EPILEPSI: FÖREKOMST, ORSAKER OCH KONSEKVENSER

Diarienummer 090009 Slutrapport EPILEPSI: FÖREKOMST, ORSAKER OCH KONSEKVENSER Med stöd av AFA har projektet EPILEPSI: FÖREKOMST, ORSAKER OCH KONSEKVENSER genomförts bl.a. som doktorandarbeten under handledning av projektansvarige professor Torbjörn Tomson institutionen för klinisk neurovetenskap, professor Anders Ahlbom institutionen för miljömedicin, överläkare och docent Per Åmark institutionen för kvinnor och barns hälsa, samt docent Sofia Carlsson institutionen för miljömedicin, samtliga vid Karolinska Institutet. Projektet har resulterat i en med framgång försvarad avhandling för medicine doktorsgrad (Adelöw, 2011), två påbörjade och pågående avhandlingsarbeten (Eva Jason Åndell, Benno Mahler) och ett examensarbete för apotekare (Linnéa Karlsson). Fyra arbeten är publicerade i internationella vetenskapliga tidskrifter (Adelöw et al., 2009, 2011, 2012a och b), två artiklar är inskickade och under bedömning (Åndell et al., 2013; Karlsson et al., 2013) ett arbete är i manuskriptform (Mahler et al., 2013). I det följande beskrivs kort bakgrund därefter syfte, metoder och uppnådda resultat. Bakgrund Epilepsi är det vanligaste allvarliga kroniska neurologiska sjukdomstillståndet med minst 50 miljoner drabbade i världen (WHO 2004). Samhällets kostnader för epilepsi är betydande (Pugliatti et al 2007) och enligt WHO uppskattas epilepsi bidra med 0,5% av världens totala Burden of Disease uttryckt som disability-adjusted life years (DALYs) och räknas därmed som en av de viktigaste mentala eller neuropsykiatriska sjukdomarna (WHO 2000). Orsakerna till denna stora sjukdomsbörda är många och hänger samman med allvarliga konsekvenser av epilepsi såsom förhöjd mortalitet (Tomson et al 2004; Forsgren et al 2005), ökad risk för fysiska skador (Tomson e al 2004) samt ökad förekomst av andra somatiska och psykiatriska sjukdomar (Téllez-Zenteno et al 2005). Därutöver innebär risken för okontrollerade epileptiska anfall med medvetslöshet i sig en funktionsinskränkning som utgör absoluta hinder för vissa yrken (t.ex. i yrkestrafik) och en komplicerande faktor i många andra yrkesfunktioner. Allt detta bidrar till en väsentligt lägre sysselsättningsgrad hos personer med epilepsi jämfört med befolkningen i allmänhet i Sverige (Chaplin et al 1998, Lindsten et al 2002) liksom i andra länder (Smeets et al 2007). I Sverige beräknas drygt 60 000 personer ha epilepsi, medan 2-3 % av befolkningen någon period i livet uppfylla kriterierna, dvs har en benägenhet att få upprepade epileptiska anfall vilka uppträder under något sånär normala omständigheter. Årligen uppskattas minst 4500 personer i Sverige nyinsjukna i sådana oprovocerade epileptiska anfall och ungefär dubbelt så många personer utreds på misstanke om dylika anfall (Forsgren 1990). Orsaken till epilepsi varierar med åldern, men bland mer kända orsaker kan nämnas medfödda sjukdomar och skador, olycksfall med skallskador, stroke, hjärntumörer och demenssjukdomar. Ibland har ärftlighetsfaktorer en betydelse men i många fall kan en underliggande orsak inte fastställas. Vår kunskap om orsaker till epilepsi, riskfaktorer och deras samverkan är alltså ofullständig vilket bidrar till att vi saknar strategier för att förebygga utveckling av epilepsi. 1

Behandling består i första hand av läkemedel, antiepileptika, som syftar till att minska risken för fortsatta anfall och inleds i allmänhet efter att den drabbade haft åtminstone två oprovocerade anfall. Behandlingen är inte kurativ utan att bettrakta som symptomatisk, d.v.s. risken för anfall minskas så länge behandling ges. Prognosen med given behandling är för flertalet relativt god, 60-70% av dem som insjuknar i epilepsi blir förr eller senare anfallsfria, ibland först efter omfattande medicinutprovning (Kwan & Brodie 2000). Komorbiditet såsom kognitiva svårigheter och psykiska sjukdomar, särskilt depression, bidrar dessutom till nedsatt arbetsförmåga, livskvalitet och andra risker. Orsakssambanden är dock oklara. Så har t.ex. depression och suicidalt beteende angetts såväl som riskfaktor för (Hesdorffer et al 2006) liksom konsekvens av epilepsi (Christensen et al 2007) eller som en effekt av antiepileptisk behandling (FDA 2008). Syfte och specifika mål Det övergripande målet med detta projekt har varit att skapa underlag för prevention av epilepsi och för motverkan av epilepsins medicinska, sociala och yrkesmässiga konsekvenser. För detta ändamål har Epilepsiregistret i Stockholm kontinuerligt inkluderat alla som nyinsjuknar med epilepsi oavsett ålder, typ av epilepsi och underliggande orsak. Registret har sedan använts för Att över tid studera epilepsisjukdomens förekomst, ålders- och könsspecifik incidens, i dess olika former Att analysera ett flertal potentiella riskfaktorers betydelse för utveckling av olika former av epilepsi i olika ålders- och könsgrupper. Potentiella riskfaktorer som analyseras inkluderar bl.a. olycksfall och skallskador, kardiovaskulär sjukdom och stroke, tumörsjukdomar, psykisk sjukdom, neuroinflammatoriska sjukdomar. Därutöver inkluderas socioekonomiska faktorers betydelse. Att genom långtidsuppföljning analysera prognos, medicinska konsekvenser och risker för personer som insjuknat i olika typer av epilepsi. Metod 1. Epilepsisjukdomens förekomst, ålders- och könsspecifik incidens Projektet innebär en fortsatt drift av epilepsiregistret i Stockholm och en vetenskaplig analys av i registret redan tillgängliga data. Potentiella fall identifieras via ett nätverk av läkare och andra vårdgivare i regionen, journalscreening från specifika enheter och genomgång av alla patienter remitterade till EEG undersökning. Sex månader efter indexanfallet samlar koordinatorn in relevanta journalhandlingar för rapporterade patienter. Vårdregistrets arbetsgrupp bedömer och klassificerar därefter patientens anfall, epilepsi samt sannolik etiologi baserat på aktuella journalhandlingar. Möjliga utlösande faktorer noteras och analyseras separat. Patientens anfall samt epilepsityp klassificeras enligt riktlinjer från the International League Against Epilepsy (Commission 1981, 1989, 1993). Incidenssiffror beräknas för skilda åldersgrupper samt för kvinnor och män separat medels befolkningsstatistik för samma upptagningsområde. Den första värderingen av den enskilde patientens anfallssjukdom baseras på journaldata sex månader efter indexanfallet. 2

2. Riskfaktorer för uppkomst/utveckling av epilepsi Syftet är att genom vidare epidemiologiska studier av incidenskohorten för epilepsi närmare studera presumtiva riskfaktorer för epilepsi. Kohorten från vårdregistret ger en möjlighet att kvantifiera tidigare välkända riskfaktorer i relation till olika patientgrupper med epilepsi liksom möjlighet att analysera betydelsen av mindre etablerade riskfaktorer. Patienter med epilepsi inkluderade i vårdregistret utgör fall. För varje fall väljs slumpvis från befolkningsregistret kontroller matchade mot fallen med avseende på ålder vid året för indexanfall, kön och bostadsort. Fall och kontroller samkörs med slutenvårdsregistret från 1980 fram till år för indexanfallet för att identifiera första vårdtillfälle för olika typer av kroppsskada i samband med olycksfall, skallskador, olika former av stroke, diabetes, meningit, encefalit eller hjärnabscess, psykisk sjukdom inklusive depression och suicidförsök. Risken för att senare utveckla epilepsi, uttryckt som odds ratio (OR), beräknas för patienter som sjukhusvårdats för de tillstånd som angivits ovan. Beräkningar görs för olika epilepsityper och åldrar. I analysen inkluderas också socioekonomisk klassifikation baserad på data från Statistiska centralbyrån. 3. Konsekvenser av epilepsi Det tredje delprojektet syftar till att ge ny kunskap om allvarliga följder av epilepsi hos personer i epilepsiregistret. I detta delprojekt analyseras såväl mortalitet som sjukhusvård för olycksfall, psykisk och allvarlig somatisk sjukdom. Data avseende mortalitet hämtas från dödsorsaksregistret och mortaliteten analyseras i relation till typ av epilepsi, etiologi, patientens ålder, kön samt tid från epilepsidebut. Överlevnadskvot respektive standardiserad mortalitetskvot beräknas. För att analysera risk för allvarliga olycksfall och skador som föranleder sjukhusvård liksom risk för allvarlig somatisk och psykisk sjukdom utnyttjas Patientregistret. Resultat Köns- och åldersspecifik incidens för epilepsi över tid Antalet personer med nydebuterad epilepsi (oprovocerade anfall) som nu inkluderats i epilepsiregistret överstiger 2400, vilket gör SIRE till det överlägset största registret i sitt slag även internationellt. En första analys av data baserad på 1015 individer med nydebuterade anfall publicerades 2009 (Adelöw et al., 2009). Incidensen var 34/100 000 personår, men väsentligt högre under det första levnadsåret och allra högst efter 70 års ålder. Incidensen var något högre bland män jämfört med kvinnor. Incidensen visade ingen förändring över tid under de år som inkluderats i analysen. Ålderspecifik incidens för olika typer av anfall visas i Figur 1. Debut av generaliserade anfall efter 30 års ålder var mycket sällsynt och i åldrar över 50 år dominerar fokala anfall helt. Underliggande orsak till epilepsin ansågs kunna identifieras i cirka 38% av fallen. Figur 1. Åldersspecifik incidens för epilepsi för olika anfallstyper 3

En mer detaljerad analys av incidensen hos barn har genomförts efter inklusion under ytterligare år därmed omfattande 766 fall med epilepsidebut upp till 18 års ålder (Åndell et al., 2013). I denna grupp var incidensen 67/100 000 personår, högst under första levnadsåret 200/100 000, och det förelåg inga stora könsskillnader. Riskfaktorer Stroke, diabetes, hjärtinfarkt I en fall-kontrollstudie användes 933 personer med nydebuterad epilepsi som fall och 6039 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner från Stockholm som kontroller. Socioekonomisk tillhörighet påverkade inte risken för att utveckla epilepsi. Detta delprojekt fokuserade annars på tidigare sjukhusvård för stroke, diabetes eller hjärtinfarkt som riskfaktorer. Samtliga dessa tillstånd var förenade med en ökad risk för att insjukna i epilepsi. Odds Ratio (OR) efter sjukhusvård för diabetes var 1,9 och efter hjärtinfarkt 1,7. Störst riks sågs efter olika typer av stroke där OR efter ishemisk stroke var 9,4, efter hjärnblödning och subaraknoidalblödning 7,2 och efter TIA 3.2 (Adelöw et al., 2011). Den könsspecifika risken att utveckla epilepsi efter dessa tillstånd redovisas i Figur 2 nedan. Figur 2 Odds ratio for risk att utveckla epilepsi efter sjukhusvård för diabetes, hjärtinfarkt, och olika typer av stroke. 4

De undersökta riskfaktorerna beräknades tillsammans förklara 15% av alla fall av nyinsjuknande i epilepsi (PAR%). Risken att insjukna i epilepsi var störst under det första året efter sjukhusvård för de studerade riskfaktorerna, sjönk sedan med tiden men kvarstod signifikant förhöjd (3-faldigt ökad) mer än 9 år efter insjuknande i hjärninfarkt (Figur 3). Figur 3. Risk för att utveckla epilepsi i olika tidsintervall efter sjukhusvård för diabetes, hjärtinfakt och stroke 5

MS och SLE I denna fall-kontrollstudie utgick vi från 1885 fall med nydebuterad epilepsi identifierade i SIRE-registret och 15080 ålders- och könsmatchade personer från Stockholm som kontroller. Vi fann att risken för att utveckla epilepsi var nästan fyrfaldigt ökad (OR 3,7) efter sjukhusvård för Multipel Skleros, MS, och 8 gånger förhöjd (OR 8,0) efter SLE (Adelöw et al., 2012). Epilepsin kunde debutera många år efter första vårdtillfället för MS och SLE. Däremot var reumatoid artrit (RA) inte någon riskfaktor. Studien visar att inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar som kan engagera centrala nervsystemet ökar risken för epilepsi medan en autoimmun sjukdom utan sådan effekt (RA) inte är en riskfaktor. Skalltrauma Traumatisk skallskada är en känd riskfaktor för epilepsi. Tidigare studier har dock viktiga begränsningar: antingen är de så gamla att de huvudsakligen baserats på data före introduktionen av modern neuroradiologi såsom datortomografi och magnetkamera, eller utgör de kohortstudier där patienter med skalltrauma följts upp men med betydande bortfall i uppföljningen. Vi har genomfört en fall-kontrollstudie, varigenom problematiken med bortfall kan undvikas (Mahler et al., i manskript). I denna studie, som bygger på Epilepsiregistret, har vi använt 1885 fall med nydebuterad epilepsi och 15080 ålders- och könsmatchade kontroller från Stockholms befolkning. Analysen visade att risken för att utveckla epilepsi var nästan 3 gånger förhöjd (OR 2,7) för dem som tidigare vårdats för någon form av skallskada. Vi kunde visa att risken berodde på skallskadans svårighetsgrad med OR på 2 vid lindrig skallskada, 4,4 vid skallfraktur och 8,8 efter vård för allvarligare skallskada. Kombinationen av allvarlig skallskada och skallfraktur var förenad med en OR på 14,3. Allra störst risk sågs vid skador med kombination av hjärnkontusion och intrakraniell blödning då OR var 40,6, en uppenbar synergieffekt då bara hjärnkontusion var förenad med en OR på 5,9 och bara intrakraniell blödning OR 5,9. Vi noterade inga tydliga könsskillnader, men personer under 65 år syntes ha en högre risk för epilepsi efter allvarlig skallskada än äldre. Risken för att utveckla epilepsi var störst under det första året efter såväl lättare som svårare skallskada även om den förblev signifikant förhöjd (OR 2) mer än 10 år efter skadan. I denna studie har vi alltså både kunnat fastställa risknivåer efter olika typer av skallskada och identifiera en patientgrupp med extremt hög risk, såväl som hur risken att få epilepsi utvecklas över tid efter ett skalltrauma. Detta är information som torde vara mycket värdefull i planering av livsföring och arbetsuppgifter för personer efter skallskador. Psykisk sjukdom I denna fall-kontrollstudie användes 1885 personer med nydebuterad epilepsi från Epilepsiregistret som fall och 15080 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner från Stockholm som kontroller. Vi bekräftade i denna utvidgade patientgrupp att socioekonomisk tillhörighet inte påverkar risken för att utveckla epilepsi i Sverige. Vi studerade tidigare sjukhusvård för psykiatriska diagnoser som riskfaktor för att utveckla epilepsi. Vi fann att tidigare sjukhusvård för såväl depression (OR 2,5), psykos (OR 2,7), bipolär sjukdom (OR 2,3), ångesttillstånd (OR 2,7) som för tidigare suicidförsök (OR 2,6) var förenade med ökad risk för att senare utveckla epilepsi (Adelöw et al., 2012), se figur 4. Det var inga systematiska könsskillnader. Figur 4 Risk (Odds ratio) för att utveckla epilepsi efter sjukhusvård för olika psykiatriska sjukdomar 6

Det visade sig också att det förelåg förhöjda risker (OR) för sjukhusvård för dessa psykiatriska diagnoser efter epilepsidebut (Figur 5) Figur 5 Vi har tolkat dessa fynd av ökad förekomst av psykisk sjukdom såväl före som efter epilepsidebut som ett stöd för gemensamma underliggande mekanismer för dessa sjukdomsgrupper snarare än att det ena tillståndet är en följd och konsekvens av det andra. Denna publikation har rönt betydande uppmärksamhet och bland annat refererats i en översikt i Lancet Neurology över de viktigaste publikationerna inom epileptologi under 2012 (Berg, 2012). Hjärntumörer Vi har inlett en studie av olika typer av hjärntumörer som riskfaktorer för epilepsi med samma material och metodik (1885 personer med nydebuterad epilepsi från Epilepsiregistret som fall och 15080 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner från Stockholm som kontroller) som i publicerade studier. Detta projekt är dock i ett tidigt skede av genomförande och vi har inga resultat att redovisa ännu. Komorbiditet hos barn Personer med epilepsi har i hög grad även andra sjukdomar och funktionsstörningar. Dessa kan ha stor betydelse för såväl utveckling som funktion i arbetsliv och samhälle. En del av dessa tillstånd kan också bidra som orsak till epilepsin. Särskilt viktigt är dessa förhållanden för barn med epilepsi då kunskap om sådan komorbiditet kan möjliggöra tidigt insatta kurativa och rehabiliterande insatser för att förbättra delaktighet på sikt. Vi har därför kartlagt 7

förekomst av komorbiditet i samband med insjuknandet i epilepsi hos 766 barn som inkluderats i Epilepsiregistret. Detta har huvudsakligen skett genom systematisk granskning av samtliga tillgängliga journalhandlingar (Åndell et al., 2013). Vi fann att vid tidpunkten för insjuknandet i epilepsi förelåg signifikant komorbiditet hos 32% av alla barn. Utvecklingsstörning (22%) och språkproblem var vanligast (23%). 10% hade CP-skada medan 9% av alla pojkar och 4% av flickorna hade autism spektrum tillstånd, 8% av pojkarna och 4% av flickorna hade ADHD. 11% av barnen var särskilt hårt belastade i det att de hade en kombination av två eller flera av dessa tilläggshandikapp. Dessa observationer är av stor praktisk betydelse då de påvisar behovet av särskilda kompletterande vård- och habiliteringsinsatser för många barn med epilepsi för att främja utveckling och framtida delaktighet. De understryker också vikten av särskild hänsyn t.ex. när det gäller val av läkemedelsbehandling för epilepsin för att undvika interaktioner och negativ påverkan på övriga tillstånd. Resultaten har därutöver viktiga implikationer för tolkning av orsakssamband. Det faktum att funktions- och beteendeproblem registrerats redan i samband insjuknandet i epilepsi klargör att dessa svårigheter inte är orsakade av vare sig upprepade okontrollerade epileptiska anfall eller deras behandling vilket tidigare framförts som en möjlig bidragande orsak. Uppföljning och konsekvenser av epilepsi Läkemedelsbehandling under första året efter debut Vi har analyserat läkemedelsförskrivning under det första året efter debut anfall för 367 personer i epilepsiregistret som debuterat efter att det nationella läkemedelsregistret infördes (Karlsson et al., 2013). Genom samkörning mellan dessa register undersöktes först förskrivning av receptbelagda läkemedel i samband med eller inom tre månader före epilepsidebuten. Mer än hälften av alla patienter hade något annat förskrivet läkemedel. Genomsnittligt antal läkemedel var 1,9 för åldersgruppen 0-15 år, 3,8 för 16-49 år, 5,0 för 50-64 år och 6,1 för personer äldre än 65 år. Generellt använde kvinnor mer läkemedel än män. Inom loppet av det första året efter anfallsdebut hade drygt 70% fått ett antiepileptikum förskrivet (Fig 6). Hälften av dessa hade efter ett år kvar sin ursprungliga behandling, 20% hade bytt till annat antiepileptikum medan nära 30% hade slutat med behandlingen. Figur 6 Förskrivning av antiepileptika under ett år efter anfallsdebut 8

Psykisk sjukdom Som redovisats ovan kunder vi i en fall- kontrollstudie påvisa en ökad risk för sjukhusvård för psykisk sjukdom (depression, psykos, suicidförsök) efter epilepsidebut. Under de första 2 åren var risken 4-6 gånger ökad, men fortfarande mer än 2 år efter första anfallet förelåg en fördubblad risk (Adelöw et al., 2012). Avvikelser i projektet utifrån projektbeskrivning Projektet har i stora delar genomförts enligt ursprunglig projektplan. Detta gäller drift av Epilepsiregistret och uppföljning av köns- och åldersspecifik incidens över tid för olika epilepsiformer. Vi har också slutfört de allra flesta av de planerade analyserna av riskfaktorer för att utveckla epilepsi. I enstaka fall (t.ex. hjärntumörer) är analyserna igångsatta men inte färdiga. Av tids- och resursskäl har vi koncentrerat oss på registrets drift och funktion liksom på analys av riskfaktorer. Däremot har vi inte ännu slutfört alla de uppföljningar av konsekvenser av epilepsin som angivits i den ursprungliga projektplanen. Hittills har detta begränsats till psykisk sjukdom och läkemedelsbehandling. Vi har dock inlett arbetet med uppföljning av mortalitet och sjukhusvård för olycksfall och kroppsskada hos personer inkluderade i Epilepsiregistret. Vi räknar med att detta arbete kommer att slutföras under de närmaste två åren. Kommunikationsplan Fyra vetenskapliga artiklar är redan publicerade i ansedda internationella tidskrifter och ytterligare två artiklar är insända för publicering. Resultaten från de fyra första artiklarna har också sammanställts i en akademisk avhandling som offentligen försvarats vid Karolinska Institutet. Ett av de insända manuskripten har också utgjort ett examensarbete för apotekarexamen och därmed offentliggjorts. Resultaten har även presenterats i föredrags- och 9

posterform vid såväl internationella (European Congress of Epileptology) som nationella (Svenska Epilepsisällskapets) vetenskapliga konferenser. Vi har redogjort för projektet vid möten med patientföreningen för epilepsi och avser att inkorporera erhållna resultat i den nya upplagan av En bok om epilepsi som riktar sig till patienter och allmänhet och andra intressenter såsom arbetsgivare. Referenser 1. Adelöw C, Andell E, Amark P, Andersson T, Hellebro E, Ahlbom A, Tomson T. Newly diagnosed single unprovoked seizures and epilepsy in Stockholm, Sweden: First report from the Stockholm Incidence Registry of Epilepsy (SIRE). Epilepsia. 2009 May;50(5):1094-101. 2. Adelöw C, Andersson T, Ahlbom A, Tomson T. Prior hospitalization for stroke, diabetes, myocardial infarction, and subsequent risk of unprovoked seizures. Epilepsia. 2011 Feb;52(2):301-7. 3. Adelöw C, Andersson T, Ahlbom A, Tomson T. Hospitalization for psychiatric disorders before and after onset of unprovoked seizures/epilepsy.neurology. 2012 Feb 7;78(6):396-401. 4. Adelöw C, Andersson T, Ahlbom A, Tomson T. Unprovoked seizures in multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus: a population-based case-control study.epilepsy Res. 2012 Sep;101(3):284-7. 5. Åndell E, TomsonT, Carlsson S, Hellebro E, Andersson T, Adelöw C, Åmark P. Incidence and related comorbidities of first unprovoked epileptic seizures in children. Submitted 6. Mahler B, Carlsson S, Tomson T. Traumatic brain injury as risk factor for epilepsy. In manuscript. 7. Karlsson L, Wettermark B, Tomson T. Drug treatment in patients with newly diagnosed unprovoked seizures/epilepsy. Submitted 8. WHO. (2004) Epilepsy in the WHO Africa region, bridging the gap: the global campaign against epilepsy out of the shadows., Geneva. 9. Pugliatti M, Beghi E, Forsgren L, Ekman M, Sobocki P. Estimating the cost of epilepsy in Europe: a review with economic modeling. Epilepsia. 2007 Dec;48(12):2224-33. 10. WHO (2000) The World Health Report. Geneva 2000 11. Forsgren L, Hauser WA, Olafsson E, Sander JW, Sillanpää M, Tomson T. Mortality of epilepsy in developed countries: a review. Epilepsia. 2005;46 Suppl 11:18-27. 12. Tomson T, Beghi E, Sundqvist A, Johannessen SI. Medical risks in epilepsy: a review with focus on physical injuries, mortality, traffic accidents and their prevention.epilepsy Res. 2004 Jun;60(1):1-16. 13. Téllez-Zenteno JF, Matijevic S, Wiebe S. Somatic comorbidity of epilepsy in the general population in Canada. Epilepsia 2005;46:1955-62 14. Chaplin JE, Wester A, Tomson T. Factors associated with the employment problems of people with established epilepsyseizure. 1998 Aug;7(4):299-303. 15. Lindsten H, Stenlund H, Edlund C, Forsgren L. Socioeconomic prognosis after a newly diagnosed unprovoked epileptic seizure in adults: a population-based casecontrol study. Epilepsia. 2002 Oct;43(10):1239-50. 16. Smeets VM, van Lierop BA, Vanhoutin JP et al. Epilepsy and employment: literature review. Epilepsy Behav 2007;10:352-62 17. Forsgren L. (1990) Prospective incidence study and clinical characterization of seizures in newly referred adults. Epilepsia 33:450-458. 10

18. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy N Engl J Med. 2000 Feb 3;342(5):314-9 19. Hesdorffer DC, Hauser WA, Olafsson E, et al.depression and suicide attempt as risk factors for incident unprovoked seizures. Ann Neurol. 2006;59:35-41 20. Christensen J, Vestergaard M, Mortensen PB, et al. Epilepsy and risk of suicide: a population-based case-control study. Lancet Neurol. 2007 6(8):693-8 21. www.fda.gov/cder/drug/infosheets/hcp/antiepilepticshcp.htm 22. Commission on classification and terminology of the International League Against Epilepsy (1981) Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 22:489-501. 23. Commission on classification and terminology of the International League Against Epilepsy (1989) Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 30:389-399. 24. Commission on epidemiology and prognosis of the International League Against Epilepsy (1993) Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 34:592-596. 25. Berg AT. Epilepsy: clinical implications of recent advances. Lancet Neurol. 2013 Jan;12(1):8-10 11