter alterations in MZ twins discordant for ASD in relation to core phenotype, neurocognition and comorbidity 4. Psychometric properties of the Swedish version of the Autism Diagnostic Observation Schedule 5. The future of autism research: discordant MZ twin pair (review) de 2013-10-25 22

Diagnostik av AST 2013-10-25 23

Grundläggande statistiska begrepp: Validitet och reliabilitet (1) Validitet: Att mäta det man faktiskt vill mäta (ex. ekologisk validitet, diagnostisk validitet) Reliabilitet: Noggrannhet och tillförlitligheten i mätningen (ex. interbedömarreliabilitet, test-retest reliabilitet) 2013-10-25 24

Grundläggande statistiska begrepp: Sensitivitet och specificitet (2) Sensitivitet: Beräknas genom ett tests korrekta antalet identifierade positiva utfall genom det verkliga antalet positiva (ex ADOS-antal positiva utslag på AST-klassifikation genom verkliga antalet individer m diagnos) Specificitet: Beräknas genom ett test antal identifierade negativa svar genom antalet sant negativa (ex ADOS-hur många av dem som inte får utfall, har heller inte den diagnosen) Om vi har ett test med såväl hög sensitivitet som hög specificitet - förutspås det perfekt! Ofta behövs en avvägning mellan sensitivitet och specificitet i ett test 2013-10-25 25

Grundläggande statistiska begrepp: Vad är god interbedömarreliabilitet? (3) En vanlig klassifikation av både Kappa och ICC är: V. Cicchetti (2001) 2013-10-25 26

Autismspektrumtillstånd AST- ett spektrum av komplexa utvecklingsrelaterade funktionsnedsättningar, som definieras utifrån nedsatt förmåga till (DSM-IV OCH ICD-10): Social interaktion Kommunikation Stereotypa, repetitiva och ritualiserade intressen samt beteenden 2013-10-25 27

DSM kriterium VERSION AV DSM DIAGNOSER KRITERIUM DSM-IV Fem olika diagnoser: 1. Autistiskt syndrom 2. Aspergers syndrom 3. Retts syndrom 4. Desintegrativ störning hos barn 5. Genomgripande störning i utvecklingen UNS Tre domäner: 1. Social interaktion 2. Kommunikation 3. Stereotypa, repetitiva och ritualiserade beteenden och intressen ( 1 symtom) DSM-V En diagnos: AST Ett spektrum med bedömning av svårighetsgrad istället för olika diagnoser Retts syndrom och desintegrativ störning hos barn inkluderas ej i AST (Social Communication Disorder) Tre domäner blir två: 1. Begränsning avseende social kommunikation och social interaktion 2. Stereotypa, repetitiva och ritualiserade beteenden och intressen ( 2 symtom) 2013-10-25 28

Utredning av AST Diagnos baseras på beteende, inte på orsak eller mekanism Anamnes (utvecklings-, psykosocial- och medicinsk anamnes) Frågeformulär (för individen, föräldrar, lärare och/eller anhöriga att fylla i avseende t.ex. AST, adaptiva funktioner m.m.) Diagnostiska intervjuer Observation (av barnet/individen i testmiljö och i ex. förskola/skola) Neuropsykologisk testning ( IQ, exekutiva funktioner, arbetsminne etc.) Kompletterande bedömning (psykosocialt, språk, psykiatrisk komorbiditet etc.) Medicinsk utredning (etiologi, andra funktionsnedsättningar eller syndrom) 2013-10-25 29

Utredning av AST Utredare - Läkare (psykiater, neurolog etc.) - Psykolog - Andra professioner (logoped, specialpedagog, socionom, arbetsterapeut, sjukgymnast m.m.) 2013-10-25 30

Diagnostiska instrument Typ Instrument Referens Frågeformulär Autism Spectrum Quotient (AQ) Baron-Cohen Observationsscheman Diagnostiska intervjuer Neuropsykologiska test Social Responsiveness Scale (SRS) Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) Autism Observation Scale for Infants (AOSI) Children Autism Rating Scale (CARS) Autism Diagnostisk Intervju Reviderad (ADI-R) Diagnostic Interview of Social and Communication Disorders (DISCO) Mentalisering: Happé Strange Stories Kalands Historier från vardagslivet Constantino & Gruber Lord et al. Bryson et al. Schopler et al. Le Couteur et al. Wing et al. Happé Kaland Social kognition: The Movie for the Assessment of Social Cognition (MASC) Frankfurt Test &Training for Emotion Recognition (FEFA) Reading Mind in Eye Test Dziobek et al. Bölte et al. Baron-Cohen Social perception: Delar ur NEPSY-II Korkman et al. 2013-10-25 31

Diagnostiska instrument Typ Instrument Referens Frågeformulär Autism Spectrum Quotient (AQ) Baron-Cohen Observationsscheman Diagnostiska intervjuer Neuropsykologiska test Social Responsiveness Scale (SRS) Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) Autism Observation Scale for Infants (AOSI) Children Autism Rating Scale (CARS) Autism Diagnostisk Intervju Reviderad (ADI-R) Diagnostic Interview of Social and Communication Disorders (DISCO) Mentalisering: Happé Strange Stories Kalands Historier från vardagslivet Constantino & Gruber Lord et al. Bryson et al. Schopler et al. Le Couteur et al. Wing et al. Happé Kaland Social kognition: The Movie for the Assessment of Social Cognition (MASC) Frankfurt Test &Training for Emotion Recognition (FEFA) Reading Mind in Eye Test Dziobek et al. Bölte et al. Baron-Cohen Social perception: Delar ur NEPSY-II Korkman et al. 2013-10-25 32

April 2013 SBU Rapport: Autismspektrumtillstånd Diagnostik och insatser, vårdens organisation och patientens delaktighet (1) Bl.a. genomfört en undersökning/systematisk litteraturöversikt av diagnostisk tillförlitlighet för instrument som används vid utredning av AST Endast 2/14 utvärderade instrument bedömdes ha vetenskapligt stöd - Social Communication Questionnaire (SCQ) - ADI-R Endast 3/14 instrument var utvärderade i fler än 1 studie: SCQ, ADI-R och ADOS 2013-10-25 33

SBU Rapport: Autismspektrumtillstånd Diagnostik och insatser, vårdens organisation och patientens delaktighet (2) ADI-R: Acceptabel förmåga att korrekt identifiera barn med autistiskt syndrom, men lägre förmåga att utesluta diagnos (begränsat vetenskapligt underlag sensitivitet 79% och specificitet 66% i genomförd meta-analys) ADOS: bra på att hitta personer med autistiskt syndrom dock otillräckligt vetenskapligt underlag för bedömning av förmågan av att inte ge falska diagnoser (begränsat vetenskapligt underlag sensitivitet 88% och otillräckligt underlag att bedöma den diagnostiska tillförlitligheten mätt som specificitet- för att utesluta autistiskt syndrom) Inga svenska studier för ADI-R och ADOS inkluderades enligt SBUs kvalitetsgranskningsmodell 2013-10-25 34

ADI-R och ADOS Komplementära instrument Skattning uppdelat i domäner utifrån de tre huvudområdena i AST (i ADI-R finns även ett domän för utvecklingsförsening) Nominalskalor (för items och totalmått) med gränser för cut-off avseende totalmått Golden standard för bedömning av AST i Sverige och internationellt men de svenska versionerna har inte utprövats avseende validitet och reliabilitet 2013-10-25 35

ADI-R (Lord, Rutter & Le Couteur 1994) Beskrivning: Intervjuare/deltagare: Tid: Struktur: Klassifikation: En standardiserad halvstrukturerad intervju En tränad kliniker och en vårdnadshavare som har kunskap om individens utvecklingshistoria och dagliga beteende Individen som bedöms kan vara från 24 mån till vuxen och ska inte vara närvarande under intervjun (Nya algorimer finns att använda från 10 månader) Vanligtvis 1 ½ - 3h 93 frågor uppdelade i fyra domäner: 1. Språk/kommunikation 2. Social utveckling och lek 3. Intressen och beteende (Restricted and Repetitive Behaviors, RRB) Varav 42 frågor utgör en diagnostisk algoritm Frågorna skattar från 0 till 3 och ofta för ex aktuellt vs mellan 4-5åå Autism eller inte autism. Skattning över cut-off på alla domäner klassificering autism 2013-10-25 36

ADOS (Lord et al. 2000) Beskrivning: Struktur: Halvstrukturerad, standardiserad observationsskala för bedömning av kommunikation, social interaktion och lek/fantasiförmåga med givet material Fyra moduler, från icke-språklig till flytande tal, tidsåtgång för observation från ca 30-60 min, där testledaren presenterar material i syfte att pådriva kommunikation och social interaktion 28-31 items att bedöma, vanligtvis skattat från 0-3 Ca 16 items ingår i en algoritm fördelad på tre domäner: 1. Kommunikation 2. Ömsesidig social interaktion 3. Stereotypa beteenden och begränsade intressen 4. (Fantasi/kreativitet) Ålder: Klassifikation: Små barn till vuxna Autism/AST/inte spektrum 2013-10-25 37

Kommande versioner ADOS (1) ADOS-II (Gotham, Risi, Pickles & Lord, 2007) Struktur: I stort identisk administrering och skattning som i ADOS, svensk översättning i pågående Nya algoritmer för modul 1-3 Två domäner: Social Affect och RRB Klassifikation: ADOS-II: Toddler module (Luyster et al, 2009) Ålder: Struktur: Klassifikation: Autism/AST/inte spektrum Barn 12-30 mån, med icke-verbal utv. ålder på minst 12 mån, från icke-språklig till fraser, svensk översättning i pågående Två algoritmer; inga ord och några ord Tre graderingar för tecken på avvikelser 2013-10-25 38

Kommande versioner ADOS (2) Brief Observation of Social Communication Change (BOSCC): I pågående (för Toddler och för modul 1). Avser bedöma förändring och förlopp avseende AST-symtom samt undersöka hur individer svarar på korta interventioner. 2013-10-25 39

Testmaterial ADOS 2013-10-25 40

Vad är god interbedömarreliabilitet? En vanlig klassifikation av både Kappa och ICC är: V. Cicchetti (2001) 2013-10-25 41

Psykometriska egenskaper hos ADI-R (validitet och reliabilitet) 2013-10-25 42

Psykometriska egenskaper hos ADOS (validitet och reliabilitet) 2013-10-25 43

Psykometriska egenskaper hos ADOS (validitet och reliabilitet) (3) Inga funna skillnader mellan skattning live (dvs direkt efter bedömning eller från video förutom för stereotypa beteende och begränsade intressen) Generellt lägre interbedömarreliabilitet för RRB jmft med ömsesidig social interaktion Reliabilitets- och validitetstestning baserad på tre grupper: autism, genomgripande störning i utvecklingen UNS (PDD-NOS), icke-spektrum ADOS bedöms vara validerat för differentiering mellan autism/asd och icke-spektrum, medan det finns en mindre signifikant differentiering mellan autism och PPD-NOS Lord et al 1994 2013-10-25 44

Jämförelse ADOS och ADOS-II -samstämmighet mellan bedömare 2013-10-25 45

Psykometrisk utprövning ADI-R och ADOS: Metod (1) MÅL Studiens design Statistik Att studera interbedömarreliabilitet och diagnostisk validitet på de svenska versionerna av ADI-R och ADOS ADOS ADOS ADOS ADOS Modul 1 Modul 2 Modul 3 Modul 4 Ant. 10 10 10 10 10 deltagare 50 50 50 50 50 200 50 Deltagaren filmas och bedöms ursprungligen live Varje deltagare bedöms/skattas därefter fr. filminspelning av 5 slumpmässigt utvalda bedömare (fr. en grupp av 15 bedömare) Bedömarna är blinda avseende klinisk diagnos Intraclass Correlations Coefficient (ICC för medelvärden ) Weighted Kappa (K w ) Överensstämmelse (agreement) i % ADI-R 2013-10-25 46

Psykometrisk utprövning ADI-R och ADOS: Metod (2) 14 bedömare Annette Holm Anna Elmlund Christina Coco Ida Näslund Jenny Linder Nora Choque Olsson Renata Kosieradzki Steve Berggren Viviann Nordin Åsa Moretti Charlotte Willfors (koordinator) Eric Zander, lic. ADOS tränare Karin Olafsdottir, lic. ADOS tränare Sven Bölte, lic. ADOS tränare (projektansvarig) 2013-10-25 47

Psykometrisk utprövning ADI-R och ADOS: Metod (3) Bedömare: - Erfarna verksamma kliniker (läkare och psykologer) från olika organisationer - Tre licenserade ADOS-tränare - Malmö, Lund, Borås och Stockholm Deltagare: - Barn/ungdomar akuella inom en klinisk verksamhet (framförallt aktuella för neuropsykiatrisk utredning Jämförelse sker mellan ställd diagnos på utredande enhet och resp. bedömares skattning på ADOS och/eller ADI-R 2013-10-25 48

Psykometrisk utprövning ADI-R och ADOS: Första analysen ADOS modul 3 Metod Skattningar: Kön: Medelålder: Kliniska diagnoser: 48 skattningar på 11 deltagare 10 pojkar och 1 flicka 10:8 år 5 deltagare - Autism 3 deltagare - Asperger's 1 deltagare - PDD.NOS 2 deltagare - icke-spektrum 2013-10-25 49

Framtida analyser: Psykometrisk utprövning ADI-R och ADOS Interbedömarreliabilitet för alla items ADOS modul 1-4. ĸ w för diagnostisk klassifikationsdata Skillnader avseende överrensstämmelse mellan licenserade ADOS-tränare och andra bedömare Skillnader avseende överensstämmelse mellan olika mottagningar/kliniker Diagnostisk validitet Beräkningar med ADI-R (interbedömarreliabilitet för alla frågor och samstämmighet på algoritmnivå) 2013-10-25 50

Diskussion Möjliga förklaringar till resultatet? ADOS-II, ett extra item (Amount of Social Overtures/ Maintenance of Attention ): Hur kan det påverka reliabiliteten? Utmaningar i att administrera och skatta ADI-R samt ADOS? Förslag på övriga analyser? Annat? 2013-10-25 51

Sammanfattning AST är huvudsakligen orsakat av genetiska faktorer men icke-genetiska faktorer verkar fungera som triggers Hög heritabilitet för olika komponenter av AST svårigheter, men troligen olika genetiska orsaker Vissa identifierade riskfaktorer såväl genetiska och epigenetiska som miljöfaktorer RATSS en diskordant MZ tvillingdesign för att öka kunskapen om etiologin till AST Ännu sker alla diagnostik av AST utifrån symtombild med ADOS och ADI-R som golden standard vid utredning I Sverige har reliabilitet/valditet för instrumenten hitintills inte studerats, men visst vetenskapligt stöd internationellt sett påvisades vid SBU-rapport Vid första analysen visar på ADOS/ADOS-II modul 3 på good till excellent interbedömarreliabilitet avseende diagnostisk klassifikation Samma analys påvisar varierande resultat avseende interbedömarreliabilitet på itemnivå Eventuellt bättre interbedömarreliabilitet vid mer konkreta och kvantitativa items 2013-10-25 52

Tack för er tid och uppmärksamhet!! www.ki.se/kind 2013-10-25 54